Vliv antihypertenziv a antidepresiv na IR František Duška Diabetologické a nutriční centrum 3. LFUK a FNKV, Praha

Význam fenomenu IR Despres (NEJM, 1996): stupeň IR je nezávislým kadiovaskulárním rizikovým faktorem Zlepšení citlivosti k inzulínu znamená kauzální ovlivnění všech složek metabolického syndromu František Duška: Nejen zlepšení glykemického profilu František Duška: Nejen zlepšení glykemického profilu

Jak zlepšit IR? režimová opatření léky s přímým vlivem na IR –metformin –thiazolodindiony vhodná volba dalších léků

Vztah IR  hypertenze IR  hyperinzulinemie –retence Na + ? –změny distribuce Na +   Ca 2+ IC   PVR –zvýšení aktivity sympatiku –interference signálních kaskád inzulínu a ATII –změny cévní stěny  TK

Thiazidy Mírně, ale významně zhoršují IR, tento efekt je závislý na dávce (Ramsay, 1992) –po vysazení se inzulínová citlivost normalizuje (Berglund, 1986) Ve velkých prospektivních studiích: –u nediabetiků zvyšují výskyt DM (EWPHE, HAPPHY) –u diabetiků výskyt hyperglykémií (MRC, SHEP, HDFP)

Betablokátory V rámci skupiny se výrazně liší v ovlivění IR: Nejhorší: neselektivní bez ISA Neutrální: alfa+betablokátory Nejlepší: selektivní s ISA - +

Svačina, 2003

Betablokátory: „tvrdá data“ Pozitiva prokázaný benefit po IM –DIGAMI –CAPRICORN UKPDS –nelišil se HbA1c mezi atenololovou a captoprilovou větví Negativa zvýšení incidence propuknutí diabetu –LIFE (losartan vs. atenolol) –COMET (metoprolol vs. carvediol) zhoršení lipidového profilu

Alfablokátory neselektivní (fentolamin) alfa 1 selektivní: doxazosin=Cardura –asi zlepšují IR (3 studie: NS, 25%, 21%) –ne jako 1. volba (ALLHAT)

Ca - blokátory blokáda Ca 2+ -kanálů periferní vasodilatace zvýšení perfuze svalu reflexní aktivace sympatiku ZLEPŠENÍ IRZHORŠENÍ IR

Ca blokátory 1. generace: –diltiazem: neovlivňuje IR (Pollare 1989) –nifedipin: nekonzistentní údaje 2. generace (dihydropyridiny) –felodipin, nimodipin: neutrální 3. generace: –amlodipin zlepšuje IR o 21% (Yagi, 2002) (4.generace: blokátory L a N Ca kanálů): cilnidipin zlepšuje IR (Yagi,03)

Ca blokátory Rovnocennost v kardiovask. endpointech –STOP-H2 (isradipin), NORDIL (diltiazem SR), INSIGHT (nifedipin XL), SYST-EUR (nitredipin) Metabolické efekty: –pokles incidence nového diabetu: INSIGHT (-23% vs. thiazid), –ELSA (lacidipin):  progrese kar. plátu

IR a inhibitory ACE Inhibice ACE  angiotensinu II  bradykininu  sympatoexcitační efekt B2 receptory  CITLIVOSTI K INZULÍNU  IP3 o 0-30% Hypertension, 2000

ACE inhibitory Výsledky velkých studií potvrzují rovnocennost ACEI v kardiovaskulární prevenci –STOP-H2, UKPDS, FACET Nižší incidence vzniku DM –CAPPP (o 16% vs thiazid/betabl) –HOPE (o 34% vs. placebo)

Sartany Sartany: mírně zlepšují IR, menší efekt než ACE „Tvrdá data“: –LIFE: rovnocennost s atenololem i v subpopulaci diabetiků (Lindholm, 2003) –ALPINE (candesartan/felodipin vs. thiazid/betabl): pokles inc. nového DM a rozvoje nového diabetu

Centrální antihypertenziva Centrální alfa2agonisté: clonidin, alfamethyldopa: metabolicky neutrální Urapidil: příznivý efekt Agonisté imidazolinových receptorů: –Moxonidin (Cynt), rilmenidin (Tenaxum): zlepšují IR v závislosti na jejím stupni

Kaan, 1995

Moxonidin: – mnoho studií potvrzuje zlepšení citlivosti k inzulínu o 20-25% –MARRIAGE: Moxonidine And Ramipril Regarding Insulin and Glucose Evaluation

Antihypertenziva s vlivem na IR +30% 0 -30% ZlepšeníZhoršení Citlivost k inzulínu ACEI moxonidin diltiazem carvediol celiprolol (Tenoloc) verapamil furosemid thiazidy nesel.  -bl. bez ISA sartany Ca-blokátory  -bl.

Antidepresiva Možné vztahy mezi antidepresivy a metabolickým syndromem: –změny tělesné hmotnosti: orexigenní/anorexigenní vlastnosti –centrální změny tonu sympatiku –centrální ovlivnění hladiny mediátorů IR (TNFalfa, ghrelin) Klíč k patofyziologii leží v poznání vztahu deprese a IR

Antidepresiva Vzestup hmotnosti - patofyziologie –alterace 2C subtypu 5-HT receptoru a H1 rec. vedoucí k přímému orexigennímu efektu –„carbohydrate craving“ - mediátor není znám –ústup deprese –jiné?

Inhibitory re-uptake monoaminů 1. generace: –amitryptilin: přírůstek hm., nezměněná IR, ale zlepšený lipidový profil (Kopf, 2004) 2. generace: –bupropion (Wellbutrin): bez vzest. hm. a alterace sex. fcí., výhodný u obézních 3 generace: –SSRI: liší se v rámci skupiny

SSRI Fluoxetin (Prozac, Deprex) a citalopram (Seropram): –po 6 měs. bez vzestupu hm. (vs. placebo) –po 12 měs. 5% přibere více než 5 kg Paroxetin (Seroxate): –po 6 měs. přibralo 26% pac. >7% t.hm.

Inhibitory MAO 1. gen.: neselektivní irreverzibilní –tranylcypromin (Parnate): vzestup hm. 2. generace: selektivní –IMAO A : moklobemid (Aurorix): mírný vzestup hm. –IMAO B : antiparkins. selegilin (Jumex): spíše pokles t.hm.

úbytek t.hm. vzestup t. hm. tricyklika paroxetin beze změny fluoxetin citalopram bupropion venlafaxin tranylcypromin

Závěr: Inzulínovou rezistenci je možno významně ovlivnit i správnou volbou antihypertenziva: –u obézních diabetiků mají přednost ACEI, nejsou-li tolerovány, pak sartany –Ca-blokátory spíše dlouze působící, 2. a nejlépe 3. generace

Závěr: –jednotlivé betablokátory se velmi liší účinky na metabolismus –v kombinacích jsou výhodné I 1 -agonisté Obézní diabetici mají častěji deprese a neměli by po medikaci dále přibírat – běžně předepisované SSRI (Deprex, Seropram) jsou metabolicky neutrální –pyschiatr má možnost předepsat i anorexigenní antidepresiva