PORUCHY FUNKCE IMUNITNÍHO SYSTÉMU

Prezentace na téma: "PORUCHY FUNKCE IMUNITNÍHO SYSTÉMU"— Transkript prezentace:

1 PORUCHY FUNKCE IMUNITNÍHO SYSTÉMU
IMUNODEFICIENCE ALERGIE AUTOIMUNITNÍ NEMOCI Přednáška z patologické fyziologie

2 Imunitní systém Imunitní systém je schopen rozpoznávat „vlastní“ od „cizího“ a podílí se na: Obranyschopnosti – chrání organizmus proti infekcím Homeostáze – udržuje identitu organizmu průběžným odstraňováním starých a poškozených buněk Imunitním dohledu – průběžně odstraňuje mutované buňky

3 Složky imunitního systému
Buňky imunitního systému jsou rozptýleny po celém organizmu. Vznikají a zrají  v centrálních lymfatických orgánech (kostní dřeň, thymus) Vlastní imunitní reakce  v periferních lymfatických orgánech (slezina, lymfatické uzliny, tonzily, lymfatická tkáň ve sliznicích GIT a dých. cest)

4 Mechanizmy imunity

5 Poruchy funkce imunitního systému
mohou vést až ke klinicky manifestním onemocněním, které se mohou projevit jako: IMUNODEFICIENCE ALERGIE (ATOPIE) AUTOIMUNITNÍ NEMOCI příp. nádorové choroby

6 Nedostatečnost imunitního systému - imunodeficience
Jde o imunopatologické stavy, u nichž je snížena celková reaktivita organizmu na antigenní a jiné podněty vyvolávající specifickou či nespecifickou reakci. Může být: Vrozená (primární imunodeficience) Získaná (sekundární imunodeficience) Podle postižené složky: Postižení T-ly, B-ly, poruchu fagocytózy, defekt komplementu a kombinace

7 Klasifikace primárních imunodeficiencí

8 Sekundární imunodeficience
infekce HIV chronické infekce (TBC, sarkoidóza, diseminované plísňové infekce…) malnutrice primární malnutrice zvýšený katabolismus (nádorová a jiná těžká onemocnění) nedostatečná syntéza jaterní onem. (cirhóza) zvýšené ztráty proteinů z urogenitálního traktu - nefrotický syndrom z GIT exudativní enteropatie (Menetrierova choroba) celiakalni sprue ulcerozní kolitis a Crohnova choroba, Whippleova choroba ve stáří ozáření (akutní nemoc z ozáření) chemoterapie imunosuprese (léčba po transplantaci) aplastické anemie nádory (zejm. leukemie, lymfomy, mnohočetný myelom)

9 HIV (Human Immunodeficiency Virus)
retrovirus (HIV1 a HIV2) napadá CD4+ buňky - Th lymfocyty a APC (makrofágy a dendritické bb.) CD4+ ničeny přímo virem, apoptózou a cytotoxickými T lymfocyty vede postupně ke kritické poruše zejm. cytotoxické imunity kvůli neschopnosti aktivace T-helpery makrofágy a dendritické bb. jsou “rezervoáry” virů 4 cesty přenosu krví a kr. deriváty, pohl. stykem, transplacentárně a mateřským mlékem vysoká genetická variabilita viru! mutuje v organizmu velmi rychle

10 HIV / AIDS choroba probíhá ve 4 stadiích akutní HIV infekce
množení viru, snižování CD4+ lymfocytů, produkce anti-HIV protilátek nespecifické přechodné příznaky virové infekce (únava, teplota, bolest hlavy, krku, zvětšení uzlin) stadium latence (2 týdny – 20 let) silná cytotoxická reakce CD8+ lymfocyty kontroluje počet virových částic, přežívají zejm. v APC stadium generalizované lymfadenopatie pokles CD4+ kritický, znovu se objevuje virus v krvi únava, pokles váhy, noční pocení, zvětšení uzlin AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome) manifestní onemocnění progresivní kachektizace infekce (zejm. tuberkulóza, bronchopneuminie (Pneumocystis carini), plísně, parazitární průjmy, virové (Cytomegalovirus, Herpes, E-B virus) nádory (lymfomy, Kaposiho sarkom) neurologické a psychiatrické poruchy (deprese, demence aj.)

