Virostatika a antituberkulotika.. Ústav lékařské mikrobiologie FN Motol

Obecná charakteristika Vstup virionu do buňky- replikace- tvorba virionů a jejich uvolňování Možná interference s normálními funkcemi buňky – potenciální toxicita Virus, který se nereplikuje není postižitelný ( perzistence)

Základní skupiny antivirotik – podle cílových virů Herpetické viry Chřipka Hepatitida B, C Léčba HIV

Mechanismus účinku virostatik zábrana penetrace viru do buňky a/nebo následného odpláštění (amantadin) selektivní inhibice enzymů, které jsou specifické pro virovou genomovou replikaci (virostatické antimetabolity: aciklovir, ganciklovir, zidovudin) Inhibitory proteáz – HIV.. inhibic e translace virové mRNA (interferony)

Nukleotidy a nukleosidy Falešné substráty pro DNA l polymerázu- změna bazí nebo cukerného podílu – pří zabudování blokace další vazby – inhibice tvorby nukleových kyselin nebo při zabudování do řetězce nemůže fungovat jako matrice Herpetické viry, RSV, hepatitida C… Hlavní nástroj současné antivirové chemoterapie

Antivirotika proti herpetickým virům HSV, VZV, CMV Aciklovir - falešný analog guaninu, působí selektivně – zasahuje jen do metabolismu infikovaných bb, není toxický. V léčbě i profylaxi. Různé aplikační formy Valaciklovir,ganciklovir ( CMV) – příbuzné látky Cidofovir – analog cytosinu,účinek i adenoviry a papovaviry Famciklovir Foscarnet – inhibice DNA polymerázy – CMV – toxicita, využití hlavně u infekcí, kde rezistence k acikloviru

Léčba chřipky Amantadin, rimantadin – virus A, inhibice proteinu M2 ( odpláštění viru při vstupu do buňky) Oseltamivi r ( Tamiflu), zanamivir ( A,B) - inhibice neuraminidázy (povrchový enzym zodpovědný za uvolnění nově vytvořených virů z infikovaných buněk) účinek na A i B léčba, profylaxe

Léčba HIV Zásah do funkce klíčových enzymů HIV ( reverzní transkriptáza, proteinázy, integrázy) nebo brání vstupu viru do buňky ( inhibitory fúze, vstupu) Kombinovaná léčba – blokace různých míst replikačního cyklu HIV nebo některé receptory hostitelských buněk Délka se řídí podle virové nálože HIV a počtu CD+4 lymfocytů. Omezeně i profylakticky po kontaktu s tělesnými tekutinami potenciálně infikovanými HIV

HIV Inhibitory reverzní transkriptázy – nukleotidová a nukleosidová analoga – zidovudin… Inhibitory reverzní transkriptázy nenukleosidová analoga – nevirapin Inhibitory integráz, maturace, buněčných receptorů CD4

Léčba hepatitidy B a C Dlouhodobá léčba chronických forem, kombinace s interferonem alfa, ( beta) Lamivudin ( analog deoxycytidinu) účinek na DNA polymerázu hepatitidy B i reverzní transkriptázu HIV Adefovir - nukletidovýý analog – inhibice HBV DNA polymerázy( B) Ribavirin – analog guaninu – léčba hepatitidy C hemorragické horečky, herpetické viry spalničky,parainflenza…( kombinace s interferonem)

Interferon IFN -α,β,γ Glykoproteiny účinkují virostaticky, antiproliferačně, zasahují do imunitních reakcí - uvolnění virové NK vede k produkci interferonů, ty se vážou na specifické receptory sousedních buněk, v těch pak stimulují tvorbu tzv. „translation inhibitory proteins“, inhibují translaci mRNA pro tvorbu virových proteinů Blokace syntézy virových proteinů a degradace mRNA ( kinázy, syntetázy) Universální protivirový účinek Nežádoucí účinky : časté, „flu-like“ syndrom, leukopenie, GIT, kožní, neurologické poruchy

Léčebné využití interferonů - IFN-α chronické hepatitidě typu B, C - těžké infekce, encefalitidy, generalizovaný herpes zoster - slibné k léčbě a prevenci virových onemocnění u imunodefic. pacientů, terapii protinádorových a autoimunitních onemocnění

Léčba TBC Převážně farmakologická Dlouhodobé režimy, kontinuální aplikace Kombinace 2 – 4 různých přípravků Současný problém MDR ( necitlivost minimálně na isoniazid a rifampicin…) Nutnost kultivační verifikace dg. a stanovení citlivosti

Proč kombinace ? Výskyt ojedinělých mutant s R na některé tuberkulostatikum – riziko selekce Heterogenita populace Vznik R v průběhu léčby S léčbou se nečeká na antibiogram Kumulace toxicity a nežádoucích účinků

