Vředová nemoc žaludku a duodena

Prezentace na téma: "Vředová nemoc žaludku a duodena"— Transkript prezentace:

1 Vředová nemoc žaludku a duodena
Přednáška z patologické fyziologie pro bakaláře Doc. MUDr. Lydie Izakovičová Hollá, Ph.D.

2 Patofyziologie žaludku
Žaludek plní 2 základní funkce: motorickou: - žaludeční relaxace – adaptace žaludku na příjem potravy (parasympatikus, gastrin, cholecystokinin) - kontrakce žaludečního těla a antra – k promísení potravy - vlastní peristaltika – posunující chymus do duodena Vyprazdňování žaludku je ovlivněno: - fyzikálními a chemickými vlastnostmi potravy - energetickým obsahem potravy - regulačními peptidy

3 krátkodobě x dlouhodobě
sekreční: Objem vylučované žaludeční šťávy může být: zvýšen snížen Pokud se jedná o změnu stupně produkce HCL hypacidita, anacidita (hypochlorhydrie, achlorhydrie) hyperacidita (hyperchlorhydrie) Když není produkována ani HCl ani žaludeční enzymy - achylie krátkodobě x dlouhodobě

4

5

6 Slizniční bariéra Sliznice žaludku, zejména podél velké kurvatury, se skládá do tenkých záhybů. Horní dvě třetiny žaludku obsahují parietální buňky (sekrece HCl) a hlavní buňky, které sekretují pepsinogen (který zahajuje proteolýzu). Antrum obsahuje buňky sekretující mucin a G buňky, které vylučují gastrin (G17 a G34 podle počtu aminokyselin). Buňky sekretující mucin produkují hlen a bikarbonáty, které jsou vázány v mukózovém gelu. Ten se skládá z mucinů (glykoproteiny). Specializované antrální buňky (D buňky) produkují somatostatin. Slizniční bariéra, tvořená povrchovými membránami slizničních buněk a hlenem chrání vnitřní povrch žaludku před poškozením alkoholem, NSAID a žlučovými solemi. Prostaglandiny stimulují sekreci hlenu. Jejich syntéza je inhibována NSAID (inhibitory cyklooxygenázy) a kortizolem (inhibitor PLA2).

7 Gastrin Gastrin stimuluje sekreci žaludeční šťávy
Gastrin se sekretuje G buňkami žaludečního antra Gastrin 17 se váže na receptory CCK-1 (cholecystokinin) a CCK-2 („seven transmembrane domain receptors“). Prekurzorové formy gastrinu se vážou na CCK-C (účastní se v - oxidaci MK), přítomný i neoplastických buněčných liniích.

8

9

10

11

12 Sekrece HCl žaludeční parietální buňkou

13 Regulace sekrece HCl

14 Regulace sekrece HCl

15 Regulace sekrece pepsinogenu

16 Účast duodenální sliznice při neutralizaci kyselého obsahu žaludku
Sliznice duodena obsahuje Brunnerovy žlázky, které sekretují alkalický produkt- mucus (hlen). Ten společně s pankreatickými a biliárními sekrety neutralizuje kyselou žaludeční sekreci ze žaludku.

17 Mechanismus účinku kortizolu a NSAID na metabolismus
kyseliny arachidonové

18 Gastrinom = Zollingerův-Ellisonův syndrom
Tumor vycházející z D-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu  významná nadprodukce gastrinu Klinické projevy:* stálá vysoká sekrece žaludeční šťávy se zvýšeným množstvím HCl a proteináz * atypicky lokalizované vředy (duodenum, jejunum…) Někdy jako součást MEN I (syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie)

19 Gastritidy Akutní gastritidy
Poruchy sekrece kyseliny jsou nejčastěji vyvolány gastritidou (x maximální hypersekrece HCl – u gastrinomu) Akutní gastritidy Zánětlivý proces s hyperémií, erozemi až vředy Formy: * hemoragicko-erozivní gastritida * akutní stresový vřed Etiologie: infekce, alkohol, závadné jídlo, kouření, radiace, šokové stavy, NSAID….

