2012 Marek Vácha. Lidský genom  má přibližnou velikost 3,2 Gb  z nichž je 2,95 Gb tvořeno euchromatinem.  28% sekvencí je transkribováno do RNA a.

Prezentace na téma: "2012 Marek Vácha. Lidský genom  má přibližnou velikost 3,2 Gb  z nichž je 2,95 Gb tvořeno euchromatinem.  28% sekvencí je transkribováno do RNA a."— Transkript prezentace:

1 2012 Marek Vácha

2

3 Lidský genom  má přibližnou velikost 3,2 Gb  z nichž je 2,95 Gb tvořeno euchromatinem.  28% sekvencí je transkribováno do RNA a z těchto 28% je pouhých 5% přepisováno do proteinů; což je 1,1%- 1,4% absolutní velikosti celého genomu člověka.  Přes 50% genomu je tvořeno repetitivními sekvencemi: 45% genomu je tvořeno jedním ze čtyř typů parazitických DNA elementů, 3% genomu tvoří repetice jen několika bází a 5% genomu je tvořeno recentními duplikacemi velkých segmentů DNA.  Většina parazitické DNA je tvořena reverzními transkripty z RNA.  Lidský genom tak z určitého úhlu pohledu připomíná moře repetitivních sekvencí s malou příměsí genů.

4 Human Genome – Internal Universe  After many centuries of investigations we have built up an approximate understanding of at least the more accesible parts of our external Universe ...however, there is also a largely unexplored Universe within us  about 10 11 neurons  and somewhere in the region of 10 15 interconnections

5  Genomics: biology is about informations!

6 Human Genome Project  officialy beagan in 1990  the project involved 20 large sequencing centers in six countries plus a host of other labs working on small projects  largely completed in 2003  the sequence of each chromosome was carefully analyzed and described in series of papers, the last of which covered chromosome 1 and was published in 2006

7 Genom jádra a mitochondrií u člověka

8 Human Genome

9 Lidský genom

10  Dna sequences that acode for proteins or give rise to tRNA or rRNA compose a mere 1,5 % of the guman genome  there are 78 000 proteins in human body  If we include introns and regulatory sequences associated with genes, the total amount of DNA that is gene-related - coding and non-coding - constitutes about 25 % of the human genome  put another way, only about 6 % (1,5 % out of 25 %) of the lenght of the average gene is represented in the final gene product

11  mutace (frameshift deletions) jsou v mezigenové DNA 70x častější než v genech

12

13  Unique noncoding DNA  pseudogenes  gene fragments  small noncoding RNA  the genes that produce small noncoding RNAs are a tiny percentage of the genome, distributed between the 20 % introns and the 15 % unique noncoding DNA

14 Dispersed repeats (Jobling, M.A., et al. (2004) Human Evolutionary Genetics. New York, Garland Science TřídaPočet kopií v haploidním genomu Frakce genomu Délka LINEs850 00021% 6 000 – 8 000 pb SINEs1 500 00013% 100 – 300 pb Retrovirus-like elements 450 0008% 6 000 – 11 000 pb Kopie DNA transpozonů 300 0003% 2 000 – 3 000 pb

15 Transposon movement copy-and-paste

16 Retrotransposon movement copy-and-paste

17  Transposable elements and related sequences make up 25% - 50 % of most mammalian genomes and even higher percentages in amphibians and many plants  the very large size of some plant genomes is accounted for not by extra genes, but by extra transposable elements  sequences like these make up 85 % of the corn genome!

18 srovnání distribuce genů ve náhodně zvolené oblasti o velikosti 90 000 pb u různých organismů. Pro srovnání je uvedeno i 500 000 pb lidského chromosomu 21. Introny jsou naznačeny tence, šipky ukazují směr transkripce.

19 Human Genome

20

21 Discrepancies between Chromosome Number and Sequence Lenght Chromosome 21 is bigger than 22 Chromosomes 9,10,11 are also named in the wrong order

22 Nejmenší autosom u člověka je 21  chromosom 21 obsahuje asi jen 225 genů

23 Paradox hodnoty C  C = množství DNA organismus  Fritillaria assyriaca má genom 120 000 000 Mb  u obojživelníků se velikosti genomů pohybují mezi 700 – 100 000 Mb  genom pšenice (14 000 Mb) je 11x větší než genom rýže (430 Mb), ačkoliv obě obiloviny mají podobnou morfologii, podobný počet biochemických drah a fyziologických procesů  paradox hodnoty C = neúměra mezi složitostí organismu a velikostí genomu