11 Patologické imunitní reakce
Nadměrná nebo neúčinná imunitní reakce  vede k poškození tkání a orgánů Příčiny: povaha škodliviny (příliš agresívní, působí dlouhou dobu) porucha imunitního systému (vrozená či získaná)  poškozující reakce (dle Gella a Coombse) - často kombinace Krejsek et al., 2004

12 Klasifikace hypersensitivních reakcí (podle Gella & Coombse)
Typ I Typ II Typ III Typ IV Typ V okamžitá, IgE-zprostředkovaná Cytotoxické IgG(M)-protilátky imunokomplexy Ag-Ig ve tkáních oddálená cytotoxicita antireceptorové protilátky (IgG) alergen působí vazbou na IgE-FcR mastocytů a bazofilů  uvolnění vasoaktivních mediátorů protilátky proti povrchovým anti-genům způsobují destrukci buněk komplementem, fagocyty nebo ADCC (NK-buňky) imunokomplexy ve tkáních aktivují komplement  zánět senzibilizované TDTH uvolňují cytokiny aktivující destrukci makro-fágy nebo Tc lymfocyty stimulující nebo naopak blokující protilátky se váží na povr-chové buněčné receptory (anta-/agonisté) (1) alergie resp. anafylaxe (rýma, astma, ekzém, potravinové) (1) post-transfuzní reakce (2) fetální erytroblastóza (3) hemolytické anemie (4) jiné autoimunity (1) autoimunitní onem. (vaskulitidy, revmatoidní artritida, SLE, Goodpasturův syndrom) (2) chron. záněty (post-streptokoková glomerulonefriti-da) (1) kontaktní dermatitida (2) granulomató-zní léze (TBC, lepra, syfilis) (3) sarkoidóza (4) transplantační reakce (5) autoimunity (DM 1. typu, sclerosis multiplex) (1) Graves-Basedovova thyreoiditida (aktivace TSH-R) (2) myasthenia gravis (blokáda Ach-R) (3) vzácné formy diabetu typu 2 (blokáda Inz-R)

13 Imunopatologická reakce I. typu SENZIBILIZACE:

14 Imunopatologická reakce I. typu – následný kontakt s alergenem
buď je lokalizovaná na jednotlivé orgány (alergické astma, alerg. rýma, atopická dermatitida, kopřivka apod.) nebo systémová (anafylaktický šok) Reakce má 2 fáze: Časnou – uvolnění mediátorů vzniká několik minut po expozici alergenu (histamin, PGD2, LTC4…) Pozdní – 4-6 hod. po expozici alergenu, závisí na eozinofilech, makrofázích i bazofilech + cytokiny

15

16 Shrnutí patogeneze reakce I. typu

17 Projevy reakce I. typu Anafylaxe Alergické onemocnění
závažná, systémová, potencionálně život ohrožující (tj. šok) reakce zpravidla po parenterálním přestupu alergenu léky, potraviny, hmyz, alergenové extrakty, latex projevy sliznice, kůže: zarudnutí, vyrážka, svědění, kopřivka, otoky resp. trakt: bronchokonstrikce, rýma, kýchání, nosní obstrukce, dráždění ke kašli, pocit cizího tělesa v hrdle GIT: zvracení, kolika, nucení na stolici, průjem KV systém: bušení srdce, tachykardie, hypotenze, arytmie urogenitální systém: inkontinence moče CNS: poruchy vědomí, křeče Alergické onemocnění lokalizovaná reakce zpravidla po slizničním kontaktu s alergenem (dýchací cesty, GIT), popř. kůží atopická rýma astma bronchiale potravinové alergie atopická dermatitida

18 Definice základních pojmů (dle EAACI)
Hypersenzitivita (přecitlivělost) - popisuje objektivní reprodukovatelné příznaky a projevy, které jsou spouštěny kontaktem s definovaným podnětem, na který normální jedinci nereagují Atopie - sklon k tvorbě IgE protilátek jako odpovědi na expozici alergenům (geneticky podmíněná reaktivita vytvářet po expozici alergenu  množství IgE) Alergie humorálními – je reakce přecitlivělosti (hypersenzitivity) navozená imunologickými mechanizmy buněčnými