20 Chronické gastritidy Etiopatogeneticky rozlišujeme 3 typy:
Gastritida typu A - autoimunitně podmíněná gastritida fundu a těla žaludku se ztrátou parietálních buněk, končí atrofií sliznice perniciózní anémie achlorhydrie – často vznik tzv. mikrokarcinoidózy event. žaludečních karcinoidů (ECL-nádory)

21 Gastritida typu C Označována jako chemicky (toxicky) vyvolaná
Obvykle pruhovitá, cirkulárně uspořádaná zarudnutí (zejm. v antru a pyloru) Histologicky: edém sliznice, rozšířené slizniční cévky a malá ložiska krvácení (chybí zánětlivá infiltrace) Příčiny: - nefyziologický reflux žluči z duodena - požití léků poškozujících sliznici (NSAID)

22 Gastritida typu B v 95% vyvolaná Helicobacter pylori
nejvýraznější v antru – poškozuje zejména D-buňky ( somatostatinu)   gastrinu a sekrece HCl ( riziko duodenálního vředu) po dlouhodobém průběhu – šíří se až na kardii (pangastritida) – ztráta parietálních buněk  hypoacidita ( riziko žaludečního vředu)  intestinální metaplazie (dysplazie) – riziko adenoca žaludku Častěji i vznik MALT-lymfomu (z B – buněk)

23 Helicobacter pylori Vysoce úspěšný lidský mikrobiální patogen, který infikuje žaludek u více než poloviny světové populace Indukuje chronickou gastritidu, peptické vředy a méně často i rakovinu žaludku Klíčovým patogenetickým momentem kancerogeneze ve vztahu k H. pylori je zřejmě chronická nerovnováha mezi apoptózou a proliferací epiteliálních buněk Rozhodující pro epiteliální proliferaci je hustota kolonizace H. pylori.

24 Helicobacter pylori Bakterie G - typu, spirálního tvaru, produkující ureázu. Známa kompletní genomická sekvence. Nachází se v oblasti antra a v oblastech gastrické metaplazie v duodénu. H. pylori se nachází nejčastěji pod slizniční vrstvou, kde specificky adheruje k epiteliálním buňkám. Ke kolonizaci v kyselém prostředí žaludeční sliznice dochází, protože: Opouzdřený bičík umožňuje H. pylori pohybovat se rychle z kyselého povrchu přes slizniční vrstvu, kde je pH vyšší (mutované organismy nejsou tak rychlé a nejsou schopny kolonizace). Akutní infekci provází přechodná hypochlorhydrie. H. pylori produkuje ureázu. Vznikající amoniak neutralizuje HCl. H. pylori ovlivňuje protonovou pumpu.

25 Průběh infekce H. pylori

26 Průkaz H. pylori

27 Peptická vředová choroba: ulcus duodeni, ulcus ventriculi
Dnes velmi rozšířené onemocnění zažívacího systému Ohraničený slizniční defekt pronikající muscularis mucosae a vyskytující se v místech vystavených kyselině a pepsinu.

28 ulcus ventriculi ulcus duodeni

29 Hypotézy vzniku dříve: „žádná kyselina = žádný vřed“
dnes: výsledek nerovnováhy agresivních a ochranných faktorů

30 Faktory ovlivňující vznik peptického vředu
Agresivní faktory Protektivní faktory acidopeptický účinek žaludeční šťávy normální skladba a množství žaludečního hlenu H. pylori intaktní mikrocirkulace v žaludeční sliznici ulcerogenní vliv některých léků alkalická sekrece bikarbonátů v žaludeční šťávě škodlivý vliv duodenálního sekretu při duodenogastrickém refluxu regenerační schopnost buněk žaludečního epitelu kouření normální sekrece endogenních prostaglandinů porucha mikrocirkulace ve sliznici a submukóze

