Autoimunity, imunodeficity Martin Liška

AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ REAKTIVITA rozvíjí se po prolomení autotolerance způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat neškodné antigeny vlastního těla od škodlivých dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání onemocnění postihují převážně ženy, ale mohou se projevit i u dětí faktory podílející se na prolomení autotolerace: - vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptosu, polymorfizmy genů kódujících TCR a H řetězce imunoglobulinů, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd.) - vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd.)

PROLOMENÍ AUTOTOLERANCE infekce a trauma: - destrukce tkání vede k uvolnění autoantigenů, vůči kterým nebyla vytvořena centrální tolerance (sekvestrované antigeny) - tvorba autoprotilátek na základě podobnosti mikrobiálních antigenů s autoantigeny (molekulární mimikry) - vyvolání polyklonální aktivace velkého počtu T lymfocytů i B lymfocytů mikrobiálními superantigeny s tvorbou autoprotilátek - polyklonální aktivace B-lymfocytů: - vyvolána na T-lymfocytech - nezávislými antigeny = lipopolysacharidy (polyklonální mitogen B-lymfocytů) nespecifická stimulace B-lymfocytů a produkce protilátek (většinou třídy IgM) - reakce polysacharidů a polymerních peptidů s velkým množstvím BCR, vznikající signály stačí k vyvolání buněčného dělení a diferenciace B-lymfocytů na plazmatické buňky bez pomoci Th-lymfocytů

KALEIDOSKOP AUTOIMUNITY celková porucha mechanizmů tolerance: - manifestace různých AI chorob u jednoho pacienta během vývoje jeho nemocnění (org. specif. i syst.) incidence AI onemocnění v populaci: 5-7% etiologie není zcela objasněna obtížná vyléčitelnost - imunosuprese závažný medicínský problém frekvence výskytu autoprotilátek se s věkem zvyšuje (samotná přítomnost autoprotilátek neznamená AI onemocnění)

TYPY AUTOIMUNITNÍCH REAKCÍ Humorální typ autoimunitní odpovědi - II. a III. typ imunopatologické reakce- je typický přítomností autoprotilátek ve vysoký titru, s vysokou afinitou k antigenu, většinou ve třídě IgG, dochází k tvorbě IK - autoprotilátky jsou namířeny proti různým orgánově nespecifickým či orgánově specifickým antigenům: proti intracelulárním proteinům a nukleovým kyselinám, cytoplazmatickým makromolekulárním komplexům, které se účastní syntézy bílkovin (či nukleových kyselin) a genové exprese a regulace Buněčný typ autoimunitní odpovědi - IV.typ imunopatologické reakce - zahrnuje granulomatózní zánět, cytotoxické reakce, cytokinovou Th1 odpověď

IMUNOPATOLOGICKÉ REAKCE II typ imunopatologické reakce – Gravesova-Basedowova choroba, Perniciózní anemie, Myastenia gravis, Goodpasture‘s syndrom, Pemphigus vulgaris, Autoimunitní hemolytická anemie, trombocytopenická purpura III typ imunopatologické reakce - Systémový lupus erythematosus, Polyarteritis nodosa, Poststreptokoková glomerulonefritida IV typ imunopatologické reakce - Diabetes mellitus (insulin-dependent), Revmatoidní artritida, Roztroušená skleróza, Ulcerózní kolitida, Crohnova choroba

AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ systémová: (III. typ imunopatologické reakce) - postiženo více orgánů a tkání orgánově lokalizovaná - postihující převážně určitý orgán provázené postižením dalších orgánů orgánově specifická: (II. a IV. typ imunopatologické reakce) - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a funkčně propojených orgánů

KLINICKÉ PŘÍZNAKY AUTOIMUNITNÍCH CHOROB celkové, nespecifické: - únava, malátnost, bolesti svalů,bolesti kloubů, zvětšení lymfatické tkáně (uzlinový sy), subfebrilie až febrilie, neprospívání/váhový úbytek postižení jednotlivých orgánů - štítná žláza: hypo/hyperfunkce (AI thyreoiditidy) - kůže: ekzémy (dermatomyositis, SLE),kopřivka (vaskulitidy),purpura (vaskulitidy, trombocytopenie), erytema nodosum (vaskulitidy)

