Hormonální regulace a cirkadiánní rytmy Alice Skoumalová

Centrální a periferní hodiny organismu Organizovány hierarchicky Centrální oscilátor:  řídí periferní  resetován světlem Periferní oscilátory:  podřízené hlavnímu  resetovány příjmem potravy

Model regulačních smyček cirkadiánních rytmů

Externí synchronizace SCN cyklem světlo/tma

Cirkadiánní rytmus: = 24 hodinový cyklus fyziologických procesů v organismu  Řízen endogenně, ovlivňován exogenně (rytmus den/noc)  Zahrnuje změny: mozkové aktivity, hormonální produkce, buněčné regenerace a další fyziologické pochody Řízení cirkadiánního rytmu 1. Informace o světle z retiny (fotosensitivní gangliové buňky obsahující fotopigment melanopsin); retinohypothalamický trakt 2. Biologické hodiny: Nucleus suprachiasmaticus (SCN) v hypothalamu (destrukce vede ke ztrátě 24 hodinového cyklu) 3. SCN informace o světle zpracuje a pošle do epifýzy; produkce hormonu melatoninu (vysoká hladina v noci) Melatonin: reguluje mnoho fyziologických procesů v souladu s 24 hodinovým rytmem

Melatonin:  Hormon vyskytující se ve všech organismech (jedna z fylogeneticky nejstarších signálních molekul)  Důležitý antioxidant (jeho prvotní funkce) Melatonin ovlivňuje nejrůznější fyziologické funkce: Regulace cirkadiánního rytmu, spavost, kontrola rytmu spánek/bdění, regulace krevního tlaku, imunitní funkce, retinální funkce, vychytávání volných radikálů, kontrola růstu tumorů, ochrana kostí, regulace sekrece bikarbonátů v GIT Syntéza primárně v epifýze (i v dalších tkáních) Sekrece je synchronizována s cyklem den/noc (noční maximum) Exogenní podávání Poruchy spánkového rytmu, nespavost, nádory, neurodegenerativní choroby, choroby imunitního systému, oxidační poškození

Melatonin v rostlinách:  ve vysokých koncentracích (ochrana před volnými radikály)  mnoho rostlin představuje výborný nutriční zdroj melatoninu jako antioxidantu Tradiční čínská medicína používá rostliny s vysokým obsahem melatoninu k prevenci změn v důsledku stárnutí (volné radikály)

Syntéza melatoninu Epifýza Retina Lymfocyty GIT Kost Krevní destičky Kůže

Produkce melatoninu v epifýze vykazuje cirkadiánní rytmus:  nízká hladina během dne, vysoká v noci Retinohypothalamický trakt: regulace syntézy melatoninu v epifýze Retina→Suprachiasmatické jádro→Mícha (intermediolaterální sloupec) →Horní cervikální ganglion→Epifýza

Metabolismus melatoninu:  Melatonin není skladován, ihned difunduje do krve a CSF Játra: hydroxylace na 6-hydroxymelatonin (cytochrom P 450 momooxygenasy) a konjugace se sulfátem Epifýza a retina: deacetylace (melatonin deacetylační enzymy)

Melatonin může být metabolizován neenzymaticky: Ve všech buňkách: konverze na 3- hydroxymelatonin (vychytávání OH) V mozku: kynureninová dráha Kynureninové deriváty- antioxidační a protizánětlivé vlastnosti 1. N-acetyl-N-formyl-5-methoxykynurenin (AFMK) 2. N-acetyl-5-methoxykynurenin (AMK)

Melatonin působí na všechny buňky v organismu (receptory, volně difunduje přes membrány)

Melatonin působí: Přímo: 1. Vychytává volné radikály 2. Inhibice kalmodulinu -inhibice cAMP dependentních kaskád -inhibice ERE genů Přes receptory: 1. Gi proteinové receptory (MT1, MT2) -inhibice cAMP dependentních kaskád -inhibice ERE genů 2. Mitogeny aktivovaná proteinová kaskáda (MEK/ERK) 3. MT3 regulující aktivitu chinonreduktasy 2

Melatonin Circadianní pacemaker: suprachiasmatické jádro Sezónní chování (hypotalamus a další orgány odpovědné za reprodukci) Vazomotorická kontrola: konstrikce přes MT1, dilatace přes MT2 Imunní systém (B- a T- lymfocyty, NK buňky, tymocyty, kostní dřeň) Zneškodnění reaktivních sloučenin kyslíku (ROS) a dusíku (RNS) a organických radikálů Eliminace toxických chinonů CNS: antiexcitační efekt, zamezení Ca 2+ přehlcení Efekt na cytoskelet: navázání na kalmodulin, aktivace protein kinázy C Upregulace antioxidačních a downregulace prooxidačních enzymů Oslabení úniku elektronů z mitochondrií Pokles volných radikálů a dalších oxidantů Prevence apoptózy Přímá inhibice otevření přechodného vápníkového kanálu vnitřní mitochondriální membrány MT1, MT2 Chinon-reduktáza 2 (MT3)

