Patologie endokrinních orgánů - III

Prezentace na téma: "Patologie endokrinních orgánů - III"— Transkript prezentace:

1 Patologie endokrinních orgánů - III
Nadledviny Endokrinní pankreas Jaroslava Dušková Ústav patologie 1. LF UK, Praha

2 Nadledviny 20x cortex novorozenec 8g (3,5kg) 0,002
definitivní fetální (90% regreduje do 6 měsíců) novorozenec g (3,5kg) 0,002 zdravý dospělý 9g (70kg) 0,0001 zóny G,F,R Řízení sekrece kortizolu      Hypotalamo-hypofyzární řízení koncentrace kortizolu v plasmě se děje mechanismem, jehož princip lze vyjádřit jako uzavřený okruh s negativní zpětnou vazbou a proměnlivým nastavením. Periferní podněty i podněty z centrální nervové soustavy ke zvýšení sekrece kortizolu se integrují v hypotalamu a odtud stimulují hypofýzu výdejem polypeptidového neurohormonu kortikoliberinu (spouštěcí hormon pro ACTH, CRH, dříve též CRF - corticotrophin releasing hormon nebo factor) k výdeji ACTH. Kortikotrofní hormon ACTH zvyšuje adrenální sekreci kortikosteroidů na takovou úroveň, až účinná koncentrace kortizolu v plasmě dosáhne hladiny, na kterou je nastavena citlivost hypotalamických regulačních center. V tom okamžiku se sekrece kortikoliberinu a tím i ACTH a kortizolu zabrzdí na tak dlouho, dokud plasmatický kortizol odbouráním v játrech a periferii neklesne natolik, že přestane jeho tlumivý účinek na hypotalamická centra. Pro negativní zpětnou vazbu je rozhodující hladina volného, na transkortin nenavázaného kortizolu.      Variabilní nastavitelnost citlivosti hypotalamických center vysvětluje proměnlivost hladiny plasmatického kortizolu v různých situacích. Hlavní dva faktory, které takto zasahují do nastavení kortikoidní hladiny, jsou denní rytmus a stresové podněty.      Tento uzavřený regulační okruh působí velmi rychle, produkce kortizolu na vhodný podnět následuje během několika desítek sekund, zpětná vazba účinkuje během 15 sekund. Nadledvina na rozdíl od štítné žlázy své hormony neskladuje.      Účinná hladina, na kterou jsou nastavena hypotalamická centra, není za všech okolností stejná. V průběhu dne hladina kortizolu vykazuje nápadný rytmus. Podáváním exogenních kortikoidů v době snížené citlivosti hypotalamu, tedy v ranních hodinách, se potlačí sekrece ACTH méně než v období vysoké citlivosti. Při kortikoterapii je ranní podávání fyziologičtější a vede k menším změnám funkčního stavu a morfologického obrazu nadledvinové kůry než podávání pozdější. Naopak, blokující efekt téže dávky kortikoidu je účinnější večer než ráno a tam, kde jde především o supresi nadledvinové produkce steroidních hormonů, se někdy doporučuje, aby kortikoid byl podáván před spaním.      ACTH nepůsobí na steroidogenezi jen pouhým přímým vlivem na intracelulární pochody, ale při dlouhodobém působení adrenokortikotrofní stimulace vyvolává hyperplázii žlázy, a tak také reguluje produkci hormonů. Řízení sekrece aldosteronu      Hlavní úlohu v řízení sekrece aldosteronu má renin-angiotenzinový systém . Produkce reninu v juxtaglomerulárním aparátu ledvin je řízena změnami sodíku a zejména změnami krevního tlaku v aferentních arteriolách. Renin uvolňuje z tetradekapeptidu angiotenzinogenu dekapeptid angiotenzin I. Ten podléhá působením angiotenzin I-konvertujícího enzymu (ACE) další přeměně na oktapeptid angiotenzin II, hlavně v plicním oběhu a méně v ledvinách. Angiotenzin II vyvolává jednak vazokonstrikci, jednak stimulaci sekrece aldosteronu nadledvinou.      Vliv sodíku lze jen těžko oddělit od vlivu změn objemu extracelulární tekutiny. Přesto bylo pokusně dokázáno, že i samo snížení hladiny sodných iontů zvyšuje přeměnu kortikosteronu na aldosteron a působí tedy ve stejném smyslu jako systém renin-angiotenzin.      V důsledku působení aldosteronu na distální tubuly ledvin a v důsledku vazokonstrikce dochází k zadržení sodíku a k vzestupu krevního tlaku a objemu, a tak se tlumí podněty stimulace aldosteronu. Z uvedeného plyne, že primární hyperaldosteronismus je provázen poklesem reninu, zatímco sekundární, reninem vyvolaný hyperaldosteronismus, je charakterizován jak zvýšenou hladinou reninu, tak aldosteronu.      Hypotalamo-hypofyzární řízení zasahuje do výdeje aldosteronu mnohem méně než do sekrece kortizolu. Mechanismus působení ACTH je podobný jako při stimulaci tvorby glukokortikoidů. Prostřednictvím cAMP se zvyšuje hladina prekurzorů, nutných pro vznik aldosteronu. Dalším faktorem řízení sekrece mineralokortikoidů je hladina draselných iontů. Draslík, podobně jako ACTH, zvyšuje cAMP v buňkách, a to jen v zona glomerulosa, nikoli však v zona fasciculata, čímž lze vysvětlit selektivní vliv draslíku na aldosteron. Do řízení aldosteronu může snad zasahovat i hladina serotoninu, pokles natrémie nebo prostaglandiny E a E2. 20x medulla