19 Alergie Alergie zprostředkovaná protilátkami IgE
- I. typ přecitlivělosti - vyjádřen u osob s atopickou reaktivitou - nejčastější typ alergické reakce Alergie NEzprostředkovaná protilátkami IgE - III. typ přecitlivělosti - anafylaxe vyvolaná imunitními komplexy - sérová nemoc Alergie zprostředkovaná buňkami - IV. typ přecitlivělosti, buněčná složka alergického zánětu - alergická kontaktní dermatitida - non-IgE asociovaná AD

20 Rozmanitost alergických reakcí :
je dána účastí různých efektorových mechanismů z nichž každý navodí vznik zánětlivých změn vlastním způsobem

21 Rozvoj alergického onemocnění
Aby došlo v organismu k rozvoji alergického onemocnění, musí být splněny základní předpoklady, působící ve vzájemné součinnosti: genetická predispozice senzibilizace vůči alergenům působení nespecifických adjuvantních vlivů

22 Genetické dispozice pro atopickou reaktivitu
Krejsek et al. 2004

23 Zevní faktory – příčina zvýšené prevalence v posledních desetiletích?
2 hlavní hypotézy: 1. Nové rizikové faktory – spojené se „západním“ stylem života 2. Chybění protektivních faktorů – tzv. hygienická hypotéza

24 Působení nespecifických adjuvantních vlivů
Nepříznivé působení znečištěného ovzduší - tabákový kouř - exhalace dieselových motorů - oxidy dusíku a síry Nezdravý životní styl včetně bydlení Nevhodná strava Psychické vlivy…

25 ATOPICKÁ REAKTIVITA – důsledek genetické dispozice a působení zevních vlivů
Krejsek et al. 2004

26 Vliv vnějších proměnných faktorů na ontogenetické vyzrávání T-lymfocytů
Krejsek et al. 2004

27 Th1/Th2 balance in utero a po narození
Juust et al. 2002

28 Žírné buňky (mastocyty)
Preformované mediátory: - histamin, heparin, chondroitinsulfát, chymáza, tryptáza, faktor chemotaktický pro eozinofily Nově syntetizované mediátory: - leukotrieny, prostaglandiny, PAF Cytokiny: - TNF-alfa (aktivace fagocytů) - TGF-beta (fibrotizace stěny bronchů) - IL-5 (stimulace tvorby eozinofilů) - IL-6 (mj. stimulace tvorby Ig, vč. IgE) Špičák et al. 2004

29 Biologické efekty histaminu
H1 receptory: Bronchokonstrikce, vazodilatace (x vazokonstrikce v plicích)  permeability cévní stěny  sekrece hlenu chemotaktický faktor pro eosinofily a neutrofily H2 receptory:  sekrece HCl H3 receptory: převážně v CNS Špičák et al. 2004

30 Novotvořené mediátory žírných buněk
Prostaglandiny: - PGD2 : zarudnutí, zvýšená permeabilita kapilár, bronchokonstrikce, aktivace eos., chemotaxe Leukotrieny: - LTC4, LTD4, LTE4 (SRS-A):  propustnosti cév, spasmus bronchů - LTB4: chemotaxe granulocytů PAF (faktor aktivující destičky): – významný chemoatraktant

31 Bazofily Dlouho považovány za buňky podobné mastocytům
- jen primárně se nacházející v krvi Liší se dynamikou a spektrem produkovaných mediátorů a cytokinů Základní funkce je však velmi podobná  degranulace a uvolnění prozánětlivých mediátorů Na IgE závislé uvolňování mediátorů z bazofilů je usnadněno cytokiny (zejm. IL-3)

32 Eozinofily Špičák et al. 2004

33 Úloha epitelových buněk v alergickém zánětu
Krejsek et al. 2004

34 Autonomní nervová regulace tonu bronchiálního svalstva
Špičák et al. 2004

35 Klinické manifestace:
Anafylaxe Bouřlivě se rozvíjející, život ohrožující reakce (bifázická) Alergická x Nealergická IgE non-IgE Etiopatogeneze: - léky, - potraviny, - jed hmyzu - latex, - námahou navozená Terapie: - zajištění vitálních funkcí - lékem 1. volby - ADRENALIN Krejsek et al. 2004

