Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Chemické karcinogeny, mutagenní a teratogenní látkyn I.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Chemické karcinogeny, mutagenní a teratogenní látkyn I."— Transkript prezentace:

1 Chemické karcinogeny, mutagenní a teratogenní látkyn I

2 Chemický karcinogen ÕLátka schopná vyvolat vznik zhoubného nádoru ÕZhoubný nádor - nenormální nekontrolované množení buněk v některé části těla, šíření nádorových buněk do jiných orgánů - metastázy Õlátky s pozdním účinkem - po opakované nebo dlouhodobé expozici, dlouhá doba latence, vliv celé řady dalších faktorů Epidemiologická studie Õstatistické vyhodnocení vztahu mezi expozicí dané látce a zvýšeným rizikem vzniku nádorového onemocnění Õodpověď na otázku „Zvyšuje expozice dané látce statisticky významně riziko vzniku nádoru“ - údaje o expozici (analýza pracovního prostředí, BET - analýza biologického materiálu exponovaných osob, apod.) a údaje o zdravotním stavu (registry) Pokusy na zvířatech Õvýhoda - expozice přesně definované látce nebo skupině látek Õnevýhoda - předpoklad přenositelnosti dat na člověka ne vždy pravdivý Õvýpočet směrnicového faktoru (SF)

3 Klasifikace karcinogenů IARC (International Agency for Research on Cancer) - součást WHO Třída I - látka je karcinogenní pro člověka Třída IIA- látka je pravděpodobně karcinogenní pro člověka Třída II B- látka je možná karcinogenní pro člověka Třída III- látka není klasifikována jako možný karcinogen Třída IV- látka je pravděpodobně není karcinogenní US EPA (United States Environmental Protection Agency) Kategorie A - lidský karcinogen Kategorie B1 - pravděpodobný lidský karcinogen - omezené studie na lidech Kategorie B2 - pravděpodobný lidský karcinogen - žádné studie na lidech Kategorie C - možný lidský karcinogen Kategorie D - není klasifikován jako karcinogen Kategorie E - prokazatelně nekarcinogenní

4 Klasifikace karcinogenů Nařízení vlády 258/2001 sb, příloha 2 Kategorie 1 Látky o nichž je známo, že jsou karcinogenní pro člověka. Existuje průkazná souvislost mezi expozicí člověka látkou a vznikem rakoviny. Kategorie 2 Látky, na něž je třeba pohlížet, jako by byly karcinogenní pro člověka. Existují dostatečné důkazy dovolující závažný předpoklad, že expozice člověka látce může mít za následek vznik karcinomu, obvykle na základě: - příslušných dlouhodobých studií na zvířatech, - jiných závažných informací Kategorie 3 Látky, které mohou u lidí vyvolat obavy vzhledem k možným karcinogenním účinkům, u kterých však jsou dostupné informace o karcinogenitě nedostačující pro uspokojivé posouzení. Existují některé důkazy na základě příslušných studií na zvířatech, nejsou však dostačující pro zařazení látky do kategorie 2.

5 Látky mutagenní (genotoxické) Õlátky schopné vyvolat změnu ve struktuře nebo pořadí bází v DNA Õzměna genetické informace Změna genetické informace somatické buňky Õv embrionálním stádiu defektní vývoji některého orgánu nebo systému Õzánik jednotlivých buněk - porucha syntézy životně důležitých proteinů Õnádorové bujení - genotoxické karcinogeny Õzměna fenotypu - nepřenáší se na další generace Změna genetické informace gametické buňky (spermie, vajíčko) Õsmrt gamet - reprodukční toxicita Õabnormální vývoj plodu - vývojová toxicita Õzměna genotypu - přenáší se na další generace Mě už chytli mockrát, ale vždycky mě zase hodili nazpátek

6 Krátkodobé (screeningové) testy mutagenity Amesův test využívají se histidin auxotrofní kmeny Salmonela typhimurium, které se nejsou schopné množit bez přítomnosti histidinu působením mutagenní látky (metabolitu) dojde ke zpětné mutaci a mutanti jsou schopni histidin syntetizovat - množí se bez vnějšího zdroje histidinu, na misce narůstají kolonie v případě, že testovaná látka není mutagenní, auxotrofní kmen spotřebuje vnější zásobu histidinu a postupně vyhyne rychlý levný test, výsledky ne vždy plně přenositelné na člověka Reverzní testy využití zpětných mutací (reverze) působením známého mutagenu nejprve vytvoříme bakteriální kmen, který není schopen syntetizovat některý pro život nezbytný metabolit (auxotrofní bakterie) tento auxotrofní kmen pak použijeme k testování mutagenity sledované látky

