Základní principy léčby mCRC Dirk Arnold Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Germany Gastrointestinal Cancer Expert Forum, Lisboa, March 2009

Výsledky léčby se zlepšují s vývojem léčebných možností mCRC Medián OS Měsíce BSC 5-FU mCRC = metastazující CRC BSC = nejlepší podpůrná léčba OS = celkové přežití 1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC Rothenberg, et al. JCO 2003; 4. Hurwitz, et al. NEJM Karapetis, et al. NEJM 2008 irinotecan 1 kapecitabin 2 oxaliplatina 3 cetuximab 5 bevacizumab 4

Prokázaná výhoda prodloužení PFS léčbou Avastinem + chemoterapií na bazi irinotekanu 8,58,5 11,2 11,7 Pouze FOLFIRI 1 Bevacizumab + FOLFIRI (BICC-C) 2 Bevacizumab + FOLFIRI (BEAT) 8 Bevacizumab + FOLFIRI (BRiTE) 7 Bevacizumab + FOLFIRI (PACCE) 3 1. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. JCO Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2007; 6. Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008; 7. Grothey, et al. JCO 2008; 8. Van Cutsem, et al. ESMO 2008 Denní praxe* Klinické studie fáze II–IV (n=109) (n=209) (n=115) *velké prospektivní observační studie PFS = doba bez progrese choroby 11,1 12,5 Bevacizumab + FOLFIRI (AVIRI) 4 Bevacizumab + FOLFIRI (MD Anderson) 5 (n=209) (n=43) Bevacizumab + XELIRI (AIO 0604) 6 (n=120) 12, měsíců Medián PFS (měsíce) 10,9 (n=280) (n=503) 11,6

10,0 11,3 11,2 11,0 (n=1,092) (n=346) (n=552) (n=94) 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hecht, et al. JCO Reinacher-Schick, et al. ASCO 2008 (poster); 4. Grothey, et al. JCO Van Cutsem, et al. ESMO 2008 (poster) *Sekundární cíle ‡ velké prospektivní observační studie Pouze XELOX/FOLFOX4 (NO16966) 1 Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4 (NO16966) 1 Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4 ‘na léčbě do progrese’* (NO16966) 1 Bevacizumab + oxaliplatina (PACCE) 2 Bevacizumab + FOLFOX (BRiTE) 4 Bevacizumab + FOLFOX (BEAT) 5 Bevacizumab + XELOX (BEAT) 5 Bevacizumab + XELOX (BRiTE) 4 9,49,4 11,1 8,08,0 10,4 (n=699) (n=410) Medián PFS (měsíce) 10,4 Bevacizumab + XELOX (AIO 0604) 3 (n=127) měsíců Prokázaná výhoda prodloužení PFS léčbou Avastinem + chemoterapií na bazi oxaliplatiny Denní praxe* Klinické studie fáze II–III

30% prodloužení mediánu OS Avastin: jediné biologikum s prokazatelným prodloužením přežití v 1.linii mCRC Hurwitz, et al. NEJM Pravděpodobnost OS (%) měsíce bevacizumab + IFL (n=402) placebo + IFL (n=411) p<0,001 HR=0,66 HR = poměr rizik

Ukončení léčby Avastinem před progresí může mít vliv na délku PFS Dle protokolu studie NO16966 mohli nemocní, kteří ukončili oxaliplatinu pokračovat v léčbě fluoropyrimidinem + Avastinem - k tomu však nedošlo; předčasné ukončení léčby Avastinem se objevilo 3x častěji ve studii NO16966 než AVF2107g Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008 Trvání léčby PFS AVF2107g 1 měsíce +2, Placebo Bevacizumab Placebo Bevacizumab NO PFS ±0± Placebo Bevacizumab Placebo Bevacizumab měsíce Trvání léčby

K dosažení výhody z léčby Avastinem musí být nemocní léčeni do progrese Saltz, et al. ASCO 2007 (poster) Měsíce Odhad PFS FOLFOX4/XELOX + bevacizumab FOLFOX4/XELOX + placebo 1,00,80,60,40,201,00,80,60,40,20 Všichni: HR=0,83 (PFS 9,4 vs 8,0 měsíce, p=0,0023) Léčení do progrese: HR=0,63 (PFS 10,4 vs 7,9 měsíce, p<0,0001) 6 měsíců

Běžící studie zkoumající strategie indukce následované udržovací léčbou Avastinem Design (n) Trvání indukce (měsíce)Udržovací léčba Španělská TTD 2 ramena (470) 4,54,5pokračování indukce vs bevacizumab samotný Švýcarská SAKK 2 ramena6bevacizumab samotný vs sledování Německá AIO 3 ramena (740) 65-FU či kapecitabin s bevacizumabem vs bevacizumab samotný vs sledování Holandská CAIRO 3 2 ramena (635) 4,54,5 nízkodávkový kapecitabin/bevacizumab vs sledování Francouzská DREAM 2x2 ramena (640) 3bevacizumab/erlotinib vs bevacizumab

Léčit Avastinem po progresi?