36 Úloha žírných buněk při anafylaxi

37 Chronická rýma: Je zánětlivé onemocnění nostní sliznice, jehož hlavními příznaky jsou: - svědění nosní sliznice - kýchání - hypersekrece a obturace nosu - nosní sliznice vybavena pro rozvoj alerg. reakce: v sekretu – bazofily, v epitelu a subepiteliálně histiocyty Zjednodušeně: nos odpovídá bronchiálnímu systému bez hladké svaloviny Často hyperreaktivita dolních DC- bez manifestace AB - kompenzační mechanizmy ??? Až u ½ rinitiků – AB = koncepce  one airway – one disease

38 Klasifikace rýmy: Původní klasifikace rýmy nová Špičák et al., 2004

39

40 Schematické znázornění vzniku nostních příznaků
alergen + IgE degranulace mastocytů eozinofilní zánět hyperaktivita nostní sliznice nosní příznaky alergeny nespecifické vlivy kýchání svědění hyperreakce obturace

41 Atopický ekzém Synonyma: neurodermatitis (1891), prurigo Besnier (1903), atopická dermatitis (1933), AEDS (atopic eczema dermatitis syndrome) nejčasnější manifestace měsíc, ale může se objevit kdykoliv (charakteristický vývoj klinického obrazu ) asi u 1/2 příznaky vymizí - ale může se později znovu objevit sama nebo v kombinaci s respiračními projevy  dermo-respirační syndrom

42 Lokalizace kožních projevů v závislosti na věku

43 Patogeneze AD Přesušená a citlivá pokožka Imunopatologie
Autonomní nervová dysbalance Poruchy metabolizmu nenasycených MK Psychosomatické faktory Špičák et al., 2004

44 Patogenetické mechanizmy AD
Krejsek et al., 2004

45 Diagnostická kritéria
Nejsou jednoznačné kožní nebo laboratorní parametry Diagnóza je založena na tzv. velkých (atopická RA, chronický/relabující průběh, pruritus, typická morfologie) a malých kritériích (nutná přítomnost 3 hlavních a 3 vedlejších) Z laboratorních nálezů: hladiny IgE, eozinofilie, ECP

46 Astma bronchiale - jedno z nejběžnějších chronických onemocnění (postihujících cca 155 miliónů lidí na světě) - značná heterogenita jak fenotypu tak i patofyziologie - zvyšující se prevalence v posledních desetiletích (kolem 10-20% u dětí a 5% u dospělých)

47 Definice astmatu (GINA 2002)
je chronický zánět dýchacích cest, v jehož etiopatogenezi hraje významnou roli řada buněk (žírné buňky, eozinofily a T-lymfocyty) a jejich působků zánět způsobuje průvodní zvýšení průduškové reaktivity, která vede k opakovaným epizodám pískotů při dýchání, dušnosti, tlaku na hrudníku a kašle, převážně v noci a časně nad ránem tyto stavy jsou obvykle provázeny rozsáhlou, ale proměnlivou bronchiální obstrukcí, která je často reverzibilní, ať již spontánně či po terapii

48 Anatomickým podkladem

49 Patologické rysy astmatu
Charakteristickým rysem zánětu dýchacích cest je zvýšení počtu: - aktivovaných eozinofilů - žírných buněk - makrofágů - T lymfocytů Paralelně s chronickým zánětlivým procesem probíhají procesy reparační  strukturální i funkční změny - REMODELACE

50 Patogeneze astmatu

51 Zánět vs. remodelace tkání u astmatiků

52 Koncepce minimálního perzistujícího zánětu
Passalacqua et al. 2002

53 Nové paradigma patogeneze astmatu

54 Vzájemné vztahy zánětu, atopie a bronchiální hyperreaktivity při rozvoji astmatu
Prasad M, Chest 1997

55 IgE-nezprostředkované
Typy astmatu Alergické astma Nealergické astma IgE-zprostředkované astma IgE-nezprostředkované astma

