Naplnění příslibu anti-EGFR léčby u pokročilého NSCLC Enriqueta Felip Vall d’Hebron University Hospital Barcelona, Spain

Hlavní buněčné signální cesty EGFR Cest MAPKCesta PI-3 kinázy / AKT ProliferacePřežití buněk P P Autofosforylace nitrobuněčných tyrosinových zbytků Vazba ligandu a dimerizace receptoru Aktivace buněčné signální kaskády MAPK = mitogenem aktivovaná proteinová kináza; AKT = proteinová kináza B; EGFR = receptor epidermálního růstového faktoru

Tarceva: účinný inhibitor EGFR CílIC 50 (nM) EGFR2 HER2350 VEGFR600 IGF-1R>10,000 Src1,300 Abl1,500 Moyer, et al. Cancer Res 1997 Molekulová váha 428 Da Tarceva O O O O NH N N IGF = insulinu podobný růstový faktor; HER2 = receptor-2 lidského epidermálního růstového faktoru; VEGFR = receptor růstového faktoru cévního endotelu

↓ REDUKCE PROLIFERACE ↓ Inhibice EGFR signalizace Tarcevou P Jádro Adaptor Transkripční faktory MAPK MEK RAF GTP -RAS GDP -RAS Proliferace P Adaptor Přežití PIP 2 PI3K PIP 3 PTEN AKT Regulátory apoptózy Tarceva ↑ ZVÝŠENÍ APOPTÓZY ↑

Farmakodynamická studie fáze II s Tarcevou (150 mg/den) u předléčeného NSCLC H-skóre barvení p=0,002 Před léčbouPo 6 týdnech léčby Procento barvení p=0,025 pEGFR Ki p=0,001 pMAPK 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 –0,5 Poměr změn apoptózy p=0,029 Nemocní bez klinického benefitu Nemocní s klinickým benefitem TUNEL Před zahájením léčby Tarcevou a po 6 týdnech léčby provedeny biopsie Felip, et al. CCR (v tisku) Před léčbouPo 6 týdnech léčby Před léčbouPo 6 týdnech léčby H-skóre barvení

Klíčová klinická studie: NCIC-CTG BR.21 NCIC-CTG = Skupina klinických studií Národního Institutu Kanady pro zhoubné nádory PS = performance status Předléčený (selhání 1–2 předchozích režimů chemoterapie) NSCLC stádia IIIB/IV, PS 0–3 (n=731) Tarceva 150 mg/den (n=488) Placebo (n=243) Primární cíl: zhodnocení doby celkového přežití (OS) Sekundární cíle: zhodnocení doby přežití bez progrese (PFS), četnosti odpovědí, trvání odpovědí, bezpečnosti, kvality života (QoL)

Studie fáze III BR.21 prokázala zlepšení celkového přežití (OS) při srovnání s placebem *Poměr rizik a p (log-rank test) upraveny dle stratifikačních faktorů při randomizaci a stavu EGFR Shepherd, et al. NEJM 2005 Souhrn údajů o přípravku Tarceva Pravděpodobnost přežití (%) Doba přežití (měsíce) % redukce rizika úmrtí při léčbě Tarcevou HR=0,73 (0,60–0,87), p=0,001* 42,5% prodloužení střední doby přežití při léčbě Tarcevou Tarceva (n=488) Placebo (n=243) Střední doba přežití (měsíce) 6,7 4,7

TRUST: studie fáze IV s Tarcevou v “reálné“ klinické praxi Multicentrická, otevřená, nerandomizovaná studie fáze IV Tarceva podávána do progrese nebo nepřijatelné toxicity Předléčený (selhání předchozí chemoterapie nebo radioterapie) NSCLC stádia IIIB/IV (n≈7,000) Tarceva 150 mg/den

Studie TRUST potvrdila prodloužení doby přežití bez progrese (PFS) pozorované ve studii BR.21 Tarceva (BR.21), n=488 Placebo (BR.21), n=243 Medián PFS: Tarceva 9,7 týdne; placebo 8 týdnů (p<0,001) Pravděpodobnost přežití bez progrese 1,00 0,75 0,50 0, Doba (měsíce) BR.21 1 Medián PFS: 13 týdnů TRUST 2 Tarceva (TRUST), n=6 181 Upozornění: výsledky nelze přímo porovnávat, studie měly rozdílné schéma a zahrnuly různé populace 1 Shepherd, et al. NEJM Ardizzoni, et al. J Thoracic Oncol 2007

TRUST: vyšší četnost kontroly nemoci v “reálné“ klinické praxi CR = úplná odpověď; DCR = četnost kontroly nemoci (CR+PR+SD); PR = částečná odpověď; SD = stabilizace nemoci Nemocní (%) CR+PRSDDCR Shepherd, et al. NEJM 2005 Ardizzoni, et al. J Thorac Oncol 2007

