Antiastmatika PharmDr. Olga Lenčová, Ph.D.

Astma bronchiale Astma – z řeckého aazein – „ostrý dech“ Chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest vznik na podkladě genetické predispozice a/nebo faktorů zevního prostředí opakované reverzibilní obstrukce dýchacích cest (astmatické záchvaty), které samy o sobě neovlivňují osoby, které astma nemají → ↑ reaktivita bronchů → bronchiální obstrukce 5 % dospělých, 10 % dětí hlavními buňkami alergického zánětu: Th2-lymfocyty, eozinofily a mastocyty méně se uplatňují neutrofily a bazofily

Astma bronchiale Akutní změny reverzibilní obstrukce (otok sliznice + hlen) zánět dýchacích cest bronchiální hyperreaktivita (spazmus hladkých svalů) Chronické změny hypertrofie a hyperplazie hladkých bronchiálních svalů subepiteliální fibróza ztluštění bazální membrány sliznic

Astma bronchiale spouštěcí faktory Hyperreaktivita atopického jedince virové respirační infekce znečištěné ovzduší, cigaretový kouř alergeny (domácí prach, roztoči, pyly, domácí zvířata) potraviny (ryba, mléko, vejce, ořechy) tělesná zátěž chlad silný emoční zážitek

Astma bronchiale patofyziologie Závislá na atopii dědičný získaný sklon ke vzniku přecitlivělosti, zprostředkované protilátkami IgE tj. funkční převaha podskupiny lymfocytů Th2 → tvorba zvýšeného množství cytokinů aktivujících B-lymfocyty (→ zvýšení tvorby a uvolňování protilátek třídy IgE) nebo podporují diferenciaci a aktivaci eozinofilů, indukují expresi IgE-receptorů na mastocytech a na eozinofilech vazba IgE na mastocytech vede k uvolnění mediátorů zánětu, což má za následek: vazodilatace, zvýšená cévní permeabilita i adhezivita endotelu → vyšší migrace lymfocytů, eozinofilů a makrofágů ( tj. dalších zdrojů uvolňování zánětlivých mediátorů)

Astma bronchiale patofyziologie Časná (počáteční) fáze spasmus hladkých svalů bronchů interakce alergenu s IgE na povrchu mastocytů → degranulace → uvolnění histamin a spasmogenně působící peptidy → tvorba spasmogenně působících leukotrienů LTC4, LTD4, PAF (destičkový aktivační faktor), prostaglandiny a LTB4 (působící na eozinofily a mononukleáry), α- a  - chemokiny kontrakce hladké svaloviny průdušek, produkce hlenu, vazodilatace a uvolňování tekutiny z krevních kapilár

Astma bronchiale patofyziologie Pozdní fáze nastává v různé době po expozici provokující noxe rozvíjející se zánětlivá reakce (její začátek nastal již v časné fázi) infiltrace obvyklých zánětlivých buněk, ale i specificky aktivovaných Th2 lymfocytů a eozinofilů → uvolnění mediátorů → poškození a odlupování bronchiálního epitelu → obnažení nervových zakončení a vláken → hypereaktivita uvolněné růstové faktory z infultrujích cbuněk → hypertrofie a hperplazie hladkého svalu bronchů → zesílení bronchiální svaloviny → zúžení průsvitu bronchů a kontrakční a sekreční hypereaktivita Status asthmaticus: stav ohrožující život pacienta, obstrukce dýchacích cest nemusí být včas reverzibilní → může skončit az exitems pacienta

Chronické astma bronchiale patofyziologie Chronický zánět při neadekvátní léčbě vede k strukturálním a funkčním změnám (přestavbě dýchacích cest) Zánět, přestavba a změněná nervová kontrola jsou odpovědné za opakující se exacerbace a za trvalejší obstrukci průtoku vzduchu Sklon k nadměrnému zúžení dýchacích cest je hlavní funkční abnormalitou u astmatu