3 Nadledviny - syndromy hyperfunkce AGS akutní chronický – Adison
hypofunkce - panhypokortikalismus akutní chronický – Adison periferní centrální hyperfunkce AGS Cushing hyperaldosteronismus Conn,Bartter Bartter syndrome From Wikipedia, the free encyclopedia Jump to: navigation, search Bartter syndromeClassification and external resources Scheme of renal tubule and its vascular supply.ICD-10E26.8ICD OMIM DiseasesDB1254MedlinePlus000308eMedicinemed/213 ped/210MeSHD001477Bartter syndrome is a rare inherited defect in the thick ascending limb of the loop of Henle. It is characterized by low potassium levels (hypokalemia),[1] increased blood pH (alkalosis), and normal to low blood pressure. There are two types of Bartter syndrome: neonatal and classic. A closely associated disorder, Gitelman syndrome, is milder than both subtypes of Bartter syndrome. Features [edit] In 90% of cases, neonatal Bartter syndrome is seen between 24 and 30 weeks of gestation with excess amniotic fluid (polyhydramnios). After birth, the infant is seen to urinate and drink excessively (polyuria, and polydipsia, respectively). Life-threatening dehydration may result if the infant does not receive adequate fluids. About 85% of infants dispose of excess amounts of calcium in the urine (hypercalciuria) and kidneys (nephrocalcinosis), which may lead to kidney stones. In rare occasions, the infant may progress to renal failure. Patients with classic Bartter syndrome may have symptoms in the first two years of life, but they are usually diagnosed at school age or later. Like infants with the neonatal subtype, patients with classic Bartter syndrome also have polyuria, polydipsia, and a tendency to dehydration, but normal or just slightly increased urinary calcium excretion without the tendency to develop kidney stones. These patients also have vomiting and growth retardation. Kidney function is also normal if the disease is treated,[2] but occasionally patients proceed to end-stage renal failure. Bartter's syndrome consists of hypokalaemia, alkalosis, normal to low blood pressures, and elevated plasma renin and aldosterone. Numerous causes of this syndrome probably exist. Diagnostic pointers include high urinary potassium and chloride despite low serum values, increased plasma renin, hyperplasia of the juxtaglomerular apparatus on renal biopsy, and careful exclusion of diuretic abuse. Excess production of renal prostaglandins is often found. Magnesium wasting may also occur. Diagnosis [edit] People suffering from Bartter syndrome present symptoms that are identical to those of patients who are on loop diuretics like furosemide. The clinical findings characteristic of Bartter syndrome are hypokalemia, metabolic alkalosis, and normal to low blood pressure. These findings may also be caused by: Chronic vomiting: These patients will have low urine chloride levels (Bartter's will have relatively higher urine chloride levels). Abuse of diuretic medications (water pills): The physician must screen urine for multiple diuretics before diagnosis is made. Magnesium deficiency and Calcium deficiency: These patients will also have low serum and urine magnesium and calcium Patients with Bartter syndrome may also have elevated renin and aldosterone levels.[3] Prenatal Bartter syndrome can be associated with polyhydramnios.[4] Pathophysiology [edit] Bartter syndrome is caused by mutations of genes encoding proteins that transport ions across renal cells in the thick ascending limb of the nephron.[2] Bartter and Gitelman syndromes can be divided into different subtypes based on the genes involved:[5] NameBartter typeAssociated gene mutationsDefectneonatal Bartter's syndrometype 1SLC12A2 (NKCC2)Na-K-2Cl symporterneonatal Bartter's syndrometype 2ROMK/KCNJ1thick ascending limb K+ channelclassic Bartter's syndrometype 3CLCNKBCl- channelBartter's syndrome with sensorineural deafnesstype 4BSND[6]Cl- channel accessory subunitBartter's syndrome associated with autosomal dominant hypocalcemiatype 5CASR[7]activating mutation of the calcium-sensing receptorGitelman's syndrome-SLC12A3 (NCCT)Sodium-chloride symporterTreatment [edit] While patients should be encouraged to include liberal amounts of sodium[citation needed] and potassium in their diet, potassium supplements are usually required, and spironolactone is also used to reduce potassium loss.