Frauenklinik, CVK J. Sehouli Director of the Department of Gynecology Head of the European Competence Center for Ovarian Cancer Charité-Campus Virchow Klinikum University of Berlin Germany Kde je místo chirurgie v kontextu cílené léčby pokročilého karcinomu vaječníků?

Upozornění Informace uvedené v této prezentaci mohou odkazovat na indikace léku, které nejsou registrované a/nebo nejsou uvedeny v souhrnu informací o produktu nebo se vztahují k lékům, které jsou hodnoceny v klinických studiích. Nejedná se o návod k použití v neregistrovaných indikacích

Frauenklinik, CVK A= OS Serózní histologieMucinózní histologie ParametrHR95% CIP valueHR95% CIP value Věk (10 let)1.15(1,09, 1,22)<0,00011,18(0,98, 1,43)0,0773 ECOG 2 vs 0–1 1,22(1,05, 1,43)0,01171,98(1,01, 3,87)0,0456 FIGO IIIC–IV vs IIB–IIIB1,50(1,29, 1,75)<0,00011,10(0,65, 1,88)0,7131 Stupeň G2/3 vs G11,67(1,26, 2,21)0,00041,95(0,99, 3,84)0,0523 Reziduální nádor 1–10 mm vs 0 mm 2,16(1,84, 2,54)<0,00012,40(1,35, 4,29)0,0031 Reziduální nádor >10 mm vs 1–10 mm1,16(1,03, 1,31)0,01411,01(0,62, 1,65)0,9559 Ascites ano vs ne1,36(1,20, 1,55)<0,00011,43(0,85, 2,40)0,1801 B = PFS Věk (10 let)1,09(1,04, 1,14)0,00061,12(0,95, 1,32)0,1925 ECOG 2 vs 0–1 1,06(0,92, 1,23)0,43251,52(0,79, 2,92)0,2144 FIGO IIIC–IV vs IIB–IIIB1,50(1,32, 1,71)<0,00011,22(0,74, 2,03)0,4355 Stupeň G2/3 vs G11,60(1,26, 2,03)0,00011,69(0,92, 3,12)0,0915 Reziduální nádor 1–10 mm vs 0 mm 2,07(1,81, 2,37)<0,00012,51(1,46, 4,30)0,0008 Reziduální nádor >10 mm vs 1–10 mm1,22(1,10, 1,36)0,00031,09(0,69, 1,72)0,7221 Ascites ano vs ne1,25(1,12, 1,40)<0,00011,42(0,88, 2,31)0,1488 Du Bois, et al. Cancer 2009 Zlepšuje operace prognózu u všech histologických typů?

Frauenklinik, CVK Jak dalece zlepšuje operace prognózu jednotlivých FIGO stádií? Počet nemocnýchStřední přežití (měsíce) Původní FIGO stádium Bez makro- skopického nádoru Jakýkoli reziduální nádor Bez makro- skopického nádoru Jakýkoli reziduální nádor Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)* Nárůst přežití (měsíce) IIB–IIIB ,648,30,37 (0,30; 0,47) +60,3 IIIC4861,29381,134,20,36 (0,31; 0,42) +46,9 IV ,624,60,49 (0,34; 0,70) +30,0 Reziduální nádor 1–10mm Reziduální nádor >10mm Reziduální nádor 1–10mm Reziduální nádor >10mm Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) ‡ Nárůst přežití (měsíce) IIB–IIIB ,341,00,75 (0,55; 1,01) +11,3 IIIC ,630,70,80 (0,70; 0,91) +4,9 IV ,223,90,86 (0,69; 1,07) +2,3 Du Bois, et al. Cancer 2009 *Poměr rizik (HR) ve vztahu k “jakýkoli reziduální nádor” ‡ Poměr rizik (HR) ve vztahu k “reziduální nádor >10 mm”

Frauenklinik, CVK Možné nové postupy léčby nádorů vaječníku Operace následovaná systémovou chemoterapií je v současné době zlatým standardem léčby pokročilého karcinomu vaječníků Bylo prokázáno, že přidáni bevacizumabu k tomuto zlatému standardu vede k prodloužení přežití bez progrese Burger, et al. JCO 2010 (abstract LBA1) Kristensen, et al. JCO 2011 (abstract LBA5006)

Frauenklinik, CVK Kdy použít cílenou léčbu? Operace? Chemoterapie? Udržovací léčba? Doba Počet nádorových buněk

Frauenklinik, CVK Skepticismus chirurgů? Jaké jsou chirurgické komplikace při cílené léčbě? Lze operovat po použití cílených léků?