Astma bronchiale patofyziologie Dysfunkce hladké svaloviny Zánět dýchacích cest Remodelace dýchacích cest zvýšení permeability cévní stěny (otok) stimulace hlenových sekrečních buněk (hlenové zátky) stimulace proliferace epitelových buněk a myofibroblastů (fibróza) ukládání kolagenu a ztluštění bazální membrány angiogeneze zvýšená infiltrace buňkami zánětu + aktivace poškozený epitel a cilie hyperreaktivita (spasmus v reakci na běžné stimuly) hypertrofie hladké svaloviny zvýšené uvolňování zánětlivých mediátorů

Astma bronchiale diagnostika Opírá se o anamnézu (rodinná zátěž a alergická onemocnění) Spirometrické vyšetření k potvrzení diagnózy, monitorování úspěšnosti léčby FEV1 objem usilovně vydechnutého vzduchu během první sekundy po předchozí maximální inspiraci PEF (peak expiratory flow) k zjištění bronchiální hyperreaktivity → vrcholová výdechová rychlost (může kolísat i mezi jednotlivými záchvaty) Markery zánětu indukované sputum bronchoskopie (CD4+ T-lymfocyty, žírné B, eosinofilní leukocyty) markery měřené v krvi (eosinofilní lymfocyty, T-lymfocyty, cytokiny) markery ve vydechovaném vzduchu (NO) markery v moči (metabolity K arachidonové)

Astma bronchiale klinické projevy Mimo akutní záchvaty – fyzikální vyšetření v normě Projevuje se astmatickými příznaky, obstrukcí dýchacích cest, bronchiální hypersekrecí, exspirační dyspnoe provázena dráždivým kašlem (zhoršující v noci a po ránu) a pískoty (→ při těžkých epizodách až cyanóza), těžká dechová tíseň, únava opakované záchvaty dušnosti, hvízdavý výdech, pískoty a pocit tlaku na hrudníku, hrudník v inspiračním postavení proměnlivá bronchiální obstrukce může být značná a vést až k akutní dechové tísni při silném astmatickém záchvatu

Klasifikace AB Denní příznakyNoční příznakyPEF Intermitentní nepravidelné, méně než 1x týdně, asymptomatičtí nejvýše 2x měsíčně> 80% normálních hodnot (pacient schopen normální běžné činnosti) Lehké perzistující častěji než 1x týdně, ale méně než 1x denně více než 2x měsíčně> 80% norm. hodnot, denní variabilita 20-30% Středně těžké perzistující každodenně, nemají trvalý charakter více než 1x týdně60-80% normálních hodnot denní variabilita 20-30% Těžké perzistující trvalé, výrazně omezují tělesnou aktivitu, trvalé známky obstrukce časté< 60% normálních hodnot denní variabilita > 30% Z hlediska doby výskytu příznaků a jejich frekvence

Astma bronchiale léčba Cíle terapie bronchiálního astmatu dosažení kontroly příznaků onemocnění a udržení bezpříznakového stavu prevence akutního zhoršení (tj. bronchiální obstrukce) prevence možného úmrtí na akutní projevy a prevence zhoršení onemocnění pacienta prevence (event. léčba) NÚ léčiv Dobře dekompenzované astma vymizení chronických příznaků (ani noční) snížení počtu akutních astmatických exacerbací snížení spotřeby inhalačních „záchranných“ léčiv stabilizace plicní funkce, nízká variabilita PEF normální tělesná výkonnost žádné projevy NÚ léčiv

Astma bronchiale léčba Při profylaxi a terapii AB různé mechanismy zodpovědné za vznik a rozvoj AB → uplatnění léčiva s různým mechanismem účinku dvě skupiny antiastmatik preventivní: předcházejí a odvracejí příznaky, tlumí zánět a snižují hyperreaktivitu bronchů záchranné: bronchodilatancia - rychle odstraňují bronchokonstrikci, kašel, tíhu na hrudi, pískoty apod. úlevová léčiva (  2 -sympatomimetika, anticholinergika, xantiny) protizánětlivá léčiva (kortikosteroidy, antileukotrieny, imunoprofylaktika)

Astma bronchiale lékové formy antiastmatik Systémové - p.o./i.v. podání Inhalační velmi rozšířené léčivo se dostává přímo do dýchacích cest → dosažení vysokých koncentrací v místě jejich působení + minimalizace nežádoucích systémových účinků rychlý nástup účinku