56 Klasifikace tíže astmatu – před léčbou

57 Klasifikace tíže astmatu – při léčbě

58 Potravinová alergie Špičák et al., 2004

59 Prevalence a patogeneza
Prevalence je 2-3% - důležitý věk pacienta (do 3 let : 4-8%) Potravinové alergeny: vejce, mléko, ryby, burské ořechy, pšenice… (krajové diference) – zkřížená reaktivita Patogeneze: selhání tolerance – příčina rozvoje senzibilizace (klíčové období do 1 roku – prvé setkání s Ag potravy) Klinické projevy: Gastrointestinální projevy Orální alergické syndrom – u pacientů přecitlivělých na pyly (patofyziologicy zkřížená alergie) Eozinofilní gastroenteropatie Kožní projevy, Respirační projevy Anafylaxe

60 Alergie na léky a latex Léková alergie Nealergická lék. hypers.
IgE mediovaná non-IgE mediovaná Aktivace komplementu (lok. anestetika, RTG látky) Neimunologicky mediované nežádoucí účinky (aspirinová intolerance- blokáda COX)

61 Epidemiologie Rizikové faktory pro vznik lékové alergie
Časté reakce: ATB, ASA, NSA, lokální anestetika, RTG látky, .. Latex – zdravotníci, spina bifida, opakované operace… (zkřížená reakce s řadou potravin = latex – fruit syndrom)

62 Alergie na jed blanokřídlého hmyzu - taxonomie

63 U nás – včela, vosa Hlavní alergeny: fosfolipáza A2, hyaluronidáza, kyselá fosfatáza, mellitin … Patogeneze reakce na jed: toxická reakce IgE-mediovaná non IgE-mediovaná Th: - lokální ošetření - podání adrenalinu (EPI-PEN) - specifická alergenová imunoterapie

64 Diagnostika alergických onemocnění
Anamnéza – rodinná, osobní, pracovní a sociální Fyzikální vyšetření Alergologické kožní testy (prick-test, intradermální test) Epikutánní testy Laboratorní vyšetření (stanovení celkového IgE, sIgE) Provokační testy (provokační, eliminační)

65 Léčba Cíle: Léky: potlačení akutního stavu prevence dalších atak
redukce (bronchiálního) zánětu a asociované BHR + eliminace alergenů (pokud lze) Léky: Alergenová imunoterapie Bronchodilatancia ( mimetika, anticholinergika, methylxantiny) Imunosupresiva (kortikoidy – inhalační, systémové) Další (antileukotrieny, antihistaminika, apod.)

66 Alergenová imunoterapie
Krejsek et al., 2004

67 Bronchodilatační látky
2 mimetika - selektivní 2 agonisté albuterol (krátce působící) salmeterol, formoterol (dlouhodobě působící)

68 Anticholinergní látky

69 Methylxantiny Inhibuje enzym fosfodiesterázu a tak zvyšuje cAMP
Redukuje intracelulární Ca2+ Působí hyperpolarizaci membrány, což snižuje aktivaci hladké svaloviny Snižuje infiltraci eozinofilů do epitelu Eg. Theophylline (podobně jako kofein)

70 Kortikosteroidy inhibují vcestování zánětlivých buněk do místa alergické reakce blokují syntézu leukotrienů inhibují produkci cytokinů a aktivaci adhezních proteinů Zmenšují down-regulaci 2 receptorů

71 Schéma působení kortikoidů na buněčné úrovni
Krejsek et al., 2004

72 Antileukotrieny - inhibitory 5-lipoxygenázy
- antagonisté cysteinylových LT receptorů SINGULAIR® eg. SINGULAIR® (montelukast sodium): leukotriene D4 receptor antagonist

73 Hypersenzitivní reakce II. typu - cytotoxická
Zprostředkovaná protilátkami IgG, vzácně IgM namířenými proti antigenům na membráně (často krevních buněk – Ery, Leu, Tromb) 3 mechanizmy cytotoxicity: Pt zprostředkují cytotoxické působení buněk mechanizmem ADCC (buněčná cytotoxicita závislá na Pt) Pt cytolytické indukují lýzu buňky aktivací komplementu klasickou cestou Opsonizační Pt usnadňují fagocytózu cílových buněk