Frauenklinik, CVK Poločas cílených léků pro léčbu nádorů vaječníků LékPoločas Monoklonální protilátka proti VEGF Bevacizumab18–20 dní Inhibitory tyrosinkinázy VEGF Pazopanib30,9 hodin Sorafenib25–48 hodin Sunitinib40–60 hodin (80–100 pro primární aktivní metabolit) Inhibitory tyrosinkinázy Met a VEGF Cabozantinib91 hodin Inhibitor PARP Iniparib4 minuty* Olaparib5–7 hodin Jiné Catumaxomab2,5 dní Farletuzumab121–260 hodin *Předpokládá, že existují metabolity s delším působením Informace pro bevacizumab, catumaxomab, pazopanib, sorafenib a sunitinib dle evrpskéhé souhrnů inforaví o produktu dostupného na ; cabozantinib: Kurzrock, et al. JCO 2011; iniparib: Kopetz, et al. J Clin Oncol 2008; olaparib: Fong, et al. N Engl J Med 2009; farletuzumab: Konner, et al. Clin Cancer Res 2010

Frauenklinik, CVK ProměnnáHR ± SE95% CIP Věk (35–81 let)/10 let1,4 ± 0,21,1–1,8 0,006 BMI (≥ vs <30 kg/m 2 )3,2 ± 0,82,0–5,2<0,001 FIGO (FIGO IIIc nebo IV vs <IIIc)1,0 ± 0,30,6–1,70,959 Chemoterapie* (ano vs ne)0,2 ± 0,10,1–0,70,009 Ascites (ano vs ne)1,5 ± 0,30,9–2,30,123 Paraaortální lymfadenektomie* (ano vs ne)0,5 ± 0,20,3–1,00,059 Pánevní lymfadenektomie (ano vs ne)1,1 ± 0,30,6–2,00,832 *Protektivní Rizikové faktory žilní tromboembolie – multivariační analýza (Coxova regrese) u operovaných pacientek s primárním karcinomem vaječníků léčených chemoterapií Fotopoulou, et al. JCO 2008 Bylo zaznamenáno 76 případů žilní tromboembolie u pacientek

Frauenklinik, CVK Rizikové faktory mortality – multivariační analýza (Coxova regrese) u operovaných pacientek s primárním karcinomem vaječníků léčených chemoterapií Fotopoulou, et al. JCO 2008 ProměnnáHR ± SE95% CIP Věk (35–81 let)/10 let1,171,11–1,23<0,001 FIGO (FIGO IIIc nebo vyšší vs <IIIc)1,681,46–1,93<0,001 Chemoterapie* (ano vs ne)0,480,27–0,880,017 Nekompletní resekce nádoru (t.j. residuální nádor >0 mm) (ano vs ne) 2,762,41–3,16<0,001 Plicní embolizace (ano vs ne)2,861,82– 4,50<0,001 *Protektivní Bylo zaznamenáno 76 případů žilní tromboembolie u pacientek