24 údaje z 2010  Fritillaria assyriaca 124 billion bp  Polychaos dubia (single-celled amoeba) 670 billion bp  There is a wide range of genome sizes within the groups of protists, insects, aphibians, and plants  and less of a range within mammals and reptiles

25 Poučení ze sekvenování různých genomů Bacteria and Archea  genomes are „compact“  genomes are correllated to metabolic diversity  Mycoplasma genitalium – žije uvnitř eukaryotických buněk  velikost genomu 580 000 bp., 517 genů  Streptomyces coelicolor – půdní bakterie s velmi komplikovanými metabolickými drahami  velikost genomu 8,7 mil. bp., 7 846 genes

26 Poučení ze sekvenování různých genomů Bacteria and Archea  large genetic diversity between species  cca 15 % - 30 % of genes are unique to a species!  lateral gene transfer  Thermatoga maritima – žije v horkých pramenech až 80 st. Celsia spolu s mnohými Archei  až 25 % jejích genů je velmi blízce příbuzných genům Archeí!  přenosy jsou způsobované viry, plasmidy a transpozony

27 Poučení ze sekvenování různých genomů Bacteria and Archea  virulence genes among patogenic bacterias often arise by lateral gene transfer

28 Poučení ze sekvenování různých genomů Eucarya  genes are generally orders of magnitude larger  exons are only few percent of the genome  majority of the genome are „repeated sequences“

29 Rok 2001  Cca 50 organismů je buď zcela nebo téměř sekvenováno  Asi 10 archeí  E.coli  Saccharomyces cerevisiae  C. elegans  Arabidopsis thaliana

30 Rok 2010  1 200 genomů kompletních  1 000 of bacteria  80 archeal genomes  124 eucaryotic species

31  1980: one lab 1000bp a day  2000: one lab 1000bp per second, 24 hours a day, seven days a week  first human genome: 13 years abd cost $ 100 million  James Watson´s genome: four months (2007) for about $ 1 million  2010: 3 humans, each $ 4 400  2011: one day, $ 1000, cca 1000 persons

32 2011  cena za sekvenování: all exons: $ 600  celý genom: již za 1000 dolarů a méně než jeden den!  22 550 protein coding sequences = 1% of genome  503 miRNA

33 Craig Venter´s Genome  3 millions SNPs  14 779 changes in protein coding regions (SNPs)  20% never seen before  2020 change in protein sequence (nonsynonymous aminoacid substitutions)  12% predicted to disrupt function of proteins  11% in disease-causing genes

34

35 Sekvenování genomu neandertálce

36 Sekvenování genomu neandertálce http://news.bbc.co.uk/2/hi/science/nature/8660940.stm http://news.bbc.co.uk/2/hi/science/nature/8660940.stm  Between 1% and 4% of the Eurasian human genome seems to come from Neanderthals. Svante Paabo (pictured here with a Neanderthal skull) led the research effort

37 Sekvenování genomu neandertálce http://www.eva.mpg.de/neandertal/index.html http://www.eva.mpg.de/neandertal/index.html  The Neandertal Genome Project  vzorky byly brány z neandertálců z Chorvatska, Španělska, Německa a Ruska

38

39 James Watson  ”Myslili jsme si, že náš osud je zapsán ve hvězdách. Nyní víme, že z velké části je zapsán v našich genech“

40 Francis Crick  The development of biology is going to destroy to some extent our traditional grounds for ethical beliefs, and it is not easy to see what to put in their place.

41 Člověk: periodická tabulka genů?  „Všechna známá hmota se ve své rozmanitosti skládá z těchto prvků. Podobně člověk, ve své rozmanitosti se dá redukovat na periodickou tabulku genů.“ (Strachan et al. 2004).

42  James Watson: ”Myslili jsme si, že náš osud je zapsán ve hvězdách. Nyní víme, že z velké části je zapsán v našich genech“  Walter Gilbert: „až budeme mít v ruce úplnou sekvenci lidského genomu, budeme vědět, co dělá člověka člověkem.“…  E.O.Wilson: Etika, jak já ji rozumím, je iluze, kterou nám podstrčily naše geny, aby nás přinutily kooperovat

43 E.O. Wilson (z knihy On Human Nature)  „The question is no longer whether human social behavior is genetically determined. It is to what extent. The accumulated evidence for a large hereditary component is more detailed and compelling than most persons, including even geneticists, realize. I will go further, it is decisive.“

44  The search for the Holy Grail of who we are, has now reached its culminating phase; the ultimate goal is the acquisition of all the details of our genome... that will transform our capacity to predict what we will become.  Walter Gilbert  Le Fanu, J., (2009) Why us? How Science Rediscovered the Mystery of Ourselves. Pantheon Books, New York.