Základní antituberkulotika Isoniazid Streptomycin Rifampicin Cykloserin Pyrazinamid Ethambutol …fluorochinolony, makrolidy…

 chemicky hydrazid kyseliny isonikotinové  patří mezi nejúčinnější AT, působí baktericidně i na mykobakteria uložená intracelulárně, dostupnost v CNS Mechanismus účinku :  Pravděpodobně inhibicie syntézy mykolových kyselin, narušení buněčné stěny  Neurotoxicita, hepatotoxicita ISONIAZID ( INH)

Streptomycin (STM)  aminoglykosidové baktericidní antibiotikum, v současnosti používané pouze k terapii tbc  působí baktericidně na extracelulárně uložená mykobakteria  Nežádoucí účinky :poškození VIII. hlavového nervu, nefrotoxicita, neuromuskulární blok, neutropenie, trombocytopenie, agranulocytóza, hemolýza  Monitorace: audiogram, vestibulární ústrojí

Pyrazinamid (PZA)  pyrazinový derivát nikotinamidu  působí baktericidně na intracelulárně fagocytovaná mykobakteria, v kyselém prostředí  Vysoce účinné  je neúčinný proti bovinnímu typu mykobakterií (primární rezistence)  Nežádoucí účinky : hepatotoxicita (1 – 5 % nemocných, GIT obtíže, hyperurikémie, trombocytopénie

Rifampicin  ansamycinové, širokospektré antibiotikum  patří mezi nejúčinnější AT, s účinkem na rychle i pomalu se množící mykobakteria (včetně M. leprae)  Mechanismus účinku: silně se váže na DNA- dependentní RNA polymerázu a tím inhibuje syntézu RNA v bakteriích  Nežádoucí účinky: hepatitida (je třeba přerušit léčbu při zvýšení jaterních enzymů na dvojnásobek normy), trombocytopenie, hemolýza, selhání ledvin, flu like syndrom, GIT obtíže  oranžové zbarvení moče, slz,slin a potu  Monitorace : AST, ALT, trombocyty

Ansamyciny Inhibitory nukleových kyselin (RNA) Rifampin Rifaximin ( střevní infekce) Širokospektrý účinek : G+ i G- mikroflóra, legionelly, klostridia, chlamydie, mykoplazmata… Vynikající systémová distribuce, kromě CNS

Rifampin – hlavní indikace Vždy v kombinaci (snadný vznik R) Tuberkulóza Rezistentní G+ infekce (stafylokoky) – nadužívání ! Účinek na biofilm – infekce kloubních náhrad, umělých chlopní… Legionelóza Chlamydiové infekce Lepra

Etambutol (EMB)  Bakteriostatický účinek  Nežádoucí účinky neuritis n. optici, alergie  Monitorování: zraková ostrost, barvocit (porucha pro červenou nebo zelenou barvu) a perimetr

Cykloserin  bakteriostatické antibiotikum  Nežádoucí účinky : epileptiformní křeče, bolesti hlavy, tremor, insomnie, deprese se sebevražednými sklony, poruchy chování, poléková hepatitis  nevhodný u nemocných s povoláním vyžadujícím koncentraci pozornosti, u nemocných s epilepsií, s mentální poruchou a u alkoholiků  Monitorace: jaterní enzymy, renální funkce, neurologické vyšetření

Fluorochinolony Ciprofloxacin, ofloxacin – mykobakteriózy Moxifloxacin – MDR tbc…

Oxazolidinony Linezolid.. Inhibice proteosyntézy P.O. ; i.v. Účinek na gram pozitivní baktérie, ( mykobaktérie) Rezervní přípravek – MRSA, VRE, korynebakteria Pneumonie, infekce měkkých tkání, IE… Nežádoucí účinky : hematotoxicita

Nitroimidazoly Blokáda DNA syntézy Metronidazol, ornidazol… Přípravky pro léčbu anaerobních a protozoárních infekcí Spektrum účinku : anaerobní bakterie ( aktivita díky metabolizaci v buňce – nitroreduktázy) - Trichomonas vaginalis, lamblie, améby (amébový abssces jater)

Nitroimidazoly – hlavní indikace Lokální i systémové přípravky Léčba smíšených infekcí v pneumologii, břišní chirurgii, průnik do abscesů- aplikace většinou v kombinaci Anaerobní infekce CNS (abscesy) Infekce H.pylori Léčba střevních infekcí Cl.difficile Lokální aplikace u vaginóz (anaeroby, G.vaginalis..)

Nežádoucí účinky atb léčby Toxické poškozené orgánů Přecitlivělost, fotosenzibilizace Dysmikrobie – GIT, kvasinky, C.difficile

ATB léčba bakteriálních infekcí v dětské věku Omezené spektrum ATB – nežádoucí účinky, chybí registrace Dávka kg/den Rozdílný metabolismus ( novorozenci) Nové přípravky nejsou registrovány pro dětskou populaci ( ceftarolin…)