Studie BR.21 prokázala zlepšení kvality života při léčbě Tarcevou (dotazník EORTC QLQ-C30) Bezjak, et al. JCO 2006 *zlepšení o ≥10 bodů kdykoli během studie ve srovnání se vstupní hodnotou (klinicky významné) Zlepšení v rameni s tarcevou (ve srovnání s ramenem s placebem) pozorováno ve všech doménách kvality života (ve třech doménách byl rozdíl signifikantní) Nemocní se zlepšením* (%) Tarceva Placebo Celková FyzickáRoleKognitivní EmocionálníSociální p≤0,01

Tarceva 1,2 (150 mg/day) n=488 Docetaxel 3–5 (75 mg/m 2 ) n=55–288 Pemetrexed 5,6 (500 mg/m 2 ) n=283–295 Nemocní léčení ve ≥3. linii50 %0–26 %0 %0 % Nemocní s PS 39 %9 %0 %0 %0 %0 % Četnost odpovědí8,9 %7,1–8,8 %7,1–9,1 % Medián trvání odpovědí7,9 měs.5,3–6,0 měs.4,6 měs. Četnost přežití 1 rok31 %30–37 %30 % Medián přežití6,7 měs.5,7–7,9 měs.6,7–8,3 měs. Medián přežití nemocných s PS 0/1 s jedním předchozím režimem 9,4 měs.9,1 měs.9,4 měs. Tarceva ve druhé linii léčby dosahuje podobné účinnosti jako chemoterapie* *Při různých populacích nemocných není možné přímé porovnání výsledků 1 Shepherd, et al. NEJM 2005; 2 OSI and Roche, data on file 3 Shepherd, et al. JCO 2000; 4 Fossella, et al. JCO Hanna, et al. JCO 2004; 6 Cullen, et al. JCO 2007

Další důkazy o podobné účinnosti chemoterapie a inhibitorů tyrosinkinázy EGFR Gefitinib (n=723) Docetaxel (n=710) Příhody, n (%)593 (82,0)576 (81,1) Medián přežití (měsíce)7,68, Měsíce 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost přežití Douillard, et al. J Thorac Oncol 2007 Thatcher, et al. Lancet 2005 INTEREST: studie fáze III porovnávající gefitinib a docetaxel Ve druhé a třetí linii léčby (84 % ve druhé linii)

Pravděpodobnost přežití Doba (měsíce) Pohlaví Histologie Etnikum Anamnéza kouření ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Nekuřáci Kuřáci Adeno Non-adeno Asijské Neasijské Ženy Muži Gefitinib Některé skupiny nemocných vykazují lepší přežití bez ohledu na způsob léčby Douillard, et al. J Thorac Oncol 2007Výsledky studie INTEREST Pravděpodobnost přežití Doba (měsíce)

Některé skupiny nemocných vykazují lepší přežití bez ohledu na způsob léčby Douillard, et al. J Thorac Oncol 2007 Gefitinib Docetaxel 1,0 0,8 0,6 0,4 0, Gefitinib Docetaxel Gefitinib Docetaxel Gefitinib Docetaxel Gefitinib Docetaxel Gefitinib Docetaxel Gefitinib Docetaxel Gefitinib Docetaxel ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost přežití Doba (měsíce) Pohlaví Histologie Etnikum Nekuřáci Kuřáci Adeno Non-adeno Asijské Neasijské Ženy Muži Výsledky studie INTEREST

Tarceva je lépe snášena než chemoterapie Incidence (%) Tarceva 1,2 (n=485) Docetaxel 3 (n=176) Pemetrexed 3 (n=265) Neutropenie Všechny stupně Stupeň 3–4 – Leukopenie Všechny stupně Stupeň 3–4 – Anemie Všechny stupně Stupeň 3–4 – Shepherd, et al. NEJM Souhrn údajů o produktu Tarceva 3 Ramalingam & Sandler. Oncologist 2006 Důležité: tarceva nemá hematologickou toxicitu

Příznivý profil bezpečnosti pozorovaný ve studii BR.21 potvrzen i u >7 000 nemocných ve studii TRUST 1 Souhrn údajů o přípravku Tarceva 2 Ardizzoni, et al. J Thorac Oncol 2007 BR.21 1 (n=727) TRUST 2 (n=6,153) Incidence kožní toxicity (%) Stupeň 1–2 Stupeň ≥ Kožní toxicita (rash) stupně 1–2 zůstává nejčastěji pozorovanou nežádoucí příhodou Většina těchto případů je zvládnutelná lokální aplikací změkčujících prostředků Kožní toxicita (rash) vyššího stupně je rovněž zvladatelná, může však vyžadovat redukci dávky a/nebo přerušení léčby