45  The psychologist Thomas Bouchard has said, "For almost every behavioral trait so far investigated, from reaction time to religiosity, an important fraction of the variation among people turns out to be associated with genetic variation. This fact need no longer be subject to debate; rather it is time instead to consider its implications.„  http://www.nytimes.com/books/first/a/appleyard-brave.html?_r=2&oref=slogin

46 Zdroj:http://www.cnn.com/video/#/video/us/2007/10/19/todd.saudi.schools.cnn

47

48

49  „Tento triumf molekulární biologie vedl k široce rozšířenému přesvědčení, že všechny biologické funkce lze vysvětlit v pojmech molekulární struktury a molekulárních mechanismů. A tak se z většiny biologů stali zanícení redukcionisté, zaměření na molekulární detaily. Z molekulární biologie, původně malé odnože věd o životě, se nyní stal všeprostupující a výlučný způsob myšlení, který vede k silné deformaci biologického výzkumu.“ (Capra 2004)

50 Salvador Luria: “Bude tu nacistický program na vyhlazení Židů nebo jinak podřadných genů masovými vraždami transformován na laskavější a jemnější program dokonalého lidského jedince tím, že se něčí genom zkoriguje ve smyslu ideálního, bílého, židovsko- křesťanského, ekonomicky prosperujícího genotypu?” HGP

51 Pomocné projekty  vytvoření nových technologií  zlepšení technik umožňující fyzikální a genetické mapování  zlepšení technik sekvenování DNA  konstrukce databází  sekvenování genomu pěti modelových organismů  E.coli, Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster a Mus musculus  ELSI: Etické, Legální, Sociální Implikace

52 Personalizovaná medicína  od terapie již rozvinuté choroby snaha k preventivní medicíně, založené na znalosti rizika konkrétního člověka  ovšem jen málo chorob je způsobeno nesprávnou funkcí jediného genu, většinou jedná o multifaktoriální choroby

53 Projekt lidského genomu  problémy konstrukce genetické mapy člověka  člověka dost dobře nelze křížit  jen málokdy můžeme studovat rodokmeny s genetickou chorobou tak dobře, že jsme schopni vytvořit genetickou mapu člověka (VIZ drosophily s černým tělem a zakrnělými křídly)

54 Etické otázky  Smíme provádět genovou terapii nejen na somatických,ale i na zárodečných buňkách? (zatím je zakázáno Úmluvou o lidských právech a biomedicíně Rady Evropy z Ovieda 1997)  Srpkovitá anémie by se tím ale vyřešila nejen pro pacienta, ale i pro celý jeho rod  Nebezpečí novodobé eugeniky  Evoluční hledisko: variabilita je zdrojem novinek – VIZ balancovaný polymorfismus

55 Personální genomika  Projekt HGP stál tři miliardy dolarů  v roce 2007/8 by sekvenování genomu zájemce mělo stát 50 000 dolarů  Do deseti let (2016) by sekvenování genomu nemělo stát víc než plochá televize  …čímž zřejmě nastanou „orgie sebediagnóz“ za pomocí domácích PC.

56 Personální genomika  v roce 2011 je odhadováno, že do roku 2014 bude cena za sekvenování genomu kohokoli z nás pod 1 000 dolarů  2012: již se tak stalo: 1000 dolarů a jeden den  Erik Lander: cena sekvenování je nyní sto tisíckrát až miliónkrát nižší než v počátcích

57 Projekt lidského genomu  3-5% z ročního rozpočtu jde na ELSI (=Ethical, Legal, Social Issues), etické, právní, sociální otázky  Vznikl tak největší etický projekt v historii planety  Právo na genetické soukromí – před pojišťovnami a zaměstnavateli  Opačný problém: zruinování pojišťoven díky tomu, že klient zná svůj genom a volí optimální pojišťovací strategii

58 Etické otázky HGP  je identifikováno čím dál tím víc lidských genů  pokud budou objeveny geny, které indikují náchylnost ke kriminalitě, inteligenci nebo homosexualitě, jak by na to měla společnost reagovat?  genetika versus kriminalita: když u zločinců manipulujeme prostředí vězením, nemohli bychom též manipulovat jejich genomem?