Frauenklinik, CVK Ranpura, et al. JAMA 2011 Přijatelně nízká incidence krvácení a plicní embolizace Počet fatálních příhod/ Celkový počet pacientek Incidence fatálních příhod, % (95% CI) Fatální příhoda Počet studií BevacizumabKontrolaBevacizumabKontrolaRR (95% CI) Specifikovaná1367/ /3 5032,1 (1,7–2,7)1,0 (0,5–2,1)1,76 (1,10–2,82) Nespecifikovaná1295/ /3 1672,6 (1,7–3,8)2,5 (2,0–3,2)1,09 (0,73–1,62) Krvácení723/2 4033/1 7371,3 (0,6–2,9)0,5 (0,1–1,7)2,77 (1,07–7,16) Plicní krvácení514/1 5680/1 1451,3 (0,4–4,2)0,3 (0,1–1,2)3,96 (1,03–15,25) Perforace gastrointestinálního traktu 57/2 3181/2 0390,3 (0,9–1,7)0,2 (0–1,0)2,45 (0,63–9,51) Neutropenie312/1 1543/8031,1 (0,6–1,9)0,6 (0,1–2,7)2,37 (0,61–9,18) Gastrointestinální krvácení26/7331/7410,9 (0,3–2,3)0,2 (0–1,0)3,71 (0,58–23,63) Plicní embolizace55/1 1334/1 1110,7 (0,3–1,5)0,6 (0,2–1,4)1,10 (0,34–3,10) Mozková cévní příhoda25/7331/7410,7 (0,3–1,7)0,2 (0–1,1)3,60 (0,59–22,02) Celkem16162/ /4 6092,9 (2,0–4,2)2,2 (1,4–3,2)1,33 (1,02–1,73) Incidence a relativní riziko (RR) specifických fatálních příhod při léčbě bevacizumabem a CI = interval spolehlivosti a Incidence a relativní riziko byly vypočteny z dat studií zařazených do této metaanalýzy jak je popsáno. Další vzácné případy fatálních příhod souvisejících s bevacizumabem zahrnují dehiscenci rány, jaterní selhaní, plicní absces, chronickou obstruktivní plicní nemoc, aspirační pneumonii, septický šok a respirační selhání

Frauenklinik, CVK GOG-0218: schéma Bevacizumab 15 mg/kg 15 měsíců Paklitaxel (P) 175 mg/m 2 Karboplatina (C) AUC 6 Paklitaxel (P) 175 mg/m 2 Karboplatina (C) AUC 6 Paklitaxel (P) 175 mg/m 2 Placebo Primární léčba: epitelový nádor vaječníků, primární nádor peritonea nebo vejcovodů Stádium III optimální (makroskopicky) Stádium III suboptimální Stádium IV n=1800 (plán) Bev 15 mg/kg RANDOMIZACERANDOMIZACE Stratifikační parametry: GOG performance status (PS) Stádium/rozsahcytoredukce Cytotoxická fáze (6 cyklů) Udržovací fáze (16 cyklů) Rameno I (CP) II (CP + BEV) III (CP + BEV  BEV) Burger, et al. JCO 2010 (abstract LBA1)

Frauenklinik, CVK 13 Nežádoucí příhody (stupeň, pokud nejsou hodnoceny všechna stupně), n (%) Arm I CP+ PL → PL (n=601) Arm II CP + BV→ PL (n=607) Arm III CP + BV  BV (n=608) GI příhody * (stupeň ≥2)7 (1,2)17 (2,8)16 (2,6) Žilní tromboembolie35 (5,8)32 (5,3)41 (6,7) Tepenné tromboembolie 5 (0,8)4 (0,7) Krvácení mimo CNS (stupeň ≥3)5 (0,8)8 (1,3)13 (2,1) GOG-0218: vybrané nežádoucí příhody * Perforace/píštěl/nekróza/netěsnost Burger, et al. JCO 2010 (abstract LBA1) Příhody vzniklé v období mezi cyklem 2 a 30 dny po poslední léčbě

Frauenklinik, CVK ICON7: schéma Paklitaxel 175mg/m 2 Karboplatina AUC 5 nebo 6 Paklitaxel 175 mg/m 2 1:1 FIGO stádium I–IIA s vysokým rizikem FIGO stádium IIB–IV Chirurgická cytoredukce, histologicky potvrzený nádor vaječníků n=1 528* Bevacizumab 7,5 mg/kg každé 3 týdny RANDOMIZACERANDOMIZACE Kristensen, et al. JCO 2011 (abstract LBA5006) *Prosinec 2006 až únor cyklů (12 měsíců)

