Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Xenobiochemie. Osnova 1.Vstup xenobiotik do organizmu 2. Eliminace xenobiotik 3. Biotransformace xenobiotik -I. a II. fáze -enzymové systémy -cytochrom.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Xenobiochemie. Osnova 1.Vstup xenobiotik do organizmu 2. Eliminace xenobiotik 3. Biotransformace xenobiotik -I. a II. fáze -enzymové systémy -cytochrom."— Transkript prezentace:

1 Xenobiochemie

2 Osnova 1.Vstup xenobiotik do organizmu 2. Eliminace xenobiotik 3. Biotransformace xenobiotik -I. a II. fáze -enzymové systémy -cytochrom P Biochemický a klinický význam biotransformace - interakce cytochromů -degradace vybraných molekul -chemická kancerogeneze 5.Exkrece xenobiotik 6. Metalothioneniny

3 Zdroje xenobiotik Primární zdroje – chemický průmysl Sekundární zdroje Zdroje xenobiotikPříklad ZemědelstvíPesticidy, herbicidy LékařstvíSyntetické látky PotravinářstvíAditiva, ochucovadla, barviva Energetický průmyslCO 2, SO 2, popílek DopravaNO x, olovo, CO 2 Spotřební průmyslPlasty, barviva, nátěry Z. KnejzlIk, J. Kas, and T. Ruml Mechanism of Xenobiotics Entry into the Organism and Their Detoxication

4 Vstup xenobiotika do organizmu Trávicí systém Respirační systém Kůže Krycí epitel; lipidy a fosfolipidy; povrch – vysoká resorpční schopnost Fyzikální a chemické vlastnosti molekul

5 membrane % protein % lipid % carbohydrate myelin human erythrocyte plasma membrane mitochondrial inner membrane Lipid Composition of Cell Membranes a LipidPlasma membraneRough endoplasmic reticulum Outer mitochondrial membranes E. coli Erythrocyte Phosphatidylcholine Phosphatidylserine 0632 Phosphatidylethanolamine Sphingomyelin Glycolipids 0200 Cholesterol 0456<5

6 Maeda et al: Polymeric drugs for efficient tumor-targeted drug delivery based on EPR-effect,European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics Volume 71, Issue 3, March 2009, Pages 409–419European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics Volume 71, Issue 3 Misra et al: Drug delivery to the central nervous system: a review, J Pharm Pharmaceut Sci 6(2): , 2003

7 Dosažení cílové tkáně Volná difuze Facilitovaná difuze Aktivní tranposrt Endocytosa

8 Fyzikálně-chemické vlivy David W. A. Bourne PHAR 7633 Chapter 3 Biopharmaceutics and Pharmacokinetic Introduction

9 pH a absorpce

10

11 Eliminace xenobiotik Biotransformace a zvýšení polarity Detoxikace Snížení/ zvýšení účinku Aktivace a chemická karcinogeneze

12 Eliminace xenobiotik Renální exkrece : -Filtrace -Aktivní tubulární sekrece -Tubulární reabsorpce -Biotransformace -Lipofilita, ionizace, vazba na proteiny, molek. hmotnost Jaterní eliminace -Biotransformace -Eliminace žlučí Alternativní cesty: plíce, kůže, mozek, vlasy

13 Eliminace xenobiotik Moschetta et al. BS, PL, and biliary cholesterol carriers

14

15 Biotransformace xenobiotik Enzymatická konverze (většinou) Lokalizace: játra, ledviny, plíce, GIT, mozek … Endoplazmatické retikulum a cytosol

16 Biotransformace xenobiotik I fáze: mikrosomy Oxidace, hydroxylace, deaminace, epoxidace, sulfoxidace, N- oxidace, hydrolýzy II.fáze: cytosol Konjugace Zvýšení polarity molekuly

17 Monooxygenázy -Flavínové -Oxidázy se smíšenou funkcí CYP 450 Dioxygenázy -Štěpící -Neštěpící aromatické kruhy Peroxidázy Enzymové systémy I.fáze katalyzující redukční reakce

18 NADPH: chinonoxidoreduktáza (diaforasa) Xanthinoxidasa NADPH:cytochrom P450 oxidoreduktasa

19 Hydrolázy Arylesterázy Acetylesterázy Cholínesterázy Enzymové systémy I.fáze

20 Cytochromy P 450 Hemoproteiny s porfyrinovým skeletem

21 Cytochromy P 450 A-H + O 2 + NADPH → A-OH + H 2 O + NADP + NADPH:cytochrom P450 reduktasa (ER) Ferredoxinreduktasa (mitochondrie)