59 Etické otázky plynoucí z HGP  Kdo bude mít přístup k osobním informacím o složení genomu jedince a jak budou tyto informace využívány?  Kdo je majitelem informace o genomu jedince?  Jak ovlivní informace o složení genomu jedince sebechápání daného člověka a jak tato informace ovlivní přijetí tohoto jedince společností?  Jak informace o genomech jedinců ovlivní přijetí minoritních skupin společností?  Jak připravíme lékaře na nástup „nové genetiky“ a jak připravíme na nástup nové genetiky veřejnost?  Jak připravíme veřejnost, aby byla schopna uvážlivě a kvalifikovaně provést informovanou volbu?

60 Etické otázky plynoucí z HGP  Jak společnost vyváží nutná vědecká omezení a sociální risk s dlouhodobým prospěchem?  Mělo by se provádět genetické testování, pokud neexistuje terapie?  Měli by mít rodiče právo nechat testovat děti na nemoc, která propukne až v dospělosti?  Jsou genetické testy spolehlivé a interpretovatelné lékařskou komunitou?  Způsobují geny, že se lidé chovají určitým způsobem?  Mohou lidé vždy kontrolovat své chování?  Kde se nachází linie mezi léčbou a vylepšením?  Kdo vlastní geny a další sekvence lidské DNA?  Bude patentování sekvencí DNA omezující pro jejich nedostupnost a zbrzdí se tím vývoj užitečných produktů?

61 Etické otázky plynoucí z HGP  1. Vzrůstající informovanost a genetické konstituci jedince a celých populací vede k otázce, kdo by měl kontrolovat získávání těchto informací a kde by tyto informace měly být přístupné. Do této otázky spadají otázky týkající se presymptomatického testování, screening přenašečů, genetický screening prováděný zaměstnavatelem za účelem zjištění vhodnosti uchazeče k dané práci atd.  2. V nedaleké budoucnosti budu zcela jistě možné manipulovat genom embryí za účelem změny genotypu i fenotypu  3. Vzrůstající informovanost obhledně genetického základu behaviorálních projevů zřejmě změní naše sebepochopení a ovlivní sociální instituce.[1][1]  [1] Murray, T.H., (1991) Ethical issues in human genome research FASEB Journal 5,55-60 [1]

62 Etické otázky plynoucí z HGP  knowledge gained from the HGP may lead to the construction of a „standard“ human genome.  if this occurs, one must ask what variation society would view as permissible before an individual´s genome was labelled substandart or abnormal?

63 HGP  Někteří pozorovatelé mají za to, že problém HGP neleží ani tak v tom, že by se zneužívalo informací v narušení genetického soukromí člověka, ani v tom, že by stát využíval informací pro nějakou formu negativní eugeniky, jako spíše v informací samotných:  Dnes rodiče používají informací k tomu, že eliminují dítě s Tay-Sachsovou chorobou nebo cystickou fibrosou, a spokojí se s tím, že požadují, aby narozené dítě bylo zdravé.  V budoucnu budou možná rodiče v pokušení ovlivnit nejen pohlaví dítěte, ale rovněž jeho schopnosti, tělesnou výšku, atletické dovednosti, inteligenci, krásu – ať slovo krása znamená cokoliv. Již dnes rodiče chtějí volit pohlaví dítěte a u dětí, které považují za příliš malé požadují léčbu STH. ( v Indii na některých klinikách až 90% potratů jsou holčičky)

64 HGP  Někteří pozorovatelé mají za to, že problém HGP neleží ani tak v tom, že by se zneužívalo informací v narušení genetického soukromí člověka, ani v tom, že by stát využíval informací pro nějakou formu negativní eugeniky, jako spíše v informací samotných:  Dnes rodiče používají informací k tomu, že eliminují dítě s Tay-Sachsovou chorobou nebo cystickou fibrosou, a spokojí se s tím, že požadují, aby narozené dítě bylo zdravé.  V budoucnu budou možná rodiče v pokušení ovlivnit nejen pohlaví dítěte, ale rovněž jeho schopnosti, tělesnou výšku, atletické dovednosti, inteligenci, krásu – ať slovo krása znamená cokoliv. Již dnes rodiče chtějí volit pohlaví dítěte a u dětí, které považují za příliš malé požadují léčbu STH. ( v Indii na některých klinikách až 90% potratů jsou holčičky)

65 Obavy z HGP  Pro klienta: pokud pojišťovna zná jeho stav, může odmítnout pojistit  Pro pojišťovny: Pojišťovny žijí z odhadu risku. pokud klient zná svůj stav, a pojišťovna ne, může se nechat pojistit na vysokou částku, a využít tak pojišťovnu, která následně musí zvednout pojistné všem – tedy ostatní pojištěnci tak přispívají na tyto high-risks  evoluce dnes na euroamerické populaci příliš neprobíhá. Dětí je málo, přežijí všechny. Potom několik generací rodin s mnoha potomky se mohou rozšířit. Příkladem je necharakteristické rozšíření genu pro Huntingtonovu chorobu – rodiny mají větší množství potomků a geny se šíří.