PŘÍZNAKY Z POSTIŽENÍ ORGÁNŮ ORL: zduření slinných žlaz (Sjögrenův syndrom), porucha polykání (syst. sklerodermie, dermatomyositis), granulace sliznice (Wegenerova granulomatosa) oční: otoky víček, lividní zbarvení (dermatomyositis), uveitidy (JCA), dvojité vidění (myasthenia gravis) plicní: poruchy funkce- restrikční-(vaskulitidy), kašel, hemoptýza (sarkoidosa) ledvinné: hematurie, proteinurie (SLE, vaskulitidy), nefrotický syndrom (RPGN, GN), renální selhání kloubní: artritidy (JCA, RA, SLE, vaskulitidy)

PŘÍZNAKY Z POSTIŽENÍ ORGÁNŮ GIT: průjmy, bolesti břicha (Crohnova choroba, ulcerozní kolitis,celiakie), krvácení (Henoch-Schönleinova purpura) jaterní: hepatosplenomegalie (systémové choroby,syst. JCA, SLE), porucha funkce jater (autoim.hepatitidy) cévní: Raynaudův fenomen (vaskulitidy, sklerodermie, SLE), kožní nekrózy,purpura (smíšené onem. poj.) kardiální: perikarditis (systémové choroby, SLE,smíšené onemocnění pojiva), myokarditis (dermatomyositidy) periferní NS: parézy, polyneuropatie (vaskulitidy) centrální NS: epilepsie (vaskulitidy, SLE), psychotické příznaky

Vyšetřované autoprotilátky Orgánově nespecifické autoprotilátky: RF – revmatoidní faktor (protilátky proti Fc částem Igg)- revmatoidní artritida APA – antifosfolipidové protilátky- antifosfolipidový syndrom ANCA – protilátky proti cytoplazmě neutrofilů- vaskulitidy, ulcerózní kolitida Antinukleární protilátky (protilátky proti jaderným Agg): ANA (=ANF) – antinukleární faktor, SLE, Sjögrenův syndrom, systémová skleróza, dermatopolymositida, MCTD, sklerodermie ENA – protilátky proti extrahovatelným nukleárním Agg., SLE, Sjögrenův syndrom, systémová skleróza sklerodermie, dermatopolymositida, MCTD dsDNA – protilátky proti dvoušroubovici DNA, SLE

Vyšetřované autoprotilátky B. Orgánově nespecifické autoAbb. u skupin chorob postihujících určitý orgán: Abb. proti Agg tlustého střeva a pankreatu (kolitida) Abb. proti kvasince Sacchromyces (Crohn) Abb. proti endomyziu, gliadinu a transglutamináze (celiakie) AMA - antimitochondriální protilátky (primární biliární cirhóza) LKM - protilátky proti antigenům jater a ledvin (AI hepatitidy) BMG - Abb proti bazální membráně alveolů a glomerulů (pulmorenální Goodpastureův sy, rychle progredující GN) C. Orgánově specifické autoprotilátky: proti mikrosomům štítné žl. a tyreoglobulinu (Hashimotova tyreoiditis) proti TSH receptorům (Gravesova - Basedowova choroba) proti strukturám ovarií (sy předčasné ovariální dysfunkce) proti β buňkám pankreratu, GAD (DM I.typu)

AUTOPROTILÁTKY PROTI JADERNÝM STRUKTURÁM Autoprotilátky: ANA (anti-nuclear antibodies), dsDNA (anti-double-stranded DNA), ENA (extractable nuclear antigens)

Anti Nuclear Antibodies (ANA) Vyšetřují se INF pod fluorescenčním mikroskopem Typicky vyšetření pomocí HEp-2 buněk Mohou ukázat na přítomnost autoprotilátek nejen proti jaderným, ale i cytoplazmatickým strukturám

ANA –fluorescenční obrazy HEp-2: homogenní fluorescence HEp-2: zrnitá fluorescence HEp-2: fluorescence mitotického aparátu HEp-2: fluorescence jadérek

Autoprotilátky proti ENA = autoprotilátky proti extrahovatelným jaderným antigenům V podstatě podskupina jaderných antigenů Vyšetřují se ELISA metodikou