Frauenklinik, CVK Vybrané příhody stupně ≥3 Pacienti (%) CP (n=753) CP + BV7,5  BV7,5 (n=745) HojeníPíštěl/gastrointestinálníKrváceníŽilníTepenná ranabscesperforacetromboembolietromboembolie Kristensen, et al. JCO 2011 (abstract LBA5006)

Frauenklinik, CVK Bezpečnost při léčbě rekurentního onemocnění

Frauenklinik, CVK

Incidence perforace střeva při léčbě rekurentního nádoru vaječníků bevacizumabem AutornRežimPerforace (%) Burger62Bevacizumab0 Cannistra44Bevacizumab11 Numnum4Bevacizumab0 Monk32Bevacizumab ± chemoterapie0 Garcia29Bevacizumab + chemoterapie3 Wright23Bevacizumab + chemoterapie9 Celkem2044

Frauenklinik, CVK OCEANS Gemcitabin 1,000 mg/m 2, dny 1, 8 Karboplatina AUC 4 karboplatina AUC 4 Gemcitabin mg/m 2, dny 1, 8 Bevacizumab 15 mg/kg každé 3 týdny do progrese Placebo každé 3 týdny do progrese Stratifikační parametry: Interval bez platiny (6–12 vs >12 měsíců) Cytoreduktivní chirurgie rekurentního onemocnění (ano vs no) CG 6 (až 10) cyklů Rekurentní nádor vaječníků * citlivý k platině Měřitelné onemocnění ECOG 0/1 Bez předchozí chemoterapie rekurentního nádoru Bez předchozího bevacizumabu (n=484) Rekurentní nádor vaječníků * citlivý k platině Měřitelné onemocnění ECOG 0/1 Bez předchozí chemoterapie rekurentního nádoru Bez předchozího bevacizumabu (n=484) CG + PL CG + BV Aghajanian, et al. JCO 2011 (abstract LBA5007)*Epitelový nádor vaječníků, pobřišnice nebo vejcovodů Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III s chemoterapií a bevacizumabem nebo bez bevacizumabu u nemocných s rekurentním nádorem vaječníků, pobřišnice nebo vejcovodů citlivým k platině,

Frauenklinik, CVK OCEANS – bevacizumab u rekurentního nádoru vaječníků: primární analýza přežití bez progrese (PFS) CG + PL (n=242) CG + BV (n=242) Příhody, n (%) 187 (77)151 (62) Medián PFS, měsíce (95% interval spolehlivosti) 8,4 (8,3–9,7) 12,4 (11,4–12,7) Poměr rizik – stratifikovaná analýza (95% interval spolehlivosti) Log-rank p 0,484 (0,388–0,605) <0,0001 Doba (měsíce) Počet v riziku CG + BV Pravděpodobnost přežití bez progrese Aghajanian, et al. JCO 2011 (abstract LBA5007) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0

Frauenklinik, CVK Medián PFS (měsíce) Vstupní rizikový faktor Počet pacientek CG + PL (n=242) CG + BV (n=242) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) CG + BV je lepší CG + PL je lepší Všechny pacientky 4848,412,40,49 (0,40–0,61) Interval bez platiny (měsíce) 6–122028,011,90,41 (0,29–0,58) >122829,712,40,55 (0,41–0,73) Cytoreduktivní operace rekurentního nádoru Ano547,516,70,50 (0,24–1,01) NeNe4308,412,30,49 (0,39–0,62) Poměr rizik 0,20,5125 OCEANS – bevacizumab u rekurentního nádoru vaječníků: přežití bez progrese (PFS) v podskupinách Aghajanian, et al. JCO 2011 (abstract LBA5007)

Frauenklinik, CVK OCEANS – bevacizumab u rekurentního nádoru vaječníků: zvlášť sledované nežádoucí příhody a Dva případy GI perforace se objevily 69 dní po posledním podání bevacizumabu Aghajanian, et al. JCO 2011 (abstract LBA5007) Pacientky (%) CG + PL (n=233) CG + BV (n=247) Tepenná tromboembolie, všechny stupně 1 3 Žilní tromboembolie, stupeň ≥3 3 4 Krvácení mimo CNS, stupeň ≥3 1 6 Městnavé srdeční selhávání, stupeň ≥3 1 1 Píštěl, absces, všechny stupně<1 2 GI perforace*, všechny stupně 0 0 Komplikace hojení ran, stupeň ≥3 0 1

