Cytostatika MUDr. Martin Votava.

Prezentace na téma: "Cytostatika MUDr. Martin Votava."— Transkript prezentace:

1 Cytostatika MUDr. Martin Votava

2 Chemoterapie - základní principy
Nádor - charakterizován růstem, množením buněk inaktivace genů odpovědných za supresi nádoru, aktivace onkogenů Nádorové buňky nekontrolovaná proliferace ztráta funkce pro schopnosti diferenciace prorůstání do zdravé tkáně schopnost vytvářet metastázy Cílem je zajistit optimální farmakoterapeutický účinek při minimální toxicitě a za současné prevence vývoje rezistence

3 Komplexnost terapie eskalace dávek kombinace cytostatik
chirurgická terapie radioterapie vhodné cesty podání CHT další faktory (cirkadiální rytmy, individuální dispozice apod.)

4 Nežádoucí účinky Většina cytostatik působí antiproliferačně
tedy působí i na rychle se množící zdravé tkáně

5 CYTOSTATIKA vlasové folikuly sliznice GIT
Nežádoucí účinky: zabíjí všechny rychle se množící buňky vlasové folikuly sliznice GIT suprese kostní dřeně, anemie a leukopenie KI těhotenství Mnohá jsou nefro- hepato- ototoxické pozor na i.v. aplikaci (přísně intravenózně!)

6 Antitumorózní účinek frekvence odpovědi na léčbu doba přežití

7

8

9 Buněčný cyklus nádorové buňky
G0 Klidová Diferenciace G1 Syntéza komponent potřebných pro syntézu DNA M G2 Syntéza komponent potřebných pro mitózu Syntéza DNA S

10 Fázově nespecifická jsou alkylující farmaka, antibiotika.
Fázově specifická antimetabolity, bleomycinová antibiotika, alkaloidy barvínku. mají nejmohutnější účinek na hematologické malignity a na tumory a vysokým procentem buněk v proliferaci. Fázově nespecifická jsou alkylující farmaka, antibiotika. lze použít jak u solidních tumorů s nízkou růstovou frakcí, tak u rychle proliferujících nádorů.

11 M G2 S G1 G0 M fáze Synthesis R specifické MITOSIS Fázově nespecifické
vinkristin vinblastin paclitaxel PROPHASE METAPHASE ANAPHASE TELOPHASE S fáze SPECIFICKÉ Cytosin Arbinosid Hydroxyurea 6-Merkaptopurin Methotrexát S DNA Synthesis MITOSIS Fázově nespecifické alkylační látky, cis-platina nitrosourea, dakarbazin antibiotika prokarbazine Tumor Suppressor Genes -ve (p53) Growth Factors Oncogenes +ve G1 G0 G0 R Diferenciace

12 Strategie léčby co nejdříve kombinace správné dávkování
podávat přerušovaně - cyklicky

13 Chemoterapie Vysokodávková (HDT) Kombinovaná
podpůrná terapie (zmírňuje toxické projevy, nejčastěji myelotoxicitu) Kombinovaná např. kombinace fázově nespecifické a následně specifické léčby Adjuvantní vs. neadjuvantní Rezistence primární, sekundární, mnohočetná

14 Mechanismus vzniku rezistence – kombinování cytostatik
Snížený příjem cytostatik do buněk (pokles syntézy transportního proteinu – u methotrexátu) Zvýšené vypuzování léčiva (zvýšená syntéza P-glykoproteinu – vinkalkaloidy, antracykliny..) Snížená bioaktivace prekurzoru (např. u cytarabinu intracel. fosorylace) Změna v místě účinku (např. kompenzační zvýšená syntéza reduktázy kys. listové) Náprava vyvolaného poškození (zvýšená aktivita enzymů opravujících defekty způsobené např. cisplatinou)

15 fyzikálně detekovatelný,
tumor o hmotnosti 1 g 109 bb -nejmenší fyzikálně detekovatelný, 1. symptomy onemocnění

16 Inhibice syntézy nebo funkce
Cytostatika Účinek na receptorech pro steroidní hormony Účinek na DNA Účinek na mitotické vřeténko Poškození DNA Inhibice syntézy nebo funkce Agonisté Antagonisté Alkylace Tvorba volných radikálů Antimetabolity Inhibitory topoisomerázy

17 1. Alkylující látky deriváty N-yperitu
přenášení alkylových skupin - kovalentní vazba na DNA alkylace guaninu - nesprávné spárování s thyminem a nesprávné kódování, defektní replikace působí nejsilněji v pozdní fázi G1 (příprava a syntéza DNA).