[1] Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) can be used as well, and are particularly helpful in patients with neonatal Bartter's syndrome. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors can also be used. Prognosis [edit] The limited prognostic information available suggests that early diagnosis and appropriate treatment of infants and young children with Classic Bartter Syndrome may improve growth and perhaps neurointellectual development. On the other hand, sustained hypokalemia and hyperreninemia can cause progressive tubulointerstitial nephritis, resulting in end-stage-renal disease (Kidney failure). With early treatment of the electrolyte imbalances the prognosis for patients with Classic Bartter Syndrome is good. History [edit] The condition is named after Dr. Frederic Bartter, who, along with Dr. Pacita Pronove, first described it in 1960 and in more patients in 1962.[3][8][9][10] Related conditions [edit] Bartter and Gitelman syndromes are both characterized by hypokalemia, hypomagnesemia, normal to low blood pressure, and hypochloremic metabolic alkalosis.[11] However, Bartter syndrome is also characterized by high renin, high aldosterone, hypercalciuria, and an abnormal Na+-K+-2Cl- transporter in the thick ascending limb of the loop of Henle, Gitelman syndrome causes hypocalciuria and is due to an abnormal thiazide transporter in the distal segment. Pseudo-Bartter’s syndrome is a syndrome of similar presentation as Bartter syndrome but without any of its characteristic genetic defects. Pseudo-Bartter’s syndrome has been seen in cystic fibrosis,[12] as well as in excessive use of laxatives.[13] References [edit] ^ a b "Bartter Syndrome: Tubular and Cystic Kidney Disorders: Merck Manual Home Edition". Archived from the original on 4 January Retrieved   ^ a b Rodriguez-Soriano J (1998). "Bartter and related syndromes: the puzzle is almost solved". Pediatr Nephrol 12 (4): 315–27. doi: /s PMID    ^ a b Bartter FC, Pronove P, Gill JR Jr, MacCardle RC (1962). "Hyperplasia of the juxtaglomerular complex with hyperaldosteronism and hypokalemic alkalosis. A new syndrome". Am J Med 33 (6): 811–28. doi: / (62) PMID    Reproduced in Bartter FC, Pronove P, Gill JR, MacCardle RC (1998). "Hyperplasia of the juxtaglomerular complex with hyperaldosteronism and hypokalemic alkalosis. A new syndrome. 1962". J. Am. Soc. Nephrol. 9 (3): 516–28. PMID    ^ Dane B, Yayla M, Dane C, Cetin A (2007). "Prenatal diagnosis of Bartter syndrome with biochemical examination of amniotic fluid: case report". Fetal. Diagn. Ther. 22 (3): 206–8. doi: / PMID    ^ Naesens M, Steels P, Verberckmoes R, Vanrenterghem Y, Kuypers D (2004). "Bartter's and Gitelman's syndromes: from gene to clinic". Nephron Physiol 96 (3): p65–78. doi: / PMID    ^ Zaffanello M, Taranta A, Palma A, Bettinelli A, Marseglia GL, Emma F (2006). "Type IV Bartter syndrome: report of two new cases". Pediatr. Nephrol. 21 (6): 766–70. doi: /s x. PMID    ^ Vezzoli G, Arcidiacono T, Paloschi V, et al. (2006). "Autosomal dominant hypocalcemia with mild type 5 Bartter syndrome". J. Nephrol. 19 (4): 525–8. PMID    ^ Proesmans W (2006). "Threading through the mizmaze of Bartter syndrome". Pediatr. Nephrol. 21 (7): 896–902. doi: /s PMID    ^ synd/2328 at Who Named It? ^ ^ Gitelman HJ, Graham JB, Welt LG (1966). "A new familial disorder characterized by hypokalemia and hypomagnesemia". Trans Assoc Am Physicians 79: 221–35. PMID    ^ Royal Brompton & Harefield Hospital > Pseudo-Bartter’s syndrome Retrieved Mars, 2011 ^ Metyas, Samy; Rouman, Heba; Arkfeld, Daniel G. (2010). "Pregnancy in a Patient With Gouty Arthritis Secondary to Pseudo-Bartter Syndrome". JCR: Journal of Clinical Rheumatology 16 (5): 219–220.