7 DNA - struktura Základním stavebním kamenem DNA je NUKLEOTID, jehož stavebními prvky jsou dusíkatá báze, cukr (pentóza) a zbytky kyseliny fosforečné Dusíkaté báze se spojují do párů A-T a C-G

8 DNA - funkce DNA RNA Protein Transkripce Translace Replikace Enzym helikáza rozplete úsek dvoušroubovice o délce nukleotidů Enzym DNA polymeráza ke každému z nukleotidů starého řetězce připojí příslušný nukleotid nového řetězce Enzym DNA ligáza připojí poslední úsek nového řetězce k předchozímu, DNA helikáza rozplete další část starého řetězce DNA - replikace Kódující řetězec RNA polymeráza RNA - DNA hybridní helix mRNA DNA - Transkripce Přepis DNA na mRNA - enzym RNA polymeráza párování: DNA ATCG m RNAUAGC DNA - translace mRNA (messenger) - nese „plán“ proteinu tRNA (transfer) - doprava aminokyselin do ribozómu Aminokyselina Narůstající polypeptidový řetězec Antikodon - trojice bází kompatibilní s bázemi kodonu Kodon Úseky DNA (trojice bází) kódující příslušnou aminokyselinu v polypeptidovém řetězci (Triplety) Triplet Sekvence bází přepsané do mRNA (Kodony) Kodon Trojice bází tRNA odpovídající trojici bází kodonu (Antikodon) Aminokyseliny odpovídající trojici bází antikodonu Molekula DNA Genová exprese (cesta od genu k proteinu)

9 Genové mutace Bodové mutace - záměna jedné nebo malého počtu bází (substituce, inserce a delece) Transpozice - změna polohy celého genu Chromozomové aberace Numerické - změna v počtu chromozomů Strukturní - změna ve struktuře chromozomů Genové mutace Normální sada chromozomů Onemocnění spojená s chromozómovými aberacemi Chromozómové aberace

10 Karcinogeny Genotoxické (mutageny) reagují přímo s DNA (vliv na transkripci a replikaci) nebo ovlivňují genovou expresi ve fázi translace Přímé - nevyžadují metabolickou aktivaci Nepřímé - vyžadují metabolickou aktivaci Epigenetické nereagují s DNA, přímý vliv na enzymatický, hormonální nebo imunitní systém pozitivní výsledky testů na zvířatech, negativní při Amesově testu velmi často působí spíše jako promotory karcinogeneze Azbest - vlákna SiO 2 Estrogen Cyklosporin A - imunosupresivní látka Dose-response D O S E linear, no threshold non-linear, threshold Effect Dávka - účinek Dávka Účinek Nelineární průběh Je práh účinku Lineární průběh Není práh účinku Epigenetický karcinogen Genotoxický karcinogen

11 Mechanismus účinku genotoxického karcinogenu Faktory ovlivňující vznik nádoru Nepřímý karcinogen Metabolizace CYP 450 Aktivovaný karcinogen Elektrofyl (AK + ) Konjugační reakce Vznik glukuronidů Exkrece Přímý karcinogen Alkylační činidlo Kovalentní vazba s nukleofylem báze DNA, RNA, protein Oprava DNA Přirozené reparační mechanismy Vznik mutace Aktivace onkogenu Inaktivace tumor - supresorového genu Změna v regulaci buněčného dělení Další mutace Intervence imunitního systému Růst tumoru Induktory enzymů Inhibitory enzymů Antioxidanty ??? Promotory Epigenetické karcinogeny Metabolická aktivace prekarcinogenu Iniciace Promoce

12 Růst tumoru Promotory, Epigenetické karcinogeny Promoce Hromadění změn v genetické informaci vedoucí k dalšímu zvýšení rychlosti množení buněk, růst buněk se vymyká zpod kontroly regulačních mechanismů, selektivní množení klonů silně rezistentních vůči kontrolním mechanismům Progrese Uvolňování agresivních buněk z prvotního novotvaru, zakládání nových ložisek nekontrolovaného bujení (Metastázy) Maligní konverze


Stáhnout ppt "Chemické karcinogeny, mutagenní a teratogenní látkyn I."

Podobné prezentace


Reklamy Google