Astma bronchiale lékové formy antiastmatik Kapalné inhalace aplikované jako páry (aerodisperze plynné fáze ve fázi plynné - vzduchu) aplikované jako disperze kapalné fáze (popř. tuhé) ve fázi plynné - vzduchu aplikace: tlaková balení + doplňky (expandery, spacer) autoinhaler nebulizátory Tuhé inhalace prášky na inhalaci, disperze tuhých látek ve vzduchu aplikace: ultrahaler, spinhaler, diskhaler, turbohaler, diskus

Astma bronchiale preventivní léčba Kortikosteroidy (inhalační, perorální) Dlouhodobě působící β 2 -mimetika Methylxantiny Imunoprofylaktika Antileukotrieny Anti-IgE protilátky (omalizumab)

Solomon Solis-Cohen 1900 podával nemocným sušenou prasečí nadledvinku (2 - 6 g denně) pro prevenci astmatických záchvatů

Systémově účinné kortikosteroidy 1936: Edward Kendall extrahoval kortizon z kůry nadledvin 1950: kortizon byl úspěšně použit v terapii astmatu systémové účinky dlouhodobého podávání kortizonu vedly k hledání bezpečnější léčby od r. 1970: inhalační kortikosteroidy

Astma bronchiale preventivní léčba Glukokortikoidy zasahují do patogeneze vzniku a rozvoje AB – tlumí jeho dominantní, zánětlivou složku → zabraňují vzniku ireverzibilních změn nejúčinnější skupinou léčiv s protizánětlivým účinkem co nejdříve zahájit protizánětlivou léčbu upřednostnit inhalační LF zahájit s vyššími dávkami, které postupně snižovat na nejnižší účinnou dávku ÚČINKY: ↓ tvorby cytokinů (zvláště TH2 – aktivují eosinofily a odpovídají za zvýšenou produkci IgE a expresi IgE-receptorů) inhibice indukce COX-2 → snížení tvorby prostaglandinů (vasodilatačně působící PGE2, PGI2) a leukotrienů (spasmogenně působící LTC4, LTD4 a chemotakticky působící LTB4) snížení vaskulární propustnosti prevence migrace a aktivace zánětlivých elementů ↑ vnímavosti β receptorů na hl. svalech bronchů snížení reaktivity na alergeny

Astma bronchiale preventivní léčba Inhalační glukokortikoidy určené k pravidelné dlouhodobé léčbě u všech forem perzistujícího AB NEpoužívat ke zvládnutí akutních příznaků, nevhodné i při velmi těžkých formách perzistujícího astmatu (včetně status asthmaticus) prokázáno zlepšení plicních funkcí (FEV) snížení bronchiální hyperreaktivity snížení frekvence příznaků, frekvence a tíže akutních exacebrací zlepšení kvality života NÚ: lokální: chrapot, orofaryngeální kandidóza (lze předejít použitím inhalačního nástavce, aplikací před jídlem a důkladným výplachem úst) minimální riziko systémových NÚ: osteoporóza, přechodné zpomalení růstu u dětí, útlum osy hypofýza-nadledvinka (útlum endogenní sekrece kortikoidů, ACTH), katarakta. těhotenství, kojení – prochází placentou a do mateřského mléka

Astma bronchiale preventivní léčba Inhalační glukokortikoidy vysoká rozpustnost v tucích vysoký účinek prvního průchodu játry = velmi rychlá metabolická inaktivace velmi nízká biologická dostupnost po p.o. podání → minimalizuje absorpce léčiva do krevního oběhu po ulpění v ústní dutině a hrtanu výhody inhalačního podání navození vysoké koncentrace v cílové struktuře celková dávka je nižší (v průměru 20krát) vysoký účinek minimum systémových nežádoucích účinků

Astma bronchiale preventivní léčba Inhalační glukokortikoidy aplikace 1-4x denně, dávkování se upravuje podle plicních fcí beklometazon: nízké dávky µg, střední µg, vysoké µg budenosid: podobné dávkování x delší doba účinku, aplikace 1-2x denně flutikazon: poloviční dávky oproti beklametazonu, aplikace 2x denně (vysoce lipofilní, vysoká afinita ke glukokortikoidním receptorům, zanedbatelná systémová resorpce) flunisolid: podobný flutikazonu,aplikace 2x denně ciklesonid: aplikace 1x denně mometason: vysoce lipofilní, vysoká afinita ke glukokortikoidním receptorům ( 5x vyšší než budesonid, 1,5x vyšší než flutikazon)

