Molekulární mechanismy účinku léčiv

Prezentace na téma: "Molekulární mechanismy účinku léčiv"— Transkript prezentace:

1 Molekulární mechanismy účinku léčiv
Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta II. Cyklus, předmět Obecná farmakologie Burianova posluchárna, Ruská 87, Praha Molekulární mechanismy účinku léčiv Prof. Kršiak Ústav farmakologie, 3. LF UK

2 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY
Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

3 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY
Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

4 1. RECEPTORY R. na iontových kanálech R. spřažené s G proteiny
Membránové R. spojené s proteinkinázami Buněčné RECEPTORY Intracelulární

5 RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“)
- asi na 90% synapsí v CNS pro rychlé děje (msec) - příklady: NIKOTINOVÝ, GLUTAMÁTOVÝ RECEPTOR: Na+ do buňky, depolarizace, excitace GABAA RECEPTOR: Cl- do buňky, hyperpolarizace, inhibice

6 RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“)
Nikotinový receptor Katzung 2-12 ale raději GABAA pentamerní struktura - pět jednotek obklopuje kanálek, který je v klidu zavřený Katzung BG, 2001

7 GABAA receptor Benzodiazep. receptor

8 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“)
- místo působení asi 45% léčiv - pomalejší děje (sec. - minuty) příklady: beta-adrenergní receptory, muskarinové receptory aj - „spřažení“: RECEPTOR - sedminásobný průnik membránou G PROTEIN EFEKTOR

9 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“)
Katzung Fig 2-14 sedminásobný průnik membránou, extracelulární část (NH2 konec), intracelulární část (karboxylový konec), místa pro vazbu ligand, G proteinu Katzung BG, 2001

10 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“)
G PROTEIN - trimér, , ,   jednotka: GTPázová aktivita, GDPGTP, stimulace (GS) , inhibice (GI) efektoru, aj G proteiny EFEKTOR

11 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“)
LIGAND EFFEKTOR EFFEKTOR EFFEKTOR RECEPTOR G-PROTEIN Alfa GDP Alfa GDP beta gama Alfa GTP Alfa GDP Alfa GDPGTP např. adenylát cykláza Gs beta-adrenergní Gi opioidní

12 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“)
2.poslové: adenylyl cykláza  cAMP (adenylát) proteinkinázy ENZYM fosfolipáza C IP3, DAG EFEKTOR uvolnění Ca++ IONT.KANÁL aktivace/inhibice buněčných funkcí* *např. kontraktilních proteinů, enzymů, transportérů, iontových kanálů

13 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY
Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

14 2. IONTOVÉ KANÁLY napěťově řízené kanály vápníkové kanály - Ca++ do buňky, blokátory vápníkových kanálů sodíkové kanály - Na++ do buňky, blokují lokální anestetika draslíkové kanály - K+ do buňky, tlumí deriváty sulfonylurey kanály řízené ligandy, G proteinem*, aj *(přímo nebo kaskádou 2. poslů),

15 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY
Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY 5. JINÉ CÍLE

16 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY „pumpy“ transportéry (přenašeče)
sodíková pumpa - Na+/K+ ATPáza, „pumpuje“ Na+ ven z buňky, tlumí ji srdeční glykozidy protonová pumpa - H+/K+ ATPáza, „pumpuje“ H+ ven z buňky, inhibitory protonové pumpy transportéry (přenašeče) transportéry pro NA, 5-HT zpětné vychytávání NA, 5-HT do nervového zakončení, tlumí je thymoleptika

17 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY
Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

18 4. ENZYMY jsou místem působení asi 30% léčiv

19 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
angiotenzinogen aliskiren renin Angiotenzin I ACEI ACEI angiotenzin konvertující enzym Angiotenzin II Sartany AT1 receptory aldosteron

20 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY
Molekulární mechanizmy účinku léčiv - souhrn NEJČASTĚJŠÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Příklady léčiv: r. na iontových kanálech perif. myorelaxancia membr. asi 45% léčiv, např. beta-blokátory r.spřažené s G proteiny r.spoj. s proteinkinázou některá cytostatika intracelul.. např. imatinib blokátory váp.kan. - vápníkové napěťově řízené - sodíkové lok. anestetetika řízené ligandy, G-prot., aj - sodíková srdeční glykosidy „pumpy“ - protonová inhibitory PP transportéry antidepresiva inhibitory ACE, IMAO ACE, MAO, COX, HMG-CoA reduktáza aj

21 CÍLE PRO BIOLOGICKOU LÉČBU
receptory … monoklon. protilátky např. proti recept. GPIIb/IIIa na destičkách – abciximab (u perkut.koron.intervence) proti recept. TNFalfa – infliximab (u revmat.artritidy, psoriázy) proti recept. pro lidský epidermální růstový faktor – trastuzumab (u karcinomu prsu) geny

22 Děkuji za pozornost