4 m. Adisoni centralis atrofie nadledvin hypotenze slabost hyperkalemie
vakuolizace kardiomyocytů chybí kožní hyperpigmentace hypotenze slabost hyperkalemie

5 Nadledviny - syndromy hyperfunkce Cushing akutní chronický – Adison
hypofunkce - panhypokortikalismus akutní chronický – Adison periferní centrální hyperfunkce Cushing hyperaldosteronismus Conn,Bartter AGS

6 WHO Clasification of Tumours of the Adrenal Gland (WHO 2004)
Adrenal cortical tumours Adrenal cortical carcinoma Adrenal cortical adenoma Adrenal medullary tumours malignant phaeochromocytoma benign phaeochromocytoma composite phaeochromocytoma/paraganglioma Extra-adrenal paraganglioma carotid body jugulotympanic vagal laryngeal aorticopulmonary cauda equina…..

7 Karcinom kůry nadledvin M8370/3
dva vrcholy výskytu: střední – starší věk & předškolní děti většinou hormonálně aktivní pouze androgeny androgeny + glukokortikoidy androgeny + glukokortikoidy +mineralokortikoidy estrogeny (výjimečně)

8 Karcinom kůry nadledvin M8370/3
Kriteria malignity vysoký jaderný grade (Fuhrman) mitózy všetně atypických difúzní architektura nekrózy invaze do žil a/nebo pouzdra

9 těhotenská expozice androgenům
AGS e-defekty 21-hydroxylasa 11-hydroxylasa 17-hydroxylasa….

10 WHO Clasification of Tumours of the Adrenal Gland (WHO 2004)
Adrenal cortical tumours Adrenal cortical carcinoma Adrenal cortical adenoma Adrenal medullary tumours malignant phaeochromocytoma benign phaeochromocytoma composite phaeochromocytoma/paraganglioma Extra-adrenal paraganglioma carotid body jugulotympanic vagal laryngeal aorticopulmonary cauda equina…..