Astma bronchiale preventivní léčba Systémově podávané glukokortikoidy u těžkých astmatických stavů, kde nestačí inhalační kortikoidy u akutních stavů, kdy nenastává úleva po podání inhalačních bronchodilatancií zástupci: prednizon, prednizolon, metylprednizolon p.o. methylprednisolon, hydrokortizon i.v., i.m. Systémové NÚ: nedostatečnost kůry nadledvin, retardece růstu u dětí a mladistvých, pokles minerální denzity, katarakta, glaukom, snížení imunity

Astma bronchiale preventivní léčba Dlouhodobě působící β 2 -mimetika inhalační x systémové podání výhody inhalačního podání navození vysoké koncentrace v cílové struktuře rychlejší nástup a vyšší intenzita účinku minimum systémových nežádoucích účinků ÚČINKY relaxace hladkých svalů dýchacích cest zvýšení mukociliární clearence snížení vaskulární permeability tlumí uvolňování mediátorů z žírných B a bazofilních leukocytů

Astma bronchiale preventivní léčba Dlouhodobě působící β 2 -mimetika NÚ u inhalačních minimální selektivně stimulují β 2 receptory, mírné ovlivnění β 1 receptorů a α receptorů nastává až po velmi vysokých dávkách systémová v srdci: tachykardie, palpitace, ischemie myokardu v cévách: pokles diastolického tlaku, reflexní tachykardiekosterní svaly: tremor salmeterol, formoterol: inhalační klenbuterol, prokaterol, bambuterol: p.o. forma účinek 12 hodin - podávání 2x denně

Astma bronchiale preventivní léčba Kombinace kortikoidů a inhalačních dlouhodobě působících β 2 - mimetik fixní kombinace v jednom inhalátoru účinnější než podávání vysokých dávek GK + omezení NÚ GK kombinace: flutikason/salmeterol (Seretide Discus – prášková LF) budenosid/formoterol (Symbicort Turbuhaler – prášková LF)

Astma bronchiale preventivní léčba Methylxantiny pulmonální účinky uvolňují hladkou svalovinu bronchů a zabraňují bronchokonstrikci vyvolané histaminem, adenozinem, cholinergními agonisty (metacholinem) a zátěží myotropní účinek na hladkou svalovinu prostřednictvím inhibice fosfodiesteras. mírně potlačují také hyperreaktivitu bronchů vyvolanou alergeny a jinými nespecifickými stimuly stimulují dechové centrum působí mírně vazodilatačně v plicním krevním řečišti extrapulmonální účinky mírné kardiostimulační účinky mírný diuretický účinek uvolnění hladké svaloviny trávícího traktu stimulace CNS (méně než kofein) po vyšších dávkách: nespavost, třes až křeče centrálního původu (vzácně)

Astma bronchiale preventivní léčba Methylxantiny již se nepoužívají k bronchodilataci v léčbě akutní exacerbace průduškového astmatu (lék volby jsou inhalační β 2 -mimetika) větší význam v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci metabolizován v játrech cyt P450 1A2 (možnost interakce s jinými léky) interindividuálně variabilní farmakokinetika ovlivněná věkem, onemocněním jater, srdeční nedostatečností, lékovými interakcemi úzké farmakoterapeutické okno užívají se zejména retardované LF theofylin podobně jako kofein, teobromin přítomné v kávě, čaji, kakau prevence ponámahového bronchospasmu nutné monitorovat plazmatické hladiny z důvodů možné intoxikace (bolesti hlavy, nespavost, nauzea, zvracení, tachyarytmie, křeče, svalový třes) aminofylin prekurzor theofylinu, rozpustnější ve vodě → vhodný pro inj. aplikaci (při těžkém astmatickém záchvatu pouze při nedostupnosti inhalačních β 2 -agonistů nebo anticholinergik)