18 Mustargen je již vymazán z registrace

19 Bis-chloretyl-aminy cyklofosfamid, ifosfamid
lymfomy, leukémie, myelomy melfalan, chlorambucil, busulfan, mechloretamin melanom, sarkomy, plazmocytom, karcinom prsu či ovárií

20 Nežádoucí účinky místní poškození tkáně (puchýře)
celkové toxické vlivy - závislé na dávce, (kostní dřeň, trávicí trakt, gonády). vliv na kostní dřeň útlum krvetvorby, za 2-4 týdny pokles bílých krvinek a granulocytů s návratem za 3-6 týdnů. Nebezpečí febrilní neutropenie a prudké septikémie. Pozdním následkem je selhání funkce ovárií a varlat. Nauzea a zvracení centrálního původu (je možné jim předejít premedikací fenotiaziny). Účinky mutagenní. Alopecie. Urotoxicita drážděním povrchového epitelu močových cest metabolity. Profylakticky se používá 2 merkaptoethansulfonan sodný = mesna ( x akrolein)

21 Deriváty nitrosourey Karmustin (BCNU), lomustin (CCNU) a semustin (metyl - CCNU). aktivovány neenzymatickou cestou, čímž se uvolní látky s alkylační aktivitou. silně rozpustné v tucích, proto snadno penetrují do CNS - terapie mozkových nádorů primární i metastatické Hodgkinův lymfom

22 Příbuzné látky vedoucí k alkylaci
jsou emetogenní, vyvolávají myelosupresi. Prokarbazin účinný perorálně, zejména u Hodgkinovy nemoci. Inhibuje syntézu DNA a RNA. Nežádoucí účinky disulfiramový efekt (intolerance alkoholu). dacarbazin po aktivaci mikrosomálním systémem působí po parenterálním podání.

23 cisplatina je anorganický metalický komplex. Ničí buňky ve všech stádiích buněčného cyklu, inhibuje syntézu DNA. Nežádoucí účinky zvracení - nejsilnější emetogenní efekt (antagonistou jsou antag. 5HT3 rec.- ondansetron). Nefrotoxicita. Poměrně málo tlumí kostní dřeň. Indikace karcinomy varlat, ovarií a močového systému

24 2. Antimetabolity inhibují syntézu DNA tím, že
blokují enzym působí jako falešný substrát výsledek: nefunkční struktura DNA

25

26

27 Antagonisté kyseliny listové
metotrexát (MTX) inhibuje (reverz., kompetitivně) dihydrofolátreduktázu a tím tvorbu tetrahydrofolátu - zastavuje tvorbu purinových nukleotidů i DNA, RNA a proteinů velký rozsah dávek mg, libovolný způsob podání (i.v., i.m., per os, intratekálně), relativně nízká neurotoxicita, má svého antagonistu-leukovorin přemění se na endogenní tetrahydrofoláty a desinhibuje blokované enzymy.