Autoprotilátky proti ENA autoprotilátky proti ENA: SS-A, SS-B (SLE, SS), a-Sm (SLE), a-RNP (MCTD), a-Scl-70 (Scl), a-Jo-1 (DM) a-Jo-1: jemně zrnitá fluorescence cytoplazmy s max.perinukleárně SS-A, SS-B: jemně zrnitá fluorescence jader a-RNP, a-Sm: zrnitá fluzorescence jader

Autoprotilátky typické pro SScl Anti-Scl-70 (fluorescence jadérek), anti-centromery

a-dsDNA Jako substrát je využíván prvok Crithidia luciliae, který obsahuje kinetoplast (mitochondrie) obsahující dsDNA. Kinetoplast neobsahuje ssDNA ani histony a další antigeny. antigen: dsDNA klinická asociace: významný autoantigen u systémového lupusu, se specifitou okolo 95%. pozitivní negativní A.R Bradwell, R.G. Hughes: Atlas of tissue autoantibodies. Atlas of Hep-2 patterns

Revmatoidní faktor (RF) = autoprotilátky proti Fc fragmentu IgG = revmatoidní faktor (RF) Typický pro RA, ale nachází se i u jiných systémových autoimunit (SLE, SS) Stanovuje se latexovou aglutinací (IgM) nebo ELISA (všechny izotypy)

Autoprotilátky typické pro vaskulitidy ANCA (= Anti-Neutrophil Cytoplasm Antibodies) Protilátky namířené proti různým antigenům v cytoplazmě neutrofilů (enzymům granul) Aktivují neutrofily, které se účastní patogeneze vaskulitid Stanovují se INF, ev.typizace ELISA

Autoprotilátky typické pro vaskulitidy p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis nodosa, Good-Pasture syndrom, Kawasakiho syndrom) c- ANCA (serin. proteináza) pozitivní (Wegenerova granulomatóza, Churg- Strauss syndrom)

Antifosfolipidový syndrom (APS) autoimunitní onemocnění charakterizované recidivujícími žilními nebo arteriálními trombózami, spojené s přítomností antifosfolipidových protilátek Autoprotilátky - vazba na povrchové fosfolipidy buněk - inhibice produkce prostacyklinu, zesilení tvorby tromboxanu, von Willebrandova faktoru a tkáňového faktoru, aktivace trombocytů - jejich agregace, destrukce s následnou trombocytopenií projevy: tepenná trombóza (okluze intrakraniálního řečiště- CMP; tepen v oční sítnici, myokardu, nadledvinách, periferních tepenách končetin) neplodnost, opakované potrácení

Laboratorní vyšetření u APS APS – primární (samostatně) nebo sekundární (v rámci jiné autoimunity – např.SLE) Prodloužený APTT , lupus antikoagulans, trombocytopenie (nutno vyloučit trombofilii) Zvýšení C3, C4 Protilátky antifosfolipidové APA v IgG a IgM, antikardiolipinové ACLA (nespecifické) a-ß2-glykoprotein I (patogenetické)

Autoprotilátky a jejich klinické využití Tab.1. Orgánově nespecifické protilátka a jejich klinické využití Orgánově nespecifické autoprotilátky Klinické využití ANA Systémový lupus erythematodes dsDNA ENA- SS-A,SS-B Sjögrenova choroba, Systémový lupus erythematodes ENA-Scl-70 Systémová sklerodermie ENA-Sm ENA-Jo-1, PL-7, PL-12 Dermatomyozitida/polymyozitida ACA CREST syndrom, systémová sklerodermie ANCA Vaskulitické syndromy typu Wegenerovy granulomatózy(cANCA) a nodózní polyarteritidy (pANCA)

Tab.1. Orgánově nespecifické protilátka a jejich klinické využití - pokračování autoprotilátky Klinické využití aPL Antifosfolipidový syndrom AMA Primární biliární cirhóza, u polékového SLE, u chronické aktivní hepatitidy a cirhóz, dermatomyozitidy/polymyozitidy SMA Chronická aktivní autoimunitní hepatitida, virová hepatitida LKM Chronická autoimunitní hepatitida, virová hepatitida typu C StMAB Myasthenia gratis, polymyozitida RF Revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom

Vysvětlivky k tab.1 ANA – antinukleární protilátky ENA – protilátky proti extrahovatelným nukleárním antigenům ANCA – protilátky proti cytoplazmě neutrofilů dsDNA – protilátky proti dvojřetězové DNA aPL – protilátky proti fosfolipidům RF – revmatoidní faktor ACA – protilátky proti centromérům AMA – protilátky proti mitochondriím SMA – protilátky proti hladkým svalům LKM – protilátky proti mikrotomům jater a ledvin stMAb – protilátky proti příčně pruhovaným svalům

Diagnostika celiakie a-endomyzium IgA (AEA) – stanovují se INF a-tTG (tkáňová transglutamináza) IgA – stanovují se ELISA a-deamidovaný gliadin – výhodné při deficitu IgA IgA deficit (10%), nutné vyšetření autoprotilátek v IgG třídě (AEA, a-tTG, a-deamidovaný gliadin) IgG+A proti gliadinu – nespecifické, pouze známky expozice gliadinu Pomocná vyšetření: biopsie z jejuna/duodena s nálezem atrofie klků střevní sliznice (pozitivní autoprotilátky a negativní výsledek biopsie může signalizovat prodromální stadium nemoci)

Anti-endomysiální protilátky- nepřímá fluorescence

Diagnostika primární biliární cirhózy (PBC) Chronické zánětlivé onemocnění charakterizované obliterací malých intrahepatálních žlučovodů a periportálním zánětem, vedoucím k fibróze a následně cirhóze Infiltrace cytotoxickými T lymfocyty (CD8+) způsobuje poškození biliárních cest, nepostihuje jaterní parenchym Asociace se Sjögrenovým syndromem, systémovou sklerodermií, autoimunitní thyreoiditidou, CREST

Autoprotilátky u PBC Nepřímá fluorescence antimitochondriálních protilátek AMA– krysí ledviny, jaderné tečky –HEp2 buňky

Diagnostika Autoimunitních hepatitid (AIH) Elevace transamináz, hypergamaglobulinémie Negativní serologie infekčních hepatitid Imunologické vyšetření: ANA, SMA (protilátky proti hladkým svalům), LKM (proti mikrosomům jater a ledvin), pANCA (myeloperoxidáza neutrofilů), dsDNA (dvouvláknová DNA), AMA (proti mitochondriím), SLA (proti rozpustným jaterním antigenům) Pomocná vyšetření: ultrasonografie jater, biopsie jater

Autoprotilátky u AIH typ I - autoprotilátky proti SMA, ANA, ANCA, SLA typ II – autoprotilátky proti antigenům mikrozómů LKM-1 typ III - autoprotilátky proti rozpustným jaterním antigenům SLA typ IV - překryvný syndrom s PBC - AMA

Tab.2. Orgánově specifické autoprotilátky a jejich klinické využití Orgánově specifické protilátky Klinické využití Anti TPO Autoimunitní tyreoiditida Anti Tgl Proti nadledvinkám Autoimunitní Addisonova choroba, autoimunitní polyglandulární syndromy I. a II. Typu Proti ováriím Autoimunitní poruchy reprodukce, syndrom předčasného ovariálního selhání Proti testes Autoimunitní poruchy reprodukce Proti Langerhansovým ostrůvkům Diabetes mellitus 1. typu Ati GAD Anti IA2 Proti inzulínu Proti endomyziu Celiakie, dermatitis herpetiformis

Vysvětlivky k tab.2 TPO – tyreoidální peroxidáza Tgl – tyreoglobulin GAD – dekarboxyláza kyseliny glutamové IA2 – specifický ostrůvkový antigen 2

Imunodeficity Humorální – nespecifické - komplemet, MBL, specifické – imunoglobuliny (B lymfocyty) Buněčné – nespecifické – fagocytující buňky specifické – T-lymfocyty Primární – vrozené, geneticky definované, projevy nejčastěji v časném věku Sekundární – projevy kdykoliv během života chronická onemocnění ozáření imunosuprese operace, trauma stres