Astma bronchiale preventivní léčba Obsolentní imunoprofylaktika lehké a středně těžké perzistující astma MÚ: není přesně znám snižují degranulaci mastocytů po interakci antigenu s IgE zabraňují uvolňování histaminu a leukotrienů vhodné v kombinacích → umožňují snížit dávku kortikoidů a β 2 -mimetik – pouze inhalačně dlouhodobá léčba účinek patrný až po 4-6 týdnech užívání NÚ: bolesti hlavy, nauzea, dráždění horních cest dýchacích kromoglykát sodný, nedokromil (4-10x účinnější) - inhalačně ketotifen: antagonista H 1 -receptorů působí antialergicky, inhibuje alergeny vyvolanou časnou fázi astmatické reakce léčba lehkého astmatu u dětí p.o. nežádoucí účinek: sedace, přírůstek hmotnosti

Astma bronchiale preventivní léčba Antileukotrieny jsou metabolity kyseliny arachidonové uvolňované z membránových lipidů fosfolipázou A2 produkují je především buňky zánětu: žírné buňky, eozinofily, makrofágy, bazofily leukotrieny C4, D4 a E4 jsou mediátory dříve označované jako látky vyvolávající druhou fázi anafylaktické reakce spíš podpůrný význam bronchodilatační, bronchoprotektivní a imunomodulační účinky MÚ: inhibice tvorby nebo účinků leukotrienů antagonista leukotrienových receptorů, tlumí časnou i pozdní fázi zánětlivé reakce lehké perzistující astma v kombinaci s inhalačními kortikosteroidy u těžších forem perzistujícího astmatu (preferuje ale kombinaci glukortikoidů s dlouhodobě účinnými beta2-agonisty) p.o. aplikace 2x denně vzácně bolesti hlavy, častější infekce DC zafirlukast, montelukast, pranalukast, verlukast

Astma bronchiale uvolňovače Krátkodobá inhalační β 2 -mimetika Anticholinergika

Astma bronchiale uvolňovače Krátkodobá inhalační β 2 -mimetika účinky: relaxace bronchiálního svalstva, antialergické působení, snížení uvolňování mediátorů zánětu z mastocytů nejčastěji inhalační podání → rychlý nástup účinků, který přetrvává 4-6 hod aplikace – nepravidelná, podle akutní potřeby k potlačení symptomů nebo při astmatickém záchvatu cílem terapie: dobře kontrolované astma bez potřeby jejich aplikace salbutamol, terbutalin, hexoprenalin, fenoterol NÚ: nespavost, tremor, tachykardie, palpitace

Astma bronchiale uvolňovače Antimuskarinika MÚ: antagonisté muskarinových M 3 receptorů → tlumí účinky acetylcholinu → bronchodilatace neovlivňují zánět ve srovnání s β 2 - agonisty pomalejší nástup a slabší intenzita účinku zesilují účinky β 2 -mimetik, méně NÚ inhalační aplikace (suspenze pro inhalaci) indikace: léčba akutních příznaků průduškového astmatu u nemocných reagujících na β 2 - mimetika tachykardií a tremorem větší uplatnění u nemocných chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) ipratropium: inhibitor ACh na presynaptických M 2 a postsynaptických M 3 receptorech minimální NÚ tiotropium: účinek přetrvává 24 hodin

Astma bronchiale uvolňovače Antimuskarinika nežádoucí účinky: sucho v ústech, vzácně (<0.1%) retence moči, zácpa, akutní glaukom uzavřeného úhlu, palpitace (supraventrikulární tachykardie a fibrilace síní) ipratropium: inhibitor ACh na presynaptických M 2 a postsynaptických M 3 receptorech minimální NÚ tiotropium: účinek přetrvává 24 hodin

Astma bronchiale biologická léčba Anti-IgE protilátka (omalizumab) rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka vyvazuje volné IgE v cirkulaci → vede ke snížení exprese receptorů pro IgE na bazofilech a žírných buňkách zásahem do imunitních mechanismů se sníží intenzita alergického zánětu zlepšení plicní funkce bronchiální hyperreaktivita je ovlivněna méně podává se subkutánně (1x za 2-4 týdny) vysoká cena indikace: léčba těžkého perzistujícího alergického astmatu s příznaky přetrvávajícími při léčbě vysokými dávkami glukortikoidů v kombinaci s dlouhodově působícími β 2 -agonisty