66 Spory ohledně pojišťoven:  na jedné straně se pojištěnci obávají, že pojišťovna může chtít znát jejich genetické testy a buď pojištění odmítnout, nebo žádat příplatek  na straně druhé se obávají pojišťovny, že pokud se např. pojištěnci dozví, že mají gen pro later-onset nemoc, pojistí se a částky pojistného budou s věkem zvyšovat. Jiný pojištěnec zjistí, že jeho risk je malý a pojistí se pouze malou částkou

67 Spory ohledně pojišťoven:  pojišťovna bere v potaz fakt, zda je pojištěnec kuřák či  zda měl v minulosti srdeční infarkt  …bylo by tedy méně etické brát v potaz známou genetickou chorobu pojištěnce?

68 Patentování genů  v 80. letech se spojují European Molecular Biology Laboratory (EMBL) a National Institutes of Health (NIH) a vytvářejí databázi pro známé sekvence. Později se přidává i Japanese National Institute of Genetics  v roce 2003 tato databáze obsahovala přes 40 miliard pb ze 100 000 druhů organismů  tyto tři instituce zakládají filosofii, která předběhla dobu: chtějí, aby byly sekvence veřejně přístupné všem firmám, organizacím i soukromníkům  na konci 80. letech požadují časopisy jako prerekvizitu uveřejnění práce vložení sekvencí do této databáze  farmaceutické firmy i jednotliví akademici si však již na konci 80. let uvědomují, že sekvence je možné proměnit za peníze a zdráhají se je uveřejňovat

69 Patentování genů  celá situace je zhoršena tím, že sekvencery v HGP projektu chrlí data a trvá měsíce a někdy i roky než dojde k jejich analýze  v únoru 1996 vzniká „Bermuda Agreement“ – vše musí být do 24 hodin na síti  v květnu 1998 přichází Celera  okamžitě vzniká otázka, zda by sekvence of „the“ human genome měla být vlastněna soukromou firmou  spíše by se mělo jednat o majetek celého lidstva – jako je třeba kalendář

70 Patentování genů  původním záměrem bylo publikovat obě práce v Science  kvůli protestům, že Celera své výsledky nezveřejnila nakonec veřejné konsortium publikuje v Nature

71 Patentování genů  lidský genom by měl být majetkem celého lidstva  podobně jako Mendělejevova tabulka prvků  není to komodita, která by se dala prodávat jako jablka nebo pomeranče  věda je „public knowledge“ a vědecké výsledky přece nemají být utajovány  databáze poslouží nejlépe, pokud budou veřejné a nefragmentované  moderní genomika by nemohla fungovat, kdyby sekvence byly roztříštěny do stovek databází  v této perspektivě udělala Science velkou chybu, když Celeře umožnila publikovat článek bez zveřejnění svých dat  (Jobling, M.A., Hurles, M.E., Tyler-Smith, C., (2004) Human Evolutionary Genetics. Garland Publisher, New York, p. 27)

72 Patenting of Human Genes  patentování genů silně brzdí výzkum  farmaceutické firmy: do vývoje technologií, izolaci genů a jejich sekvenování jsme vložili velké částky, peněz, které by se nám patentováním měly vrátit  proti: patentovat lze vynález (parní stroj), nikoli objev (Archimédův zákon)  izolované geny ani jejich pročištěné proteinové produkty se však nikdy nevyskytují „přirozeně“ mohly by tedy být patentovány  nikdo nemá ownership of human life, obecně je tlak proti prodávání částí lidských těl (viz bezplatné dárcovství krve atd)

73 Patenting of Human Genes  genetics research should be a cooperative search for new knowledge, rather the self- interested pursuiot of profits  once patenting comes to the fore, researchers may become increasingly reluctant to share information, thereby diminishing its transfer between laboratories

74 Patenting of Human Genes  kdyby farmaceutické firmy neplatily výzkum, žádný by skoro nebyl  patentování výsledků tohoto výzkumu však případnou terapii činí nedostupnou pro jednotlivce a často i pro celé společnosti

