ANTIEPILEPTIKA.

Prezentace na téma: "ANTIEPILEPTIKA."— Transkript prezentace:

1 ANTIEPILEPTIKA

2 EPILEPSIE (I) Postihuje 0,5 – 1,0% populace Příčina
Neznámá, primární V případě úrazu, nádoru apod., sekundární Léčba je účinná cca v 80% případů

3 EPILEPSIE (II) Charakteristické symptomy Abnormální EEG
Záchvaty patologické mozkové aktivity (např. křeče, poruchy vědomí atd.). Abnormální EEG Místo vzniku a šíření určuje příznaky (od poruchy soustředění až ke křečím). Příznaky odpovídají postižené oblasti mozku (Motorická kůra – křeče, hypotalamus – autonomní projevy, horní část mozkového kmene – poruchy vědomí)

4 TYPY EPILEPSIE Parciální záchvaty (ložiskové) záchvaty
Jednoduché parciální záchvaty (určité ložisko – bez poruchy vědomí) Komplexní parciální záchvaty (širší oblast – vědomí narušeno, porucha paměti) Generalizované záchvaty – ztráta vědomí, postiženy obě hemisféry Tonicko-klonické křeče (grand mal) Absence (petit mal) Lennox-Gastautův syndrom – u dětí (progresivní mentální retardace – neurodegenerace)

5

6

7 MECHANIZMUS ÚČINKU AED
Aktivace GABA zprostředkované synaptické inhibice Modifikace iontových kanálů zodpovědných za převod vzruchu (Na+, K+, Ca++, Mg++) Látky blokující excitační aktivitu na úrovni excitačních transmiterů – L-glutamát, aspartát

8 MECHANIZMUS ÚČINKU (1.) Aktivace GABA zprostředkované synaptické inhibice Zvýšené postsynaptické působení GABA (benzodiazepiny, fenobarbital) (de facto inhibice) Inhibice GABA transaminázy (vigabatrin) Inhibice vychytávaní GABA (tiagabin) Přímými agonisty GABA receptoru (gabapentin) GABA je hlavní inhibiční transmiter v mozku

9 GABA RECEPTOR (1.)

10 MECHANIZMUS ÚČINKU (2.) Modifikace iontových kanálů zodpovědných za převod vzruchu (Na+, K+, Ca++, Mg++) Inhibice napěťově řízeného Na+ kanálu (fenytoin, valproát, karbamazepin, lamotrigin) Inhibice napěťově řízeného Ca++ kanálu T-typu (ethosuximid)

11 IONTOVÉ KANÁLY (2.)

12 Karbamazepin Fenytoin
NAPĚŤOVĚ ŘÍZENÝ Na+ KANÁL (2.) OTEVŘENÝ INAKTIVOVANÝ Na+ Na+ X I I I Karbamazepin Fenytoin Lamotrigin Valproát Na+ Na+ I = activation gate I = inactivation gate McNamara JO. Goodman & Gilman’s. 9th ed. 1996:

13 MECHANIZMUS ÚČINKU (3.) Látky blokující excitatorní aktivitu na úrovni excitačních transmiterů – L-glutamát, aspartát Glutamátový receptor NMDA rec. subtyp (felbamát, valproát, lamotrigin) AMPA rec. subtyp (fenobarbital, topiramát) NMDA = N-methyl-D-aspartát AMPA = a-amino-3-hydroxy-5-metyl-isoxazol

14 GLUTAMÁTOVÝ RECEPTOR (3.)

15 GLUTAMÁTOVÝ RECEPTOR (3.)
(AMPA) X X (dizocilpine)

16 KLASIFIKACE ANTIEPILEPTIK (I)
Hydantoináty Fenytoin Barbituráty Fenobarbital, primidon Sukcinimidy Ethosuximid Deriváty karboxamidu Karbamazepin, eslikarbazepin, oxkarbazepin Deriváty monokarboxylových kyselin Valproát, vigabatrin, tiagabin Benzodiazepiny Klonazepam, diazepam Ostatní Lamotrigin, topiramát, gabapentin, felbamát, levetiracetam, pregabalin, zonisamid, stiripentol, sultiam lacosamid,

17 KLASIFIKACE ANTIEPILEPTIK (II)
I. generace Fenytoin, fenobarbital, ethosuximid, II. generace Karbamazepin, valproát, benzodiazepiny III. generace Lamotrigin, topiramát, tiagabin, gabapentin, vigabatrin, felbamát, levetiracetam, pregabalin, zonisamid, stiripentol, Sultiam, lacosamid, eslikarbazepin, oxkarbazepin