1. Melatonin jako antioxidant Účinnější než jiné antioxidanty, bez vedlejších prooxidačních reakcí 1.Vychytává VR (kynureninová dráha) 2.Up-regulace antioxidačních a down-regulace prooxidačních enzymů 3.Přímá inhibice tvorby VR v mitochondriích  Neurodegenerativní choroby (Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba) - potenciálně významná úloha melatoninu (jako antioxidantu, zlepšení spánku a cirkadiánních abnormalit)

2. Melatonin jako onkostatická látka Melatonin inhibuje kancerogenesi 1.Antioxidant 2.Ovlivnění estrogenové signální dráhy 3.Další mechanismy  Byl prokázán onkostatický efekt u různých nádorových buněčných linií: estrogen positivní nádory prsu, ovariální karcinom, endometriální karcinom, lidský uveální melanom, tumor prostaty, intestinální tumory  Melatonin inhibuje vedlejší účinky onkostatické léčby (myelotoxicita, lymfocytopenie)

3. Melatonin jako imunomodulanční látka Melatonin má imunomostimulační efekt 1.Zvyšuje produkci cytokinů 2.Antioxidační a antiapoptotické vlastnosti 3.Přímé ovlivnění imunitních reakcí (přes MT receptory)  Nízká hladina melatoninu: snížená imunitní odpověď  Patogeneze autoimunitních chorob: vyšší výskyt autoimunitních chorob v zimě (delší noci, vyšší hladiny melatoninu)

4. Melatonin jako hypnotikum Melatonin navozuje spánek u zdravých jedinců MT1 receptory v SCN  Terapie nespavosti (hlavně u lidí s nízkou hladinou melatoninu)

5. Melatonin jako chronobiotická látka Melatonin představuje endogenní synchronizátor biologických rytmů Synchronizace biologických hodin u plodu během těhotenství MT2 receptory v SCN  Užití u poruch cirkadiánního rytmu (nízká hladina melatoninu, příznaky nespavost únava) 1. Poruchy spánku při směnném pracovním režimu 2. Syndrom změny časového pásma (jet lag syndrom) 3. Syndrom zpožděné spánkové fáze 4. Poruchy cirkadiánního rytmu během stárnutí

6. Melatonin u depresí Snížená hladina a fázový posun melatoninu u pacientů s depresí MT1 receptory v mozku  Potenciální užití v antidepresivní léčbě Agomelatin testován v klinických studiích

7. GI melatonin Melatonin je syntetizován v enterochromafinních buňkách GIT (uvolňován do cirkulace)  Funkce v GIT: 1. Zvyšuje sekreci bikarbonátů sliznicí duodena - ochrana před žaludečními kyselinami 2. Vysoká koncentrace ve žluči- ochrana sliznice tenkého střeva před žlučovými kyselinami 3. Gastroprotektivní účinek: antioxidant

8. Melatonin u kardiovaskulárních chorob Melatonin snižuje krevní tlak u pacientů s hypertenzí 1.Periferní mechanismus (MT2 receptory vasodilatace, MT1 receptory vasokonstrikce) 2.Centrální mechanismus (kontrola regulace autonomního nerv. systému)

9. Efekt melatoninu na kost Melatonin inhibuje kostní resorpci (např. během léčby glukokortikoidy) 1.Down-regulace aktivátoru osteoklastů 2.Inhibice kostní resorpce osteoklasty (antioxidant)

10. Úloha melatoninu v sexuláním dozrávání a v reprodukci 1.MT receptory 2.Nukleární receptory  Melatonin před nástupem puberty inhibuje hypothalamo- hypofyzární-gonádovou osu (důležitá pro sexuální maturaci) Snížení hladiny melatoninu - nástup puberty  Melatonin snižuje pulsativní uvolňování GnRH (kontrola LH a FSH)

Souhrn  Melatonin je signální látka, která převádí informace o fotoperiodických změnách do fungování řady cyklických procesů v organismu (reprodukce, spánek)  Melatonin je důležitý antioxidant (primární funkce v evoluci)  Působí přímo (vychytává volné radikály, inhibuje kalmodulin) nebo přes receptory na povrchu buněk, v jádře i v mitochondriích  Má úlohu v řadě patologických procesů: neurodegenerativní choroby, poruchy spánku, deprese, kardiovaskulární choroby, nádorové bujení, imunitní poruchy, kostní resorpce