Diferenciace pluripotentní kmenové buňky

Pacient R.L.1992 ♀ První vyšetření v r.2001 pro recidivující resp.infekty. RA: negat. OA: perinatálně bpn, kojena 1 měs., US bez prolémů, do 2 let věku bez potíží NO: Od 3.roku věku opakované (2x ročně) bronchitidy. Zjištěna dysimunoglobulinémie: (IgG 16.8 g/l (+), IgA 0 g/l (-), IgM 1.13 (N), IgE 1.40 (N)

Vyšetření r.2001 Laboratoř: Fyzikálně n.n., prospívání v normě. - KO+dif. n.n. - IgG 17.33 g/l > (8.5-15.5) - IgA <0.12 g/l < (1.7-3.5) - IgM 1.40 g/l > (0.8-1.4) - IgE <17 IU/ml > (0-200) Buněčná imunita: - Leukocyty 5.94 E9/l (4.600-7.100) - Lymfocyty 32.80 % < (20.000-45.000) - Lymfocyty(abs.p) 1.95 E9/l < (1.600-7.700) - Granulocyty+Monocyty 3.99 E9/l (2.400-6.000) - CD3 (%) 67.00 % (63.000-85.000) - CD3 1.31 E9/l < (0.800-2.200) - CD4 (%) 35.00 % (34.000-64.000) - CD4 0.68 E9/l < (0.496-1.354) - CD8 (%) 24.00 % < (19.000-48.000) - CD8 0.47 E9/l < (0.282-0.999) - CD4/CD8 1.46 (0.800-3.300) - CD19 (%) 18.00 % (7.000-23.000) - CD19 0.35 E9/l (0.100-0.500)

Vyšetření r.2001 Fyzikálně n.n., prospívání v normě. Laboratoř: - KO+dif. n.n. - IgG 17.33 g/l > (8.5-15.5) - IgA <0.12 g/l < (1.7-3.5) (přesně stanovený IgA 23 mg/l) - IgM 1.40 g/l > (0.8-1.4) - IgE <17 IU/ml > (0-200) Buněčná imunita: - Leukocyty 5.94 E9/l (4.600-7.100) - Lymfocyty 32.80 % < (20.000-45.000) - Lymfocyty(abs.p) 1.95 E9/l < (1.600-7.700) - Granulocyty+Monocyty 3.99 E9/l (2.400-6.000) - CD3 (%) 67.00 % (63.000-85.000) - CD3 1.31 E9/l < (0.800-2.200) - CD4 (%) 35.00 % (34.000-64.000) - CD4 0.68 E9/l < (0.496-1.354) - CD8 (%) 24.00 % < (19.000-48.000) - CD8 0.47 E9/l < (0.282-0.999) - CD4/CD8 1.46 (0.800-3.300) - CD19 (%) 18.00 % (7.000-23.000) - CD19 0.35 E9/l (0.100-0.500)

Diagnostický závěr: Selektivní deficit IgA Diagnostická kritéria: nejrozšířenější PID (v Evropě incidence 1/500-700) nemusí mít žádné klinické příznaky, ale většina těchto pacientů trpí zvýšenou náchylností k respiračním infektům a k alergickým, autoimunitním a snad i nádorovým chrobám kontraindikace podání IVIG (riziko indukce tvorby anti-IgA protilátek), při podání transfúze je vhodná autotransfúze diagnostika: jistá dg. = (pacient starší 4 let, sérová koncentrace IgA < 0.07 (0.05)g/l, normální koncentrace IgG+M pravděpodobná dg. = (sérová koncentrace IgA > 2 SD od průměru, jinak jako výše uvedené)

Doporučení Bez léčby Neočkovat živými p.o. vakcinami (Polio) Kontraindikace podání IVIG (riziko indukce tvorby anti-IgA protilátek), při podání transfúze podat proprané erytrocyty, vhodná autotransfúze.

Další průběh Laboratoř za půl roku: - IgG 15.65 g/l > (8.5-15.5) - IgA <0.12 g/l > (1.7-3.5) - IgM 1.11 g/l (0.8-1.4) - ANF negat. Dop: bez léčby, viz předchozí doporučení, kontrola za rok. Dále bez větších potíží, bez léčby, alergie nezjištěna.

Kontrola v r.2007 Klinicky bez potíží, občas serosní rýma, migrenosní bolesti hlavy. Kožní testace neprokázala přecitlivělost na běžné inhalační alergeny. Proveden kontrolní náběr.