74 Transfuzní reakce ABO inkompatibilita
anti-A, -B IgM rychlá, dramatická reakce další krevní antigeny (Rh, Kidd, Kell, Duffy) IgG opožděná (IgG jsou méně aktivní při aktivaci komplementu) po mnohočetných ABO- kompatibilních kr. transfuzích

75 Hemolytická nemoc novorozenců
má podobný průběh jako transfuzní reakce anti-Rh IgM produkované matkou během 1. těhotenství neprochází placentou a nepoškodí dítě po porodu prvního dítěte odstraní tyto protilátky Rh+ antigen dítěte z oběhu Rh- matky paměťové anti-Rh B-lymfocyty v matčině oběhu produkují anti-Rh+ IgG během následující gravidity IgG prochází placentou a poškodí plod (hemolýza plodu) nutná prevence podáním anti-Rh protilátek do 48 hodin po prvním porodu předejde se senzibilizaci matky

76 Hypersensitivní reakce III. typu – zprostředkovaná imunokomplexy
velká množství solubilních komplexů Ag-Ig prostupují endotelovou vrstvou, jsou zadrženy na bazálních membránách cév (malé komplexy mohou i pronikat) a způsobují zánět aktivace komplementu  lýza chemotaxe neutrofilů  proteolýza, produkce ROS a vazoaktivních derivátů (Pg, TXA, LTA, …) lokalizace cévy, glomerulus, výstelka kloubů (synovie), choroidální plexus hlouběji ve tkáních

77 Přecitlivělost pozdního typu (IV)
buňkami zprostředkovaná reakce, oddálená přecitlivělost Základem je aktivace pomocných T-lymfocytů cizorodými antigeny (na APC)  uvolněné cytokiny způsobí nahromadění makrofágů ty produkují další mediátory Může vést k vytvoření granulomů – jako výraz chronické stimulace T-lymfocytů a makrofágů

78

79 Poškození způsobené antireceptorovými protilátkami (V. typ)
Jiným příkladem je vytvoření protilátky proti buněčnému receptoru: Protilátka může blokovat jeho funkci (např. u myastenia gravis) Protilátka může naopak receptor stimulovat (např. u Gravesovy-Basedowovy choroby) Nejde primárně o poškození morfologické, ale spíše funkční

80 Autoimunita imunitní reakce proti vlastním antigenům
fyziologické (poškozené, opotřebované) patologická = autoimunitní nemoci etiologie: genetická predispozice (geny MHC) + spouštěcí faktory z prostředí patogeneze: porucha autotolerance (centrální a periferní) molekulární mimikry zkřížená reaktivita na podobné antigeny (cizorodý a vlastní) zpřístupnění normálně “sekvestrovaného” antigenu např. sympatická oftalmie

81 Autoimunitní nemoci systémové orgánově specifické Sjögrenův syndrom
revmatoidní artritida dermatomyozitida systémový lupus erythematodes Hashimotova thyreoiditis Graves-Basedovova nemoc perniciozní anemie myasthenia gravis DM 1. typu sclerosis multiplex primární biliární cirhóza ulcerativní kolitida autoim. hemolytická anemie

82 Sjögrenův syndrom Patří k relativně častým autoimunitním chorobám
Příčinou je poškození exokrinních žláz (zejm. slinných a slzných) zánětlivým procesem (i drobné žlázky GIT, respiračního, urogenitálního a kožního ústrojí) - infiltrace lymfoidními buňkami s destrukcí epitelových buněk projeví se sníženou tvorbou slin a slz (sicca syndrom) Mohou být i poruchy vnitřních orgánů Nedostatkem je absence jednoznačných kritérií – řada klasifikací (v Evropě EC klasifikace dle Vitaliho)

83

84 Projevy - Sjögrenova syndromu
Hyposialie – následky v poruše v očistě zubů a epitelových povrchů orální dutiny (zvýšení S. mutans a S. sobrinus -  ZK zvýšení kvasinek – orální kandidóza atrofická glositida obtížné žvýkání a polykání potravy, potíže s mluvením) Suchost nostních průduchů a bronchů,  tvorba hlen. Zátek Dysfagie Postižení žláz s vnitřní sekrecí Suchost kůže Hematologické abnormality Únava (příčiny ?? – snad tvorba cytokinů ovlivňujících CNS)

85

86