INTRATHECAL MIDAZOLAM IN THERAPY OF CHRONIC BACK PAIN Jan Procházka Central Intensive Care Unit Neurosurgical Pain Relief Service KZ a.s., Masaryk Hospital Ústí n.L.

PROČ SPINÁLNÍ ANALGEZIE? Doplnění terapie pacientů s: – nedostatečným účinkem PO, IV, IM aplikovanými analgetiky – neuropatickou bolestí Poprvé Yaksh (1976) - morfin u krys dle FDA schválený morfin a ziconotide – M. ne vždy dostatečný, četné adverse effects – Z. ekonomicky značně náročný

ÚČINKY INTRATÉKÁLNÍ ANALGEZIE  Spinální aktivita  více vazebných míst (přímo v cílové tkáni)  menší nutné dávky (řád až x)  větší analgetický efekt  ovlivnění spinálních reflexů  dermatomální efekt  Supraspinální aktivita (viz dále)

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY IT ANALGEZIE  Supraspinální aktivita  adverse effect (úroveň vědomí, útlum dýchání, nauzea, zvracení) při proniknutí do komor  Riziko neurotoxicity  histologicky definovaná (změny HEB, změny pH likvoru, demyelinizace, degenerace cytoplasmy)  klinicky definovaná (neurologický deficit)

INTRATÉKÁLNÍ APLIKACE MIDAZOLAMU  Ve vodě rozpustný midazolam, preservative-free  Neuromodulační metoda  Využití neuronální plasticity  Působení na spinálních receptorech GABA A  Inhibiční neurotransmiter na synapsi  M. ovlivňuje přenos akčního potenciálu na synaptické junkci mezi neurony – prodlužuje dobu otevření synaptického kanálu GABA A  Laboratorní pokusy: od roku 1983 (Niv et al, BJA)  Klinické zkušenosti: od roku 1992 (Serrao et al, Pain)  Zkušenosti NCH MNUL: od roku 1995

GABA A RECEPTOR Belleli, Lambert: Natur Rev Neurosci 2005

SPINÁLNÍ NEUROMODULACE  Inhibiční působení GABA A receptoru  Agonisté – benzodiazepiny  Nutné vlastnosti:  Vysoká koncentrace v místě receptoru (biodostupnost)  Aplikace přímo do kompartmentu CNS  Čistý agonista  Rozpustnost ve vodě  Bez neurotoxicity, dostupný přípravek bez aditiv  Tyto vlastnosti splňuje: MIDAZOLAM

DALŠÍ ÚČINKY MIDAZOLAMU  Centrálně inhibiční (sedativní) efekt  Interference se syntézou NO a TNF-α v mikroglii, mastocytech a monocytech  Inhibiční působení na pro-inflamační mediátory  Pozitivní vliv na cytokiny-indukovanou zánětlivou reakci v cévní stěně  Zatím na kulturách endotelových buněk Joo et al, Anesthesiology 2009

KLINICKÉ APLIKACE  Low back pain – IT (Serrao et al., Pain 1992)  Po abdominální chirurgii – ED + bupi (Nishiyama et al., Eur J Anesthesiol 1995)  Po herniotomii u dětí – Kaud + bupi (Naguib et al., Can J Anaesth 1995)  Po Sect.Caesarea – IT + Bupi ± opioid (Valentine et al., Eur J Anaesth 1996)  Neuropat. a muskuloskeletální bolest – IT inf (Borg et al., Clin J Pain 1996)  Po urogenitálních operacích u dětí – Kaud + bupi + Mo (Gülec et al., Eur J Anesthesiol 1998)  Po gastrektomii a cholecystektomii – ED + bupi (Nishiyama et al., Acta Anesthesiol Scand 1999)  Po artroskopii kolene – ED + bupi (Batra et al., Int J Clin Pharmac Therap 1999)  Low Back Pain – IT (Procházka, Praktický lékař 1998, Bolest 2000, 2001)  Nádorová bolest – IT (Procházka, Bolest 1999)  Zkušenosti ITM za 12 let (Procházka, Bolest 2008)  15 let IT midazolamu – 500 aplikací LBP+FBSS (Pain Medicine 2011)