Kontrola v r.2007 Laboratoř: - IgG 16.7 >> g/l (8 - 14) - IgA 0.06 g/l - IgM 0.94 g/l (0.75 - 1.35) - IgE 17.6 kIU/l (0 - 200) - RF 10.9 kIU/l (0 - 25) - ANA negat. arb.j. - p-ANCA INF negat. arb.j. - c-ANCA INF pozit. arb.j. (slabá nespecif.fluorescence) - ENA 4.5 U/ml (0 - 20) ANCA ELISA typizace: - ANCA Proteináza 3 1.11 >> (0 - 1) - ANCA Myeloperoxidáza 0.55 (0 - 1) - ANCA Cathepsin G El. 0.14 (0 - 1) - ANCA Elastase El. 0.3 (0 - 1) - ANCA Lactoferin El. 0.2 (0 - 1) - ANCA Lysozym El. 0.16 (0 - 1) - a-TG 0.23 U/ml (0 - 1) - IgE proti D. pteronyss. 0.1 kIU/l - IgE proti D. farinae 0.1 kIU/l - IgE proti epit. morčete 0.1 kIU/l

Závěr Odeslána k vyšetření do revmatologické poradny DK Plzeň, kde hodnoceno jako susp.autoimunitní laboratorní syndrom. Další sledování v revmatologické poradně DK Plzeň.

Poslední kontrola v revmatologické poradně DK Plzeň 2010 Bez potíží, klinicky n.n. Laboratoř: ANA sl.pozit. (zrnitá fluorescence jader), ANCA negat. Dop: bez léčby, kontrola v případě potíží u revmatologa pro dospělé.

Pacient K.M. 2002 ♂ První vyšetření v r.2004. RA: otec polinóza, matka recid.herpes zoster, sourozenci zdrávi. OA: perinatálně bpn, kojen 6 měs., US snášel, očkování dle kalendáře (Trivivac 5 dnů febrilie). NO: Od konce r.2003 opakované otitidy, ve výtěru H.influenzae.

Imunologické laboratorní vyšetření - CD4% 63,00 (+) CD4 2,93 (+) CD8% 26,00% CD8 1,21 CD4/8 2,42 (+) CD19 0,00% (-) CD19 0,00 (-) NK 0,56 NK 12,00% CD3/DR+ 0,51 (-) CD3/DR+ 11,00% - IgG PCP < 3 (-) - IgG 0,15 g/l (-) - IgA 0,12 g/l (-) - IgM 0,09 g/l (-) - IgE 18,0 IU/l Buněčná imunita: Leukocyty 10,82 (+) Lymfocyty 43,00% Lymfocyty 4,65 G+M 6,17 (+) CD3% 87,00% CD3 4,05

Imunologické laboratorní vyšetření - IgG 0,15 g/l (-) - IgA 0,12 g/l (-) - IgM 0,09 g/l (-) - IgE 18,0 IU/l Buněčná imunita: Leukocyty 10,82 (+) Lymfocyty 43,00% Lymfocyty 4,65 G+M 6,17 (+) CD3% 87,00% (+) CD3 4,05 (+) - CD4% 63,00 (+) CD4 2,93 (+) CD8% 26,00% CD8 1,21 CD4/8 2,42 (+) CD19 0,00% (-) CD19 0,00 (-) NK 0,56 NK 12,00% CD3/DR+ 0,51 (-) CD3/DR+ 11,00% - IgG PCP < 3 (-)

Imunologické konsilium Dg: Brutonova agamaglobulinémie Dop: pravidelná aplikace IVIG v dávce 400mg/kg 1x za 3 týdny, před podáním další infuse náběr hladin Ig k dalšímu rozhodování o množství a frekvenci podávání IVIG. Podání pomalé, během 3 hodin. Dispenzarizace na ÚIA.

Genetická analýza U chlapce prokázána mutace v genu pro Brutonovu tyrosinkinázu (BTK) – missense mutace p.F644S. Matka je přenašečkou této mutace.