31

32

33 Důležité kroky v patogeneze nemocí žaludku, které jsou spojeny s H
Důležité kroky v patogeneze nemocí žaludku, které jsou spojeny s H. pylori Pro kolonizaci žaludeční sliznice H. pylori je podstatná přítomnost ureázy a motilita. a) Motilitu H. pylori je možno řídit chemotaktickými gradienty, vytvářenými ureou, bikarbonáty nebo hladinami pH. b) Některé bakterie adherují na epitel a ovlivňují signální transdukci, což vede c) k cytoskeletální přestavbě a tvorbě „patky“. Ta má za následek pohlcení bakterií, polymerizace aktinu a tyrosinovou fosforylaci buněčných proteinů hostitele. d) Toxin VasA a ureáza způsobují cytotoxické poškození žaludečního epitelu a bakterie (cagA+ kmeny) stimulují NF- B a uvolnění zánětlivých mediátorů (IL-8), což vede k atrakci makrofágů a neutrofilů. e) Tento buněčný infiltrát v l. propria způsobuje zánětlivou reakci (chronickou aktivní gastritidu), což je podklad celé patologie podmíněné H. pylori

34

35 Helicobacter pylori Předpokládá se , že H. pylori má ve své ekologické nice limitovanou dodávku živin. Růst H. pylori může proto favorizovat destrukce tkání indukovaná ROS. H. pylori indukuje neutrofilní infiltraci a inhibuje fagocytózu. Prerekvizitou pro bakteriální přežití je schopnost uniknout destrukci neutrofily, čili schopnost uniknout fagocytóze.

36 Mechanizmy působení H. pylori
Vede k indukci prozánětlivých cytokinových a chemokinových genů, aktivaci transkripčních faktorů časné odpovědi (NF-B a AP-1), GTPáz a na stres odpovídajících kináz (JNK a p38). Nezávisle na tomto sekrečním systému Helicobacter pylori reguluje promotory genů, které se účastní v sekreci HCl (histidin dekarboxyláza) v syntéze prostaglandinů (COX-2) v syntéze transkripčních faktorů (BP ( -protein)-1, BP-2, USF (upstream stimulatory factor) -1, USF-2 a CREB (c-AMP responsive element binding protein) proliferačních GTPáz MAP (mitogen activating) kináz

37 Helicobacter pylori aktivuje receptorové tyrosinové kinázy
Indukuje aktivitu receptorových tyrosinových kináz, jako je EGFR (epidermal growth factor receptor), Her2-Neu (ErB-2) a c-Met v epiteliálních buňkách. Efektorový protein CagA H. pylori aktivuje nebo alteruje c-Met , což vede k proliferačním a mitogenním odpovědím. Receptor pro c-Met podporuje přežití epiteliálních buněk a ovlivňuje jejich rozptyl a případné kvalitativní změny směrem k fibroblastické morfologii, což se stává během rozvoje a progrese tumoru.

38 Kaskáda TMPS („triple membrane passing signal“)
H. pylori stimuluje transaktivaci EGFR cestou TMPS. Aktivace EGFR zahrnuje aktivitu G-protein coupled receptoru (GPCR) a TMPS, které závisí na extracelulárním štěpení pro-heparin –binding epidermal growth factor (pro HB-EGF) a signalizaci zralého HB-EGF.

39 Vliv Helicobacter pylori na epiteliální „tight junctions“.
Sekreční systém typu IV translokuje CagA, ten vstupuje do interakce s ZO-1 a junkčním adhesivním proteinem (JAM). H. pylori ruší epiteliální bariérovou funkci, ovlivňovanou touto junkcí. Bakteriální toxin VaC řídí fosforylaci Git1 (G protein-coupled receptor kinase interactor), což vede k epiteliální erozi a tvorbě vředu.

40 Mechanismus hojení peptického vředu a účast HSP

41 Mechanismus cytoprotekce ve sliznici GIT a možná účast HSP