75 Patentování genů (Richards, J.E., Hawley, R.S., (2005) The Human Genome. Burlington, Elsevier Academic Press)  současná situace je nepřehledná:  nelze patentovat gen „jen tak“  lze patentovat gen s návrhem, jak by danou sekvenci bylo možno využít pro blaho lidstva (the gene can be patented if there is an idea regarding some use that could be made of that gene for a particular purpose, such as screening people to find out if they are at risk for a particular disease)

76 Patentování genů (Richards, J.E., Hawley, R.S., (2005) The Human Genome. Burlington, Elsevier Academic Press)  Problémy:  na jedné straně potřebují farmaceutické firmy finanční ochranu pro výzkum dané sekvence, výrobu léku a jeho dodání na trh  na druhé straně, pokud je sekvence zamčena v patentu a nikdo ji nezkoumá, prohráváme všichni  a i když je sekvence genu zkoumána - co když by někdo přišel s lepším nápadem, jak gen využít?

77  výroba nového léku od nápadu po marketingový produkt trvá 10 – 15 let  a stojí cca 800 milionů dolarů

78  In the US it costs a woman between $3,000 and $4,000 to be tested for familial breast cancer because a corporation owns the patent for the two genes involved.

79  technicky vzato je gen chemikálie popsatelná chemickým vzorcem  objev nové chemikálie byl dříve považován za nepatentovatelný objev  dnes je možno novou chemikálii patentovat  obecně dnes lze patentovat metodologii, postup, kterým jsme k informaci dospěli  a rovněž lze patentovat způsob, kterým informaci použijeme např. k výrobě léku  http://www.vesmir.cz/clanek/objev-nebo-vynalez http://www.vesmir.cz/clanek/objev-nebo-vynalez

80 V současnosti neexistují standardy pro uchovávání genetické informace - v některých státech USA forenzní laboratoře uchovávají genetický fingerprints usvědčených zločinců, kteří by mohli být usvědčeni později – díky krvi nebo spermatu - The Defense Department prohlásilo, že bude od každého vojáka uchovávat vzorek tkáně pro pozdější identifikaci pomocí DNA  vědecké laboratoře uchovávají data rodokmenů

81 Rasismus je mrtvý  1,5 milionu pb - rozdíl mezi matkou a dítětem  2,25 milionů pb - rozdíl mezi babičkou a vnučkou  3 miliony pb - rozdíl mezi dvěma náhodnými lidmi na Zemi

82

83 Humans show little genetic variation compared with other species Genetická variabilita (%)  

84

85

86 Genom šimpanze a člověka

87

88  Among the 3 billion base pairs in the DNA of both humans and chimpanzees, researchers found differences in 40 million sites.  When measured by changes in their genetic codes, humans and chimpanzees are about 10 times more different than are individual humans from each other.

89 Evolution at Two Levels in Humans and Chimpanzees  The organismal differences between chimpanzees and humans would... result chiefly from genetic changes an a few regulatory systems, while amino acid substitutions in general would rarely be a key factor in major adaptive shifts. (Mary-Claire King and Alan Wilson)  That is to say, the allelic substitutions of the genes that encode protein sequences - which seem to be pretty much the same for chimps and humans - are not what is importatnt. The important difference are where, when, and how much the genes are activated  cit. v Gilbert, S.F., Epel, D., (2009) Ecological Developmental Biology. Sinauer Associates, Inc. Sunderland, MA. USA, p. 325

90  We cannot see in this why we are so different from chimpanzees. Part of the secret is hidden in there /in the genome/, but we don´t understand it yet.  Svante Paabo  Le Fanu, J., (2009) Why us? How Science Rediscovered the Mystery of Ourselves. Pantheon Books, New York.

91  Why is there not the slightes hint in the Human Genome of those unique attributes of the upright stance and massively expanded brain that so distinguish us from our primate cousins?  Le Fanu, J., (2009) Why us? How Science Rediscovered the Mystery of Ourselves. Pantheon Books, New York.

92 Studium a srovnávání genů  The chimpanzee genome is 98.77% identical to the human genome. On average, a typical human protein-coding gene differs from its chimpanzee ortholog by only two amino acid substitutions; nearly one third of human genes have exactly the same protein translation as their chimpanzee orthologs.  A major difference between the two genomes is human chromosome 2, which is the product of a fusion between chimpanzee chromosomes 12 and 13.