28 Indikace sledování plazmatické koncentrace
Vysoké dávky -akutní lymfoblastické leukémie dětského věku v průběhu intenzivní fáze - penetrace farmaka do kostní dřeně, likvoru, do oka. Nádory kostí, hlavy krku Nízké dávky k udržovací léčbě ALL, těžké psoriázy psoriatické či reumatické artritidy, Crohnovy choroby sledování plazmatické koncentrace

29 Nežádoucí účinky nefrotoxicita (blokáda tubulů) mukozitidy vomitus
precipitace v nízkém pH mukozitidy vomitus horečka, pneumonitidy hepatotoxicita

30 Antagonisté purinů 6-merkaptopurin
je konvertován na kyselinu thioinosinovou, která inhibuje řadu enzymů důležitých pro syntézu purinů. I: Akutní dětská leukemie (ALL) NÚ: při terapii nádorových onemocnění dochází k rozpadu purinů a působením xantinoxidázy vzniká kyselina močová- hyperurikémie s nebezpečím poškození ledvin a dny. Proto se podává inhibitor xantinoxydázy-alopurinol. myelosuprese

31 Antagonisté purinů 6-thioguanin azathioprin
konvertován na 6-merkaptopurin fludarabin, kladribin, pentostatin inhibitory adenosin deaminázy I: malignity lymfatického systému

32 Antagonisté pyrimidinů
5-fluorouracil jeho metabolit 5-fluorodeoxyuridin monofosfát se kovalentně váže s enzymem thymidylát syntetázou - inhibice syntézy DNA (“smrt z nedostatku thymidinu”). 5-fluorouridin monofosfát – inkorporace do RNA I: inj, per os i lokálně k léčbě adenokarcinomů a karcinomu kůže. Kombinuje se s vysokými dávkami leukovorinu k léčbě kolorektálního karcinomu. (dochází k potenciaci účinku) NÚ: útlum kostní dřeně a poškození sliznic

33 Antagonisté pyrimidinů
cytarabin (cytosin arabinosid) kompetitivně inhibuje DNA polymerázu. Působí na buňky v S fázi. I: akutní lymfoblastická leukémie blastické zvraty NÚ: útlum kostní dřeně, alopecie, stomatitidy

34 3. Vřeténkové jedy

35

36 Rostlinné alkaloidy vinblastin z barvínku (Vinca rosea).
depolymerisace mikrotubulů- zástava dělení buňky v metafázi, váže se na tubulín depolimerace mikrotubulů. I: Hodgkinova choroba, lymfomy, karcinom prsu NÚ: útlum kostní dřeně, neurotoxicita vinkristin I: indukce remise akutní dětské leukémie, testikul. nádory NÚ - neurotoxicita - neuropatie

37 Taxany paclitaxel docetaxel NÚ: neutropenie, neuropatie, mukozitity
1963 -extrakt z tisu (Taxus brevifolia), 1969 extrahován taxol, -paclitaxel mitotické jedy - brání depolymerizaci mikrotubulů paclitaxel I: karcinom ovaria, karcinom prsu, bronchogenní karcinom docetaxel NÚ: neutropenie, neuropatie, mukozitity

38 4. Podofylotoxiny z kořene mandragory. polosyntetické deriváty
blokují buněčný cyklus v pozdní S-G2 fázi inhib. topoizomerázy II (gyráza DNA) brání supersvinutí DNA (2 typy topoizomeráz: I-vytváří komplex s jedním řetězcem dvojspirály DNA topoizomeráza II způsobuje dočasné přerušení obou řetězců)

39 Podofylotoxiny Etoposid
I: účinný u monocytární leukémie, karcinomu varlete, ovískového karcinomu plic. NÚ: zvracení, myelosuprese, alopecie Tenoposid u lymfomů.

40 5. Inhibitory topoizomerázy I
extrakty z keře Camptotheca acuminata camptothecin - velmi toxický, proto modifikace molekuly inhib. topo I stabilizují komplex topo I-řetězec spirály, znemožní opětné spojení řetězce - jednovláknový zlom

41 Inhibitory topoizomerázy I
topotecan I: metastazující nádory vaječníku NÚ: neutropenie, trombocytopenie irinotecan I: kolorektální karcinom NÚ: průjem, nauzea, zvracení

42 6. Antibiotika vsunutím (interkalací) mezi báze a blokují tím syntézu nové RNA, DNA. štěpí vlákna DNA a interferují s dělením buněk. produkty půdní houby Streptomyces.