Frauenklinik, CVK Pazopanib # Fáze II, 800 mg denně (n=225) Sorafenib* Fáze III (n=451) Sunitinib* Fáze III (n=375) Hypertenze31 %17 %30 % Únava35 %37 %58 % Průjem56 %43 %58 % „Hand-foot“ syndrom7 %30 %21 % Rash14 %40 %27 % Mukozitida/stomatitida~9 %neuvedeno43 % Alopecie7 %27 %neznámo Lymfopenie Neutropenie Trombocytopenie Hemoglobin 33 % 20 % 21 % 15 % 23 % 18 % 12 % 44 % 59 % 72 % 65 % 71 % Vzestup ALT (stupeň 3/4) Vzestup AST (stupeň 3/4) Vzestup bilirubinu (stupeň 3/4) 49 % (7 %) 50 % (5 %) 29 % (2 %) NR 46 % (3 %) 52 % (2 %) 19 % (1 %) Krvácení (všechny oblasti)8–11 %15 %30 % Hutson, et al. ASCO 2007 Toxicita různých inhibitorů tyrosinkinázy

Frauenklinik, CVK Papanikolaou, et al. Anticancer Res 2011 Chirurgické zkušenosti po cílené léčbě

Frauenklinik, CVK Catumaxomab: bezpečnost a komplikace při primární léčbě Papanikolaou, et al. Anticancer Res 2011 Pooperační komplikacePočet pacientekČetnost pooperačních komplikací (%) Pooperační chirurgické příhody Jakákoli píštěl1 2,4 Ileus vyžadující chirurgický zásah1 2,4 Perforace střeva0 0,0 nedostatečnost anastomózy vyžadující chirurgický zásah3 7,3 Infekce rány2 4,9 Krvácení vyžadující léčbu1 2,4 Septikémie0 0,0 Pooperační nechirurgické příhody Tromboembolie4 9,8 Infekce stupně ≥3 CTC819,5 Pleurální výpotek vyžadující punkci10*24,4 Ledvinná nedostatečnost stupně ≥3 CTC0 0,0 Selhávání jater0 0,0 Srdeční arytmie vyžadující intervenci4 9,8 neurologické poruchy stupně ≥3 CTC1 2,4 Plicní edém0 0,0

Frauenklinik, CVK Bevacizumab: bezpečnost a komplikace při léčbě rekurentního onemocnění 10 pacientek operováno z různých důvodů v průměru 134 dní (10–288) po léčbě bevacizumabem –sekundární cytoredukce u 3 pacientek (průměrná doba po léčbě bevacizumabem: 181 dní [82–256]) –u 7 pacientek paliace při obstrukci střeva a/nebo perforaci střeva nebo píštěli (průměrná doba po léčbě bevacizumabem: 114 dní [10–288]) Sekundární komplikace hojení ran byly pozorovány u 6 ze 7 akutně operovaných pacientek, ale u žádné ze 3, které podstoupily plánovanou cytoredukci Jedna ze 3 pacientek, které podstoupily plánovanou cytoredukci, náhle zemřela 36. pooperační den, pravděpodobně na tromboembolii. U žádné nemocné nebyla pozorována pooperační gastrointestinální morbidita –u jedné nemocné, která byla operována 21 dní po poslední dávce bevacizumabu pro vesikointestinální píštěl, nedošlo ke zhojení po rekonstrukci měchýře a vznikla trvalá píštěl Sehouli, et al. In press

Frauenklinik, CVK Závěry Zkušenosti s vlivem cílené léčby na různé aspekty chirurgie jsou omezené Zdá se, že po léčbě bevacizumabem je operace možná Další studie by se měly zaměřit na přesné zhodnocení vlivu cílené léčby na výsledky chirurgické léčby