93 Human and Chimpanzee chromosomes

94  chromosomes 12 and 13 in a human ancestor fused end to end to form human chromosome 2  The centromere from ancestral chromosome 12 remained functional on human chromosome 2. while the one from ancestral chromosome 13 did not

95 Podobnost života na Zemi

96  The diverse subtlety of form, shape and colour that distinguishes snowdrop from tulips, flies from frogs and humans, is nowhere to be found.  There is not the slighest hint in the composition of the genes of fly or man to account for why the fly should have six legs, a pair of wings and a brain the size of a full stop, and we should have two arms, two legs and that prodigious brain.  Le Fanu, J., (2009) Why us? How Science Rediscovered the Mystery of Ourselves. Pantheon Books, New York.

97  We have moved, in the wake of Genome project, from assuming that we knew the principle, if not the details, of that greatest marvels, the genetic basis of the infinite variety of life, to recognisisng that we not only don´t understand the principles, we have no conception of what they might be.  Le Fanu, J., (2009) Why us? How Science Rediscovered the Mystery of Ourselves. Pantheon Books, New York.

98 Races

99  Lewotine (1972) used 17 loci (blood groups, serum proteins, red blood cell enzymes) for which variation had been detected by immunological or electrophoretic methods and had allele frequency data available for several populations  the populations were classified into seven „races“ termed  Caucasians,  Black Africans,  Mongoloids,  South Asian Aborigines,  Amerinds,  Oceanins and  Australian Aborigines,  based on morphological, linguistic, historical and cultural criteria

100 Races  the overwhelming conclusion was that most variation lies within population, and that „races“ had no genetic reality,a conclusion reinforced by subsequent analyses using independent population samples and DNA markers  Lewontine concluded:  Human racial classification is of no social value and is positively destructive of social and human relations. Since such racial classifications is now seen to be of virtually no genetic or taxonomic significance either, no justification can be offered for its continuance.  (Jobling, M.A., Hurles, M.E., Tyler-Smith, C., (2004) Human Evolutionary Genetics. Garland Publisher, New York, p. 277)

101 Out of Africa a multiregionální model

102 Dvě teorie vzniku moderního člověka (multiregionální model a „out of Africa“)

103 Kreacionismus je mrtvý  51% sekvencí sdílíme s kvasinkami  57% sdílíme s Brassica oleracea  98,6% sdílíme se šimpanzi

104 Kreacionismus je mrtvý Tento „strom života“ vznikl POUZE na základě podobností sekvence DNA, nebylo přihlíženo ke stávajícícm zoologickým systémům či vnější podobě organismů Collins, F., (2006) The Language of God. Free Press, New York, p. 128)

105 HGP  HGP ukázal, že všichni lidé si jsou nápadně podobni co se týče jejich genů a že lidé sdílí překvapivé množství genetického materiálu s ostatními organismy  Výslednice debat nature-nurture v 60. a 70. letech ukázala, že jsme produktem  Genů našich biologických rodičů  Prostředí  Developmentálního šumu  Filosofie: krom toho ještě máme svobodu

106 Prostředí WWalter Gilbert: „až budeme mít v ruce úplnou sekvenci lidského genomu, budeme vědět, co dělá člověka člověkem.“… …… zdá se že nebudeme.

107 HGP  HGP ukázal, že všichni lidé si jsou nápadně podobni co se týče jejich genů a že lidé sdílí překvapivé množství genetického materiálu s ostatními organismy  Výslednice debat nature-nurture v 60. a 70. letech ukázala, že jsme produktem  Genů našich biologických rodičů  Prostředí  Developmentálního šumu

108 Budoucnost HGP  1. katalog všech lidských genů, kterých je přibližně 25 000 a zjistit, ve kterých buňkách, v jaké fázi ontogenetického vývoje a v jakém množství se tyto geny exprimují.  2. Dále bude třeba zjistit, jaká je přesná funkce těchto genů. Hovoří se o tzv. funkční anotaci (functional annotation)  3. Následnou fází bude pokus stanovit proteom člověka, tedy pokusit se vytvořit úplný katalog lidských proteinů a stanovit, ve kterých buňkách kterých tkání a v jaké developmentální fázi se daný protein a v jakém množství vytváří a jaká je jeho funkce.

109 Filosofické důsledky HGP  1. Biologická neudržitelnost rasismu. HGP zcela potvrdilo závěry plynoucí z porovnávání mtDNA - lidstvo je relativně mladé a současných 6 miliard lidí na Zemi jsou si kupodivu více příbuzní než si jsou navzájem příbuzní šimpanzi z rezervace Gombe. Díky SNPs víme, že jacíkoli dva lidé na Zemi si jsou geneticky na 99,9% podobní.