Doporučení Celoživotní substituce IVIG v dávce 400-600 mg/kg každé 3-4 týdny Dispenzarizace (možné autoimunitní komplikace - plicní fibróza)

Pacient K.L. 2008 ♀ První vyšetření v r.2008 RA: otec ekzém, jinak n.n. OA: porod v termínu, VCC - dvojvýtoková PK s defekty mnohočetnými defekty komorového septa a plicní hypertenzí III.st., prevence IE, drobný thymus, pes equinovarus, degenerativní stigmatizace.

Diagnostika diGeorge sy. – potvrzeno genetickým vyšetřením (delece q22) vyšetření parathormonu a metabolismu kalcia s n.n. KO+dif. s eosinofilií (8%), jinak n.n.

Laboratoř - IgG celkové 4.39 g/l (2.5 - 7.5) - IgA celkové 0.11 g/l (0.05 - 0.5) - IgM celkové 0.18 g/l (0.1 - 0.7) - IgE celkové 17.3 >> kIU/l (0 - 15) - C3 složka komplementu 0.77 << g/l (0.8 - 1.7) - C4 složka komplementu 0.16 g/l (0.14 - 0.34) - CRP 3.19 mg/l (0 - 8) Buněčná imunita: - Leukocyty 10.1 10^9/l (6.4 - 11) - Lymfocyty 49 1 (39 - 59) - Lymfocyty 4.95 10^9/l (2.7 - 5.4) - Granulocyty+Monocyty 5.15 10^9/l (2.4 - 6) - Lymfocyty cCD3+ 54 << 1 (58 - 67) - Lymfocyty CD3+ 2.67 10^9/l (1.7 - 3.6) - CD4 (%) 39 % (38 - 50) - Lymfocyty CD4+ 1.93 10^9/l (1.7 - 2.8) - CD8 (%) 17 << % (18 - 25) - Lymfocyty CD8+ 0.84 10^9/l (0.8 - 1.2) - Lymfocyty CD4+/CD8+ 2.29 1 (0.7 - 2.3) - CD19 (%) 18 << % (19 - 31) - Lymfocyty CD19+ 0.89 10^9/l (0.5 - 1.5) - CD3/DR+ (%) 6 % (4 - 9) - CD3/DR+ 0.3 E9/l (0.034 - 0.321) - Buňky NK 27 >> 1 (8 - 17) - (CD16+56) abs. 1.34 >> 10^9/l (0.3 - 0.7)

Doporučení Bez léčby, pouze dispenzarizace.

Další průběh Opakované hospitalizace (enteritidy, virózy, laryngitidy), spíše ale kvůli srdeční vadě a rizikové anamnéze. Bez imunologické léčby. Očkována dle kalendáře.

Poslední imunologická kontrola v r.2012 Bez potíží, prospívá, dochází do kolektivního zařízení. Bez léčby KO+dif. – polyglobulie, jinak n.n.

Laboratoř IgG celkové 9.57 (5 - 13) IgA celkové 0.86 (0.4 - 1.8) IgM celkové 0.42 (0.4 - 1.8) IgE celkové <18.9 (0 - 60) Transglut. 6.92 (0 - 15) ANA negat. ENA 13.30 (0 - 20) IgG/Hib 4.60 IgG/PCP 8.17 Akt.kompl.KC 94.4 (69 - 190) Akt.kompl.AC 72.9 (30 - 230) Akt.kompl.MBLC 65.5 Buněčná imunita: Granulocyty+Monocyty 5.91 (2.4 - 6) CD3 (%) 54.58 << (62 - 69) Lymfocyty CD3+ 2.73 (1.8 - 3) CD4 (%) 33.83 (30 - 40) Lymfocyty CD4+ 1.69 (1 - 1.8) CD8 (%) 17.44 << (25 - 32) Lymfocyty CD8+ 0.87 (0.8 - 1.5) Lymfocyty CD4+/CD8+ 1.94 (0.7 - 2.3) Transf.-cytometr 13.1 << (25 - 55) CD19 (%) 23.04 (21 - 28) Lymfocyty CD19+ 1.15 (0.7 - 1.3) CD3/DR+ (%) 6.21 (6 - 16) CD3/DR+ 0.31 (0.034 - 0.321) Buňky NK 20.26 >> (8 - 15) NK (CD16+56) abs. 1.02 >> (0.2 - 0.6)