43 ATB - antracykliny doxorubicin a daunorubicin
Kromě interkalace mění také iontový transport přes biomembránu (a inhibice topoizomerázy II) Jejich působením se za účasti CYP450 tvoří kyslíkové radikály, které asi budou příčinou kardiotoxicity (arytmií). Volné radikály se dají redukovat působením chelační látky dexrazoxanu. I: Karcinomy prsu, dělohy, endometria, štítné žlázy, plic, sarkomy, akutní leukémie, Hodgkinova choroba aj. Daunorubicin má úzké spektrum využití - tj. akutní leukémii. NÚ: krátce trvající útlum kostní dřeně, kumulativní kardiotoxicita irreverzibilního typu

44 ztráta myofibril a vakuolizace cytoplazmy charakteristická pro myopatii způsobenou doxorubicinem

45 Indikace -Wilmsův nádor, choriokarcinom Mitomycin
Daktinomycin interkalace, x topoII, lokálně silně dráždí, podává se i.v. Indikace -Wilmsův nádor, choriokarcinom Mitomycin aktivuje se redukcí CYP450 reduktázou. Aktivní metabolit působí jako alkylační látka. Citlivé jsou zejména hypoxické buňky. Indikace adenokarcinomy žaludku, pankreatu, plic, metastazující karcinom tlustého střeva NÚ: útlum kostní dřeně, který se vyvíjí pozdě, je hluboký a postihuje všechny tři řady krevních elementů. Zvracení a anorexie.

46 Bleomyciny směsi glykopeptidů, z nichž nejvýznamnější jsou bleomycin A2 a B2. působí v G2 fázi - radiomimetický efekt - fragmentace DNA I: různé karcinomy (varlete, spinocelulární karcinom hlavy a krku, kůže a pod. NÚ: anafylaktické reakce (i fatální), horečky

47 7. Ostatní Imatinib (Glivec) – inhibitor protein-tyrosin kinázy
I: CML s pozitivním Filadelfským chr.

48 Přímý účinek na membránové receptory

49 Ovlivnění angiogeneze

50 8. Hormonální látky Steroidní hormony - Nádory citlivé na steroidy mají specifické receptory: prednison senzitivní lymfomy mají receptory pro kortizol, estrogen senzitivní karcinomy prsu mají receptory pro estrogeny karcinomy prostaty pro androgeny. lze stanovit laboratorně ve vzorcích tkáně získaných biopticky obsah receptorů a rozhodnout, zda je nádor vhodný pro hormonální terapii (např. při karcinomu prsu).

51 estrogeny v substitučních dávkách mohou stimulovat růst karcinomu prsu a endometria.
vysoké dávky estrogenů naopak působí inhibičně-na růst karcinomu prostaty (snižují produkci androgenů, které působí naopak na růst stimulačně. NÚ - androgeny, estrogeny a kortikoidy mohou vést k retenci sodíku a tekutin. dlouhodobě podávání androgenů může vést k maskulinisaci u žen, estrogenů k feminisaci mužů. hypertenzi, diabetes, zvýšenou náchylnost k infekcím, cushingoidní zjev aj.

52 Antiestrogeny tamoxifen - váže na estrogenní receptorové proteiny estrogen-senzitivní tkání a nádorů Afinita tamoxifenu k receptorovému proteinu je přibližně 10krát nižší než afinita estrogenů, proto je nutno před léčbou odstranit přirozenou tvorbu endogenních estrogenů (ovariektomií). I: karcinom prsu, karcinom ovaria rezistentní na progesteron. NÚ: jsou mírné (návaly horka, retence tekutin)

53 Antagonista androgenů flutamid
I: karcinom prostaty Antagonisté gonadoliberinů leuprolid acetát Po počáteční stimulaci hypofýzy vede k útlumu vyplavování FSH a LH. Následuje snížení tvorby androgenů ve varlatech.