Úvahy podporující pokračovat v Avastinu po progresi Proti Rezistence na léčbu Vliv dalších další antiangiogenních faktorů, nezávislých na VEGF Pro Pokračování anti-angiogenní léčby zabrání opětovnému nárůstu cév Pokračující inhibice VEGF může zvýšit účinek následné (druholiniové) chemoterapie Klinická pozorování z BRiTE a studie fáze III AVF

Předpokládaný ‘únikový mechanizmus’ před inhibitory VEGF PIGF = placentární růstový faktor PDGF = růstový faktor odvozený od destiček; FGF = fibroblastový růstový faktor G-CSF = faktor stimulující kolonie granulocytů Stroma Nádor Kostní dřeň Bv8 CD11b + Gr1 + myeloidní buňky mobilizace makrofágy Pericyty Endoteliální buňky FGF Bv8 PDGF DLL4 Notch PIGF další angiogenní mediátory G-CSF Ellis and Hicklin. Clin Cancer Res 2008

VEGF je vylučován během růstu nádoru Adaptováno z Folkman. Cancer. Principles and practice of oncology 2005 bFGF = bazický fibroblastový růstový faktor TGF  -1 = transformující růstový faktor  -1 PD-ECGF = od destiček odvozený růstový faktor endotelu Vývoj nádoru VEGF bFGF TGF  -1 VEGF bFGF TGF  -1 PIGF VEGF bFGF TGF  -1 PIGF PD-ECGF VEGF PIGF PD-ECGF Pleiotrophin bFGF TGF  -1 VEGF

Úvahy podporující pokračovat v Avastinu po progresi Proti Rezistence na léčbu Vliv dalších další antiangiogenních faktorů, nezávislých na VEGF Pro Pokračování anti-angiogenní léčby zabrání opětovnému nárůstu cév Pokračující inhibice VEGF může zvýšit účinek následné (druholiniové) chemoterapie Klinická pozorování z BRiTE a studie fáze III AVF

BRiTE:* pokračování v Avastinu po první progresi významně prodlužuje OS (měřeno od započetí léčby 1.linie do úmrtí) Grothey, et al. ASCO 2007 (poster) Grothey, et al. JCO 2008 *Nerandomizovaná, observační studie CI = interval spolehlivosti; PD = progrese choroby Měsíce 12,619,931,8 Avastin po progresi HR=0,48 (95% CI: 0,41–0,57) ,00,80,60,40,201,00,80,60,40,20 Pravděpodobnost OS p<0,001 Léčba po progresi Avastin po progresi (n=642) bez Avastinu po progresi (n=531) bez léčby (n=253)

15, ,3 (HR=0.66; p<0,001) OS (měsíce) IFL + placeboIFL + bevacizumab (HR=0.89; p=0.0769) OS (měsíce) XELOX/FOLFOX + placebo XELOX/FOLFOX+ bevacizumab NO Avastin po progresi? Pokračování má zřejmě pozitivní vliv na přežití AVF2107g 1 6,26, ,6 (HR=0.54; p<0,001) PFS (měsíce) IFL + placeboIFL + bevacizumab 8,08, ,4 (HR=0,83; p=0,0023) PFS (měsíce) XELOX/FOLFOX + placebo XELOX/FOLFOX + bevacizumab 1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008 Pokračování Avastinu povoleno V Avastinu nepokračováno

Arnold, et al. EMCCC 2008 (oral) Arnold, et al. ASCO GI 2008 (poster) Avastin po progresi: studie fáze III ML18147 (též AIO 0504) Standardní chemoterapie I.linie + Avastin Standardní chemoterapie II.linie + Avastin Standardní chemoterapie II.linie První linieDruhá linie progrese Primární cíl = OS Zařazování pacientů stále pokračuje RANDOMIZACERANDOMIZACE (n=820)

Při dlouhodobé léčbě Avastinem nebyly zjištěny problémy v bezpečnosti V registru BRiTE byly komplikace léčby ve vztahu k Avastinu při jeho dlouhodobém podávání (>12 měsíců) srovnatelné s jejich výskytem v celkové populaci 1 Ve studii AVF2107g byl Avastin dobře tolerován ačkoli byla doba po kterou byl podáván delší než u skupiny léčené placebem 2 –léčba bevacizumab + IFL trvala 40,4 týdnů –léčba placebem + IFL trvala 27,7 týdnů 1. Purdie, et al. ASCO 2008 (poster) 2. Hurwitz, et al. NEJM 2004

ML18147: Avastin podávaný po progresi je dobře tolerován St. 3/4 NP(%) Bevacizumab + jakákoli chemoterapie (n=49) Jakákoli chemoterapie samotná (n=46) Leukopenie 2 4 Neutropenie 4 7 Průjem1215 Nausea 4 4 Zvracení 2 4 Únava 0 2 Hand-foot syndrom 3 0 Neurotoxicita 4 7 Perforace střeva 2 0 Krvácení do zažívacího traktu 0 2 Hypertenze 0 2 Arnold, et al. ASCO GI 2008 (poster)NP = nežádoucí příhoda

Závěrem Avastin prokazatelně prodlužuje přežití u mCRC nezávisle na tom, s jakým režimem je podáván Pro dosažení maximálního účinku musí být pacienti léčeni Avastinem (a 5-FU či kapecitabinem) do progrese Pokračování v Avastinu po progresi může přispět k prodloužení života, tato otázka je tématem právě probíhajících randomizovaných studií fáze III