11 Feochromocytom Def.: benigní tumor z chromafinních buněk
(intraadrenální paragangliom) Klin.: resistence, hypertenze Makro: bělavý, solidní, event. regres. změny Mikro: solidně alveolární (Zellballen) Chování: benigní (15% bilateral, 10% u dětí,10% maligních) součást MEN II a von Hippel-Lindauovy choroby

12 Biology Behaviour of Pheochromocytoma
Diffuse growth Central necroses High cellularity Monotonous Fusocellular Mitoses >3/10 HPF Atypical mitoses Invasion into fatty tissue Invasion to vessels Transcapsular invasion Pleomorphic cells Nuclear hyperchromasia PASS score Thompson L.D.R.: Phaeochromocy toma of the Adrenal Gland Scoring Scale (PASS) to separate benign from malignant neoplasms. A clinicopathologic and immunophenotypic study of 100 cases. Am. J. Surg. Pathol. 26(5), 2002, PASS score <4/20 benign

13 Neuroblastom (WHO: Neuroblastické tumory nadledviny a sympatického nervového systému)
Def.: dětské embryonální tumory migrujících neuroektodermálních buněk neurální lišty určených pro adrenální dřeň a sympatický nervový systém Age /sex – 96% v 1. dekádě , F:M 1:1 Incidence: nejčastějí solidní extrakraniální tumor v prvních dvou letech věku Histogeneze: viz definice Klinika: hmatná masa (retroperit, abd., cervikální), rtg - thorakální Makro: měěkká šedobéžová masa, regresivní změny Mikro: nediferencované + diferencující se neuroblasty Varianty: neuroblastom (nedif.), ganglioneuroblastom, ganglioneuroblastom nodulární, ganglioneurom Biol. chování: maligní, míra závislá na věku a variantě

14 Langerhansovy ostrůvky (1869)
u dospělého cca buněčné typy: B - inzulin A - glukagon D – somatostatin PP – pankreatický polypeptid D – vasoaktivní intestinální polypeptid

15 Langerhansovy ostrůvky - regresivní změny
fibróza (pozánětlivá) - DM I mukoviscidóza – DM 10x častěji hyalinóza, amyloidóza

16 Langerhansovy ostrůvky - progresivní změny
hyperplazie – v rámci diabetické embryopatie nesidioblastóza nádory nesidiom ( event. v rámci MEN I) (inzulinom, glukagonom, somatostatinom,VIPom, PP-om, G bb. -gastrinom, EC – serotonin - karcinoid neuroendokrinní karcinom

17 Langerhansovy ostrůvky - nádory
nesidiom ( event. v rámci MEN I) insulinom, glucagonom, somatostatinom,VIPom, PP-om, G cells -gastrinom, EC – serotonin - carcinoid neuroendokrinní karcinom