18 KLASIFIKACE ANTIEPILEPTIK (III)
Klasická Fenytoin, fenobarbital, ethosuximid, sultiam benzodiazepiny, karbamazepin, valproát, Novější Lamotrigin, topiramát, tiagabin, gabapentin, vigabatrin, felbamát, levetiracetam, pregabalin, zonisamid, stiripentol, lacosamid, eslikarbazepin, oxkarbazepin

19 KLASICKÁ ANTIEPILEPTIKA

20 FENYTOIN T0,5 24h, saturační kinetika
Monitorování plazmatických hladin nutné Časté interakce NÚ velmi časté (až u 1/3 pac. závislé na dávce) Útlum, zmatenost megaloblastická anemie, poruchy krvetvorby, teratogenita, přecitlivělost Indikace Grand mal, ale neúčinný u absencí

21 FENOBARBITAL T0,5 nad 60 h, Silný induktor mikrosomálních enzymů, riziko interakcí (např. s fenytoinem) NÚ Útlum, deprese, kognitivní poruchy, zmatenost Indikace Různé formy epilepsie kromě absencí.

22 ETHOSUXIMID Velmi dlouhý T0,5 – 60 h
Inhibuje T-kanál a ve vysokých koncentracích též GABA-aminotransferázu NÚ Nauzea, nechutenství, změny nálady, bolesti hlavy, vzácně aplastická anemie Indikace Hlavní léčivo u absencí (petit mal s absencemi)

23 sultiam Mechanizmus účinku NÚ (velmi časté - 1/10) Indikace
inhibitor karboanhydrázy (vykazuje účinek u experimentálně vyvolaných křečí) NÚ (velmi časté - 1/10) Zažívací obtíže (nauzea, pocit plnosti a tlak v nadbřišku) Indikace Parciální epilepsie dětského věku

24 KARBAMAZEPIN Podobný profil fenytoinu, méně NÚ T0,5 12 –18 h
Silný induktor – interakce! NÚ Útlum, ospalost, ataxie, retence tekutin, přecitlivělost, leukopenie, rozmazané vidění Indikace Zvláště účinný u psychomotorické epilepsie, neúčinný u absencí

25 VALPROÁT Chemicky nemá vztah k ostatním AED T0,5 12 – 15 h NÚ Indikace
Nauzea, ztráta vlasů, teratogenita, vzácné, ale závažné poškození jater Indikace Primární generalizované záchvaty (petit mal)

26 BENZODIAZEPINY Mechanizmus účinku Farmakologické účinky
Vysoce selektivní na GABAA-receptorech Rychlá inhibice synaptické odpovědi zprostředkovaná GABA-ergními neurony Facilitace GABA-aktivovaného Cl--kanálu Farmakologické účinky Redukce anxiety a agresivity Útlum a indukce spánku Myorelaxační účinek Antikonvulzivní účinek: klonazepam, diazepam

27 DIAZEPAM, KLONAZEPAM, NÚ Hlavní indikace
Při dlouhodobém používání vznik tolerance, nevhodné k dlouhodobému užití Pro silný sedativní účinek nevhodný k dlouhodobé léčbě Hlavní indikace Status epilepticus

28 NOVĚJŠÍ ANTIEPILEPTIKA

29 LAMOTRIGIN Inhibitor Na+ kanálu (ač chemicky nepříbuzný, účinky podobné fenytoinu a karbamazepinu) T0,5 24 h bez fluktuací NÚ Přecitlivělost, rash, nauzea, ataxie Indikace Epilepsie – široké terapeutické použití, netlumí, použití v případě nutnosti i v těhotenství Jako thymoprofylaktikum u bipolární afektivní poruchy

30 TOPIRAMÁT Komplexní mechanizmus účinku (blok Na+ kanálu, zvýšení účinku GABA, blok AMPA receptoru Podobný účinek fenytoinu s méně NÚ Teratogenní u zvířat – cave těhotenství! NÚ Anorexie, deprese, poruchy spánku Indikace Parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní a s primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty.

31 TIAGABIN Proniká přes hematoencefalickou bariéru, působí jako inhibitor vychytávání GABA (vazba na GABA-transporter v neuronech i gliích) Krátký eliminační poločas NÚ Vzácně: závratě, tremor, GIT (nauzea, zvracení) Indikace Přídatná (add-on) léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní, u nichž nejsou jiná antiepileptika dostatečně účinná.