22 Groves J T PNAS 2003;100:

23 Schenkman JB: The many roles of cytochrome b5; Pharmacology & TherapeuticsPharmacology & Therapeutics Vol97, Iss 2, 2003, P139–152Vol97, Iss 2

24 Klasifikace CYP450 SterolyXenobiotikaMastné kyseliny EikosanoidyVitaminyNeznámé 1B11A12J24F22R12A7 7A11A24A114F324A12S1 7B12A64B14F826A12U1 8B12A134F125A126B12W1 11A12B68A126C13A43 11B12C827B14A22 11B22C94F11 17A12C184F22 19A12C194V2 21A22D64X1 27A12E14Z1 39A12F120A1 46A13A427C1 51A13A5 CYP 3A4 3: >40% podobnost A: >55% podobnost podrodina 4: pomocná kritéria Guengerich FP. Cytochrome P450s and Other Enzymes in Drug Metabolism and Toxicity. AAPS Journal. 2006; 8(1)

25

26 II.Fáze biotransformace xenobiotik Další zvýšení polarity molekuly Konjugační činidlo reaguje s vhodnou funkční skupinou v molekule xenobiotika Většinou probíhá v cytoplazmě Glukuronidace, sulfatace Glutation, glycin

27 Konjugáty

28 Inhibice a indukce CYP 4501A22D63A4 InhibitorCiprofloxacineFluoxetine FluvoxamineParoxetineFluvoxamine CaffeineHaloperidolVerapamil DuloxetineCimetidine ClomipramineDiltiazem BupropionNefazodone Grapefruit InduktorPhenobarbitalModafinil PhenytoinCarbamazepine OmeprazolPhenobarbital TobaccoSt. John´s Wort

29 Interakce CYP3A Metabolizmus: blokátory Ca kanálů Benzodiazepiny Antivirotika HIV Inhibitory HMG-CoA- reduktázy Cyclosporin Non-sedativní antihistaminika Inhibitory: Ketokonazol Itrakonazol Fluconazol Cimetidine Clarithromycin Erythromycin Grapefruit Induktory: carbamazepine rifampicine ritonavir třezalka tečkovaná

30 CYP a steroidogeneze Loose et al: ketokonazole blocks adrenal steroidogenesis by inhibiting CYP 450 dependent enzymes. J Clin Invest Vol 71. p Daniel W Nebert, David W Russell, Clinical importance of the cytochromes P450, The Lancet, Vole 360, Iss 9340, 2002, P

31 Degradace vybraných léčiv diazepam a carbamazepine

32 Degradace vybraných léčiv paracetamol

33 Degradace aromatických uhlovodíků

34 Biotransformace ethan-1,2-diol a aromatické KK

35 Chemická karcinogeneze aflatoxin B 1 Annie Pfohl-Leszkowicz, Chapter 7 Formation, Persistence and Significance of DNA Adduct Formation in Relation to Some Pollutants from a Broad Perspective, In: James C. Fishbein, Editor(s), Advances in Molecular Toxicology, Elsevier, 2008, Volume 2, Pages , ISSN , ISBN , /S (07) (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S )

36 Chemická karcinogeneze Aristolochové kyseliny Stiborova M:Studium enzymů biotransformujících xenobiotika jako nástroj poznání mechanizmu působení kancerogenů a konstrukce kancerostatik nové generace.

37 Exkrece xenobiotik GFR (gradient, polarita, pH) GIT – žluč, enterohepatální oběh, stolice P-glykoprotein Drug resistance in brain diseases and the role of drug efflux transportersDrug resistance in brain diseases and the role of drug efflux transporters Wolfgang Löscher & Heidrun Potschka Nature Reviews Neuroscience 6, (August 2005)

38 Metalothioneiny Malé proteiny ( Da) bohaté na Cys Golgiho aparát (játra, ledviny, střevo) Detoxikace Cd, Hg, Ag, As Indukované kovy Klaassen et al: METALLOTHIONEIN: An Intracellular Protein to Protect Against Cadmium Toxicity Annual Review of Pharmacology and Toxicology Vol. 39:


Stáhnout ppt "Xenobiochemie. Osnova 1.Vstup xenobiotik do organizmu 2. Eliminace xenobiotik 3. Biotransformace xenobiotik -I. a II. fáze -enzymové systémy -cytochrom."

Podobné prezentace


Reklamy Google