18 NeuroEndocrine Tumour NET
New classification of GastroEnteroPancreatic NeuroEndocrine Neoplasms GEP –NEN (2010) NeuroEndocrine Tumour NET NET G1 (carcinoid) - M8240/3 if hormonally active – insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, somatostatinoma, VIPoma… /Mitoses <2/10HPF, Ki67 <2%/ NET G2 - formerly well diff. neuroendocrine carcinoma - M 8249/3 /Mitoses >2/10HPF, Ki67 >20%/ NeuroEndocrine Carcinoma NEC large cell NEC - M8013/3 small cell NEC - M8041/3 Mixed AdenoNeuroEndocrine Carcinoma MANEC M8244/3 Peptides Feb;23(2): The origin and evolution of peptide YY (PYY) and pancreatic polypeptide (PP). Conlon JM. Author information Regulatory Peptide Center, Department of Biomedical Sciences, Creighton University Medical School, Omaha, NE , USA. Abstract It is generally accepted that the neuropeptide Y (NPY) family of homologous peptides arose as a result of a series of gene duplication events. Recent advances in comparative genomics allow to formulate a hypothesis that explains, at least in part, the complexity of the family. Chromosome mapping studies reveal that the gene encoding PYY may have arisen from a common ancestral gene (termed NYY) in an ancient chromosomal duplication event that also involved the hox gene clusters. A tandem duplication of the PYY gene concomitant with or just before the emergence of tetrapods generated the PPY gene encoding PP. In the primate and ungulate lineages, the PYY-PPY gene cluster has undergone a more recent gene duplication event to create a PYY2-PPY2 gene cluster on the same chromosome. In the human and baboon, this cluster probably does not encode functional NPY family peptides but expression of the bovine PYY2 gene generates seminalplasmin, a major biologically active component of bull semen. An independent duplication of the PYY gene in the lineage of teleost fish has generated peptides of the PY family that are synthesized in the pancreatic islets of Acanthomorpha. The structural organization of the biosynthetic precursors of PYY and PP (preproPYY and preproPP) has been quite well preserved during the evolution of vertebrates but conservative pressure on individual domains in the proteins has not been uniform. The duplication of the PYY gene that generated the PPY gene appears to have resulted in a relaxation of conservative pressure on the functional domain with the result that the amino acid sequences of tetrapod PYYs are more variable than the PYYs of jawed fish. Although the primary structure of PP has been quite strongly conserved in mammals, with the exception of the rodents, the extreme variability in the sequences of amphibian and reptilian PPs means that the peptide is a useful molecular marker to study the branching order in early tetrapod evolution Exceptions: Tubular appendical carcinoid M8245/1; L-cell NET PP/PYY M8152/1

19 Langerhansovy ostrůvky - syndromy
hyperfunkční hypoglykémie (slabost, pocení, třes, křeče, koma) Zollinger-Ellison, Werner Morrison, glukagonomový hypofunkční – inzulin hyperglykemie akutní : polydipsie, ketoacidóza, koma, steatoza jater, otok mozku chronická: diabetes mellitus: mikroangiopatie, makroangiopatie, neuropatie, retinopatie,embryopatie

20 Diabetes mellitus Def.: skupina chorob charakterizovaných glukózovou intolerancí Chronická hyperglykemie a poruchy metabolismu karbohydrátů, proteinů i lipidů

21 Diabetes mellitus - typy
DM I – IDDM – juvenilní DM II – NIDDM -(+MODY) >90% Jiný – sekundární- pankreatické choroby, léky, chemikálie Gestační - GDM klasif. ADA – Americká diab. asociace strptozocin

22 Diabetes – podrobná klasifikace
Diabetes I. typu destrukce beta buněk Diabetes II. typu destrukce beta buněk a inzulinová rezistence Genetické defekty funkce beta buněk Maturity Onset Diabetes of the Young ( MODY typ 1-6 se známými mutacemi) Diabetes a hluchota v mateřské linii v důsledku mitochondriálních mutací Defekty konverze proinzulinu mutace inzulinového genu Mutace inzulinového receptoru Nemoci exokrinního pankreatu Chronická pankreatitis Pankreatektomie Neoplázie Cystická fibróza Hemochromatóza Litiáza pankreatu s fibrózou Endokrinopatie Akromegalyie Cushingův syndrom Hyperthyroidismus Pheochromocytom Glukagonoma Infekce CMV Coxsackie B Kongenitální rubeola Léky Glukokortikoidy Thyroidní hormony Beta-adrenergní agonisté Genetické syndromy sdružené s diabetem Downův syndrome Klinefelterův syndrom Turnerův syndrom Gestační diabetes

23 Diabetes mellitus - komplikace
akutní hypoglykemie (hl. u DM I a th. insulinem) diabetická ketoacidóza : nedostatek insulinu – zvýšený metab. obrat mastných kyselin –zvýšená ketogeneze – metabolická acidóza chronické AGE – Advanced Glycosylation End-products – diabetická mikro- a makroangiopatie, neuropatie infekce