32 GABAPENTIN Saturabilní absorpce (se zvyšující dávkou se nezvyšuje absorpce) nejsou NÚ z předávkování T0,5 6 h Nemá interakce NÚ GIT, somnolence (útlum), ataxie, zmatenost Indikace parciální záchvaty se sekundární generalizací i bez ní, (monoterapie i přídatná léčba)

33 VIGABATRIN Inhibitor GABA-transaminázy (vysoce specifický)
T0,5 velmi krátký, ale inhibice je ireversibilní = dlouhodobý účinek (1 x d) NÚ Ospalost (útlum), změny chování a nálad – deprese Indikace Účinný u parciální epilepsie (s i bez generalizace) rezistentní na jinou léčbu

34 FELBAMÁT Analog obsoletního anxiolytika meprobamátu
Slabý účinek na Na+ kanál a na GABA mírná inhibice NMDA receptoru T0,5 24 h, může ovlivnit PK jiných AED podaných souběžně NÚ Riziko aplastické anemie v 30% fatální, výrazná hepatotoxicita ve 40% fatální Indikace Monoterapie u parciálních záchvatů bez a s generalizací V ČR už není dostupný

35 LEVETIRACETAM Mechanizmus účinku dosud neobjasněn NÚ Indikace
Částečná inhibice Ca++ N-kanálů a GABA NÚ Somnolence (útlum), bolest hlavy – velmi časté Indikace Monoterapie u parciálních záchvatů bez a s generalizací Přídatná terapie Úprava dávek podle funkce ledvin

36 PREGABALIN Mechanizmus účinku NÚ Indikace
Váže se na přídatnou podjednotku (α2-δ protein) napěťově řízených Ca++ kanálů v CNS NÚ Závratě, somnolence (útlum), bolest hlavy Indikace Přídatná léčba u dospělých s parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní Neuropatická bolest Generalizovaná úzkostná porucha

37 ZONISAMID Mechanizmus účinku (pravděpodobný) NÚ Indikace
Působí na napěťově řízené Na+ a Ca++ kanály Modulační účinek na inhibici neuronů zprostředkovanou GABA NÚ Agitovanost, iritabilita, stav zmatenosti, deprese, ataxie, závratě, zhoršení paměti, útlum, anorexie, diplopie Indikace Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní, Přídatná terapie

38 stiripentol Mechanizmus účinku NÚ Indikace
V experimentu zvyšuje obsah GABA NÚ Anorexie, ztráta chuti k jídlu, pokles tělesné hmotnosti, netečnost, ataxie, hypotonie, dystonie, nespavost Indikace S klobazamem a valproátem přídatná léčba refrakterních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u pacientů se závažnou myoklonickou epilepsií v časném dětském věku Klobazam (benzodiazepin) – podpůrná léčba u pacientů, nedostatečně stabilizových základní terapií

39 lacosamid, Mechanizmus účinku NÚ Indikace
in vitro selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově řízených Na+ kanálů, stabilizuje hyperexcitabilní membrány neuronů NÚ Závratě, bolest hlavy, diplopie, nauzea Indikace Přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní

40 eslikarbazepin Mechanizmus účinku NÚ Indikace
in vitro eslikarbazepin-acetát i jeho metabolity stabilizují inaktivovanou fázi napěťově řízených Na+ kanálů Brání návratu do aktivované fáze Udržují opakovanou neuronální aktivitu. NÚ Závrate, útlum Indikace Přídatná léčba u dospělých s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní

41 INDIKACE ANTIEPILEPTIK (I)
Tonicko-klonické záchvaty (grand mal) 1. volba: Karbamazepin, valproát, lamotrigin, 2. volba: Topiramát, levetiracetam, Absence (petit mal) 1. volba: Valproát, lamotrigin, klonazepam 2. volba: Ethosuximid, levetiracetam, topiramát

42 INDIKACE ANTIEPILEPTIK (II)
Parciální (fokální) záchvaty 1. volba: Karbamazepin, valproát, lamotrigin, 2. volba: Gabapentin, levetiracetam, pregabalin, tiagabin, topiramát, zonisamid Myoklonická epilepsie (rychlé svalové kontrakce…) 1. volba: Valproát, klonazepam, levetiracetam 2. volba: Lamotrigin, topiramát Status epilepticus Benzodiazepiny i.v. fenytoin i.v. Febrilní záchvaty Diazepam i.v./rektálně

43 oxkarbazepin Mechanizmus účinku NÚ Indikace
Blokádu napěťově řízených Na+ kanálů - stabilizace hyperexcitovaných membrán a modulace K+ a Ca++ aktivity. NÚ Únavnost, závratě, somnolence poměrně časté Indikace Monoterapie a přídatná terapie V ČR není dostupný