110  modern population genetics makes the concept of „race“ in the human context biologically meaningless, although socially explosive  polští židé se geneticky více podobají polským non-jews než židům např. ve Španělsku

111 Filosofické důsledky HGP  Podle dnes již všeobecně přijímané endosymbiotické teorie byly kdysi mitochondrie samostatně se vyskytující prokaryontní organismy, které kdysi byly jiným prokaryotickým organismem pohlceny a uvnitř jeho těla přežily a nakonec se ustanovila mutualistická symbiosa. Naše tělo se sestává z přibližně 10 14 buněk, ve kterých se ovšem nachází desetkrát více mitochondrií. Tyto mitochondrie již nejsou schopny samostatné existence, jsou součástmi nás samých, nebo ještě jinak řečeno – my jimi jsme.

112 Filosofické důsledky HGP  3. Asi 45% naší jaderné DNA jsou pravděpodobně pozůstatky virů či jim podobných organismů, které se v blízké či vzdálené minulosti staly součástmi naší jaderné DNA a od té doby se s každou novou mitózou předávají dál. Otázka „co je člověk?“ se tak filosoficky komplikuje z nečekaného pohledu – jsme složitá stavebnice poskládaná v té či oné formě nyní v nás přežívajících pozůstatků či částí kdysi samostatných bytostí.

113 Zisk z HGP  U nemocí monogenně determinovaných chorob bude díky znalosti sekvence lidského genomu bude existovat možnost prenatální či presymptomatické diagnózy.  Znalost lidského genomu povede rovněž k hlubšímu porozumění jak konkrétní gen pracuje a jak je regulován.  Uvažuje se rovněž o zavedení nových terapií, které budou založeny na znalosti práce jednotlivých genů. Od léčby rozběhlé nemoci bude možno přikročit k prevenci propuknutí onemocnění. Někdy se zavádí termín personalizovaná medicína – léčba by měla spíše směřovat k prevenci nemoci založené na znalosti konkrétního genomu konkrétního pacienta. V této souvislosti se objevují obavy z nové eugeniky, neboť lze si snadno představit, jak pomocí personalizované medicíny budou mít možnost léčby pouze finančně silné skupiny.

114 Geny a chování otázka odpovědnosti  Vliv genetiky na chování: tak, jako geny odpovídají za blond nebo tmavé vlasy, tak odpovídají i za tvorbu chemikálií v mozku a tím i za chování. Individuální rozdíly v chování mezi jednotlivci nebo i mezi skupinami mohou mít genetický podklad

115 GATTACA  1997  podtitulek filmu: „There is no gene for the human spirit“ … ale je to pravda?

116

117 Projekt lidského genomu  3-5% z ročního rozpočtu jde na ELSI (=Ethical, Legal, Social Issues), etické, právní, sociální otázky  Vznikl tak největší etický projekt v historii planety  Právo na genetické soukromí – před pojišťovnami a zaměstnavateli  Opačný problém: zruinování pojišťoven díky tomu, že klient zná svůj genom a volí optimální pojišťovací strategii

118 ELSI  si stanovila 4 hlavní priority:  fairness – svoboda od diskriminace na bázi genotypu .privacy – kontrola jedince nad znalostí genotypu a jeho odhalení nebo neodhalení ostatním lidem  delivery of health care – týká se praxe lékařů a zdravotnického personálu s genetickými daty. Informace o genomu se nesmí stát motivem pro přijetí, propuštění či povýšení zaměstnance  education – pomoc veřejnosti si být vědom nových znalostí a možností, které tvoří

119  "All men are created equal"  = moral and political equality  insurance companies: "you should pay according the risk you bring"  more risk - you more have to pay  but what about genetic predispositions?

120  genetic exceptionalism  =genetic information is not like other kinds of informations  genetic prophecy - DNA can predict things  genetic information affect others  gentic information has the history of stigmatization

121  genome is not "a bean bag" ... genome is rather an ecosystem

122 Convention on Human Rights and Biomedicine (Oviedo Convention) 1997  Zásah, směřující ke změně lidského genomu, lze provádět pouze pro preventivní, diagnostické nebo léčebné účely, a to pouze tehdy, pokud není jeho cílem jakákoliv změna genomu některého z potomků Article 13 – Interventions on the human genome

123

124