Tarceva prokázala výhodu přežití u všech podskupin nemocných HR <1 = lepší přežití při léčbě Tarcevou Tarceva:placebo PS 0–1 0,73 (0,6–0,9) PS 2–3 0,77 (0,6–1,0) Muži 0,76 (0,6–0,9) Ženy 0,80 (0,6–1,1) <65 let 0,75 (0,6–0,9)  65 let 0,79 (0,6–1,0) Adenokarcinom 0,71 (0,6–0,9) Dlaždicobuněčný karcinom 0,67 (0,5–0,9) Jiná histologie 1,04 (0,7–1,5) Pokles váhy o <5% 0,77 (0,6–0,9) Pokles váhy o % 0,63 (0,4–1,0) Pokles váhy o >10% 0,70 (0,4–1,1) Nekuřák 0,42 (0,3–0,6) Současný/bývalý kuřák 0,87 (0,7–1,1) 1 předchozí režim 0,76 (0,6–1,0) 2 a více předchozích režimů 0,75 (0,6–1,0) Poměr rizik (HR) Faktory Shepherd, et al. NEJM 2005 Souhrn údajů o přípravku Tarceva Všechny podskupiny nemocných ve studii BR.21 měly klinický prospěch z léčby Tarcevou

nHRCIp*p ** Celková populace7310,730,60–0,870,001 Mutace EGFR Divoký typ (včetně neurčitých variant) 1700,740,52–1,050,09 Mutace Delece v exonu 19 a mutace L858R 340,550,25–1,190,12 Exprese EGFR (IHC) IHC+1840,680,49–0,950,02 IHC–1410,930,63–1,360,70 Počet kopií genu EGFR (FISH) Nízký980,800,49–1,290,35 Vysoký610,430,23–0,78 0,004 0,12 0,25 0,47 Tarceva vykázala výhodu delšího přežití bez ohledu na stav biomarkeru EGFR *p – porovnání tarceva vs placebo v podskupině **p – interakce (rozdíl mezi podskupinami s různým stavem EGFR) CI = interval spolehlivosti; FISH = fluorescentní in-situ hybridizace; IHC = imunohistochemie Tsao, et al. NEJM 2005 Shepherd, et al. JCO 2007

MERIT: multicentrická studie fáze II, jejímž cílem je identifikace genů predikujících účinnost Tarcevy 264 nemocných Bronchoskopie před zahájením léčby Tarcevou Ve skupině s odpovědí byla vyšší exprese 3 genů (PSPH, RAPGEF5 and EGFR) Vyšší četnost odpovědí při EGFR FISH+ (11 %) vs FISH– (0%), avšak bez významného rozdílu v době přežití bez progrese (PFS) Mutace KRAS zaznamenána u 10 nemocných –4 SD (2 >12 týdnů) / 5 PD / 1 NE Ve studii BR.21 zaznamenána 1 PR mezi 20 nemocnými s mutací KRAS (Shepherd et al. 2007) Reck, et al. Eur J Cancer Suppl 2007 Roche, data on file Shepherd, et al. JCO 2007 NE = nelze hodnotit; PD = progrese nemoci PR = částečná odpověď; SD = stabilizace nemoci

Problémy při identifikaci biomarkerů pro Tarcevu a jejich zavedení do klinické praxe Validace možných biomarkerů Rozlišení mezi prognostickým a prediktivním významem –to je možné pouze ve velké prospektivní randomizované studii Standardizace metod stanovení Získávání vzorků v potřebné kvalitě

Identifikace biomarkerů pro Tarcevu: rozsáhlý klinický program Druhá linie MERIT n=264 Profil exprese genů TRUST n≈7,000 IHC (EGFR, pAKT a pMAPK), EGFR FISH), mutace EGFR a KRAS Adjuvance RADIANT n=945 Nemocní s EGFR IHC/FISH-pozitivitou EURTAC (monotherapy) n=146 Nemocní s mutací EGFR Stratifikace dle stavu EGFR (IHC) plus analýza dalších biomarkerů FAST-ACT (intercalated) n=154 EGFR IHC/FISH, MAPK/pAKT IHC, mutace EGFR a KRAS První linie SATURN (maintenance) n=1,700

Závěry Tarceva ve druhé linii léčby NSCLC –jediným lék blokující EGFR s prokázaným prodloužením přežití a zlepšením příznaků ve srovnání s placebem –je podobně účinná jako chemoterapie a je lépe snášena Prospěch z léčby Tarcevou mají všechny podskupiny nemocných –léčba Tarcevou proto může být zvažována u všech nemocných –probíhá rozsáhlý program k identifikaci biomarkerů a definici úlohy Tarcevy v léčbě NSCLC