PROF. COLIN S. GOODCHILD Monash Medical Centre, Victoria, Australia

SOUBOR  Období >16 let  Od 12/1995 do 3/2012  1. aplikace – FBSS:  Celkem: 630 aplikací  Vertebrogenní bolesti (FBSS, ch.LBP) – 554 aplikací  14 pacientů: ≥ 10 aplikací (maximum 38 aplikací)

DEMOGRAFICKÉ ÚDAJE – VĚK  Věk:28 až 86 let (ø 50,2 roku)

DEMOGRAFICKÉ ÚDAJE – DIAGNÓZY

DEMOGRAFICKÉ ÚDAJE – DÁVKA

APLIKACE  Vleže na boku  Po místním znecitlivění 1% trimecainem  Spinální jehla 25G (původně 22G)  Prostor L2/3, L3/4, L4/5  Ambulantní výkon  Single-shot  Po 3-4 hodinách dimise

POTŘEBY PRO APLIKACI Spinální jehla 25G Stříkačka 2 ml Stříkačka 10 ml 3 jehly Sterilní rouška Rukavice Midazolam 5mg Mesocain 1% G5% / F1/1 100ml Infuse, set, kanyla

VÝSLEDKY 62% efekt 1 měsíc a déle 11.4% bez účinku 6% není známo

KOMPLIKACE  Spavost (n  30%)  Přechodné subjektivní zhoršení (několik dnů) (n  6%)  PDPH (n<3%)  Nauzea (n<3%)  Urtika (n<1%)  Technické obtíže

DISKUZE  Jiné indikace:  Pooperační bolest: řádově dny (postačuje)  Nádorová bolest: dny až týdny  Neuropatická bolest: týdny až měsíce  Vertebrogenní bolest (VAS, FBSS): 62% = 4 týdny a déle  Přibližně Gaussovo rozložení  Od několika dnů až po několik let  Vrchol 1 až 3 měsíce  Bez účinku (celkem) :cca 12%  Informace nedostupná (celkem) : cca 6%  Bez klinických známek neurotoxicity  Bez retence moči, bez pruritu

POLYANALGESIC CONSENSUS 2007  Pro kontinuální intratékální infuzi Cohort study: 2 mg bez neurotoxicity (Tucker et al: Anesth Analg 2004)

 Jednorázová aplikace  Odpadá péče o katétry a schvalování pump ZP  Ambulantní výkon  Opakování podle efektu  Cena  1 amp. midazolamu, 1 amp. mesocainu, 100 ml FR  1 spinální jehla 25G, stříkačky ml, jehly  Rukavice, rouška, tampony, desinfekce

ZÁVĚR  Analgetický efekt dlouhodobě známý  Prokázaný laboratorně i klinicky  16 let zkušeností: slibný efekt pro použití jako ko-analgetikum podle stupnice WHO  Minimum nežádoucích účinků  Ekonomická nenáročnost (single-shot, ambulantní výkon)  Off-label

DĚKUJI ZA POZORNOST

„ITM“  Neuromodulation method  Spinal GABA receptors  Single-shot administration  No pumps, catheters, etc.  Since 12/1995 Prof. Colin S. Goodchild Monash Univ. Melbourne (AUS)

POSTŘEHY Z 13TH WORLD CONGRES IASP – MONTREAL 2010  Ziconotide  Žádná přednáška  Žádná firemní prezentace  Pouze 4 postery (CH, E, I, A)  Malé soubory (9 pac., NÚ, casereport 2 pac)  Opioidy spinálně  Žádné topic session  GABA analgezie  Celý blok spinální analgezie (Chairman: C.S.Goodchild)

 Jak se z „off-label“ udělá „on-label“?  Spinální morfin  Užívá se od 1976, FDA od 1984 pro akutní, od 1990 pro chronickou bolest  Spinální fentanyl  Stále není schválen pro IT nebo ED aplikaci  Spinální sufentanil  S bupi pouze pro porodnickou analgezii  Pro pooperační analgezii jen samotný Atd. …. (Procházka, Bolest 2005)

 Studie  neurotoxicita ano (4)  Studie  neurotoxicita NE (6)  Metodologické faktory  Malý počet zvířat (4-6 / skupina)  Spíše hypotonicita roztoku než midazolam  Spíše acidita roztoku (pH 3.9)  Změny v důsledku post-mortem fixace  Některé pozitivní studie nebyly „zaslepené“