54 anastrozol Inhibitory aromatázy Ostatní látky
Inhibuje konverzi cholesterolu na pregnenolon a tvorbu estrogenů. Používá se k léčbě karcinomu prsu. Ostatní látky Mitoxantron Váže se na DNA, přerušuje vlákna a inhibuje její syntézu I: myeloidní leukémie, nehodgkinské lymfomy. NÚ: Toxické působení na kostní dřeň, zvracení. Alopecie. Asparagináza vede ke snížení sérového asparaginu- nádorové buňky odkázané na zevní zdroje asparaginu. Nejsou-li dostupné, pak v nádorových buňkách klesá syntéza bílkovin

55 Nežádoucí účinky – myelotoxicita
neutropenie  lymfocytopenie  anémie  trombocytopenie zvýšení riziko infekcí (mortalita při závažné neutropenii až 20 %) způsobeno zejména: alkylující látky, 6-merkaptopurin, vinblastin, etoposid léčba: G-CSF, GM-CSF, erytropoetin, autologní kmenové buňky

56 GI toxicita nauzea a zvracení
(karmustin, cisplatina, cyklofosfamid > 90 %) antiemetika – 5-HT3 blokátory + dexametazon, metoklopramid mukozitidy

57 Nefrotoxicita proximální tubuly
cisplatina, ifosfamid, karboplatina, metotrexát, der. nitrosourey úprava dávkování, monitorování hladin

58 Neurotoxicita periferní n., autonomní n., mozkové n. vinka alkaloidy
axonální degenerace a porucha neuronálního transportu omezení dávek do určité maximální, pyridoxin, leukovorin

59 Kardiotoxicita akutní chronická dexrazoxan – IC chelátuje ionty železa
při první dávce – změny EKG doxorubicin chronická kardiomyopatie dexrazoxan – IC chelátuje ionty železa

60 cyklofosfamid, alkylující látky
Infertilita cyklofosfamid, alkylující látky muži citlivější Teratogenita antimetabolity, alkylující látky Sekundární malignita alkylující látky leukémie

61 Děkuji za pozornost

62 Prevention Strategies that have been used in an attempt to prevent doxorubicin-induced CMP ,include the use of doxorubicin analogues limits on the amount of drug used alternative drug-delivery methods and administration of doxorubicin in combination with cardioprotective agents. None of these approaches have had more than limited success.

63 Cardioprotective agents
Dexrazoxane ( an iron chelating agent ) has been studied the most : has shown some reduction in incidence of acute myocardial injury but associated severe myelosuppression may interfere with antitumor activity of doxorubicin?? Needs more study.

64 PENTOSTATIN PALA Purine HYDROXYUREA DNA Pyrimidine synthesis synthesis
Inhibits Pyrimidine Biosynthesis Inhibits adenosine Deaminase Ribonucleotides 6-MERCAPTOPURINE 6-THIOGAUNINE HYDROXYUREA Inhibit Ribonucleotide Reductase Inhibit Puring ring biosynthesis Deoxyribonucleotides Inhibit Neocleotide interconversions METHOTREXATE 5-FLOUROURACIL Inhibit dihydrofolate reduction, blocks TMP and Purine synthesis Inhibit TMP Synthesis DNA

65 DNA RNA (Transfer, messenger, ribosomal) A-ASPARAGINASE PACLITAXEL
BLEOMYCIN ETOPOSIDE TENIPOSIDE CYTARABINE FLUDARABINE 2-CHLORODEOXY ADENOSINE DNA Damage DNA and Prevent repair Inhibit DNA Synthesis DACTINOMYCINE DAUNORUBICIN DOXORUBICIN MITOXANTRONE ALKYLATING AGENTS MITOMYCETIN CISPLATIN PROCARBAZINE DACARBAZINE Intercalate with DNA Inhibit RNA synthesis RNA Form adducts w/ DNA (Transfer, messenger, ribosomal) A-ASPARAGINASE PACLITAXEL VINCA ALKALOIDS COLCHICINE PROTEINS Deaminate asparagine Inhibit function of Microtubules Inhibits protein synthesis Enzymes Microtubules