Genetika v medicíně, genetické poradenství, prevence a léčba dědičných chorob MUDr. S. Sytařová Přednáška č. 442 Kurz: Dědičnost.

Prezentace na téma: "Genetika v medicíně, genetické poradenství, prevence a léčba dědičných chorob MUDr. S. Sytařová Přednáška č. 442 Kurz: Dědičnost."— Transkript prezentace:

1 Genetika v medicíně, genetické poradenství, prevence a léčba dědičných chorob
MUDr. S. Sytařová Přednáška č. 442 Kurz: Dědičnost

2 Genetické poradenství

3 Klinická genetika - diagnostika, stanovení rizik, komplexní péče, ev. léčba pacientů s dědičnou chorobou - zaměření nejen na individuálního pacienta, ale na celou rodinu - hlavní cíl: prevence genetických chorob

4 Genetické poradenství
= proces komunikace s celou rodinou zaměřený na problémy výskytu nebo rizika výskytu dědičné choroby v rodině Úkoly: stanovení diagnózy, prognózy pro postiženého, rizik pro další členy rodiny, možnosti léčby, prevence

5 Indikace ke genetické konzultaci
- známá nebo suspektní dědičná choroba u pacienta nebo v jeho rodině - výskyt vrozené vývojové vady nebo mentální retardace - vyšší věk matky (35 a více let) - atypie prenatálního screeningu - familiární výskyt nebo časný nástup nádorového onemocnění - opakované spontánní aborty, infertilita - expozice teratogenu v graviditě - chronické onemocnění ženy plánující graviditu - konsanguinita

6 Genetická konzultace - podrobná anamnéza zahrnující rodinné a klinické informace - sestavení rodokmenu - indikace genetického diagnostického vyšetření, prenatální dg. - další možnosti vyšetření, péče a léčby - vyšetření dalších osob v riziku v rodině - poskytnutí dostatečného množství informací pacientovi, pečlivé vysvětlení problematiky, psychologie

7 Nedirektivní poradenství Genetik pouze doporučuje postup, k provedení vyšetření, popř. jinému postupu se pacient rozhoduje sám. Pro vyšetření genetického materiálu je požadován informovaný souhlas pacienta.

8 Dědičné choroby - monogenní – mendelovsky děděné
- polygenní – multifaktoriální - chromozomálně podmíněné - mitochondriální - nádorová onemocnění – somatické mutace

9 Metody stanovení diagnózy a prognózy
Genealogické (rodokmenové) – stanovení typu dědičnosti monogenních chorob, správná diagnóza, výpočet rizik pro další členy rodiny, presymptomatická diagnóza, možnosti léčby a prevence Populační (epidemiologické) – empirická rizika polygenních chorob, frekvence chorob v populaci, poměr pohlaví u postižených, věk nástupu choroby, frekvence heterozygotů Dysmorfologické vyšetření – vrozená vada izolovaná nebo vícečetné vady

10 Vyšetření Cytogenetické – karyotyp, chromozomální aberace
Postnatální – chromozomy periferních lymfocytů krve Prenatální – AMC, CVS, fetální krev Biochemické – stanovení metabolitů, koncentrace metabolitů, hormonů, aktivity enzymů – z krve, moči Prenatální, postnatální screening Molekulárně genetické – detekce mutací prenatálně, postnatálně (RFLP, PCR)

11 Vrozené vady Malformace = morfologický defekt v důsledku abnormálního vývoje (př. rozštěpové vady) Disrupce = narušení původně normálního vývoje zevními vlivy – trauma, infekce, teratogen (př. redukční deformity po thalidomidu) Deformace = abnormalita tvaru, pozice způsobená mechanickou silou (př. komprese fetu způsobená oligohydramnionem) Dysplazie = abnormální organizace buněk v tkáních (př. achondroplazie)

12 Příčiny vrozených vad Malformace, dysplazie – monogenní, chromozomální i multifaktoriální Disrupce – sporadické, vnější vliv

13 Vícečetné anomalie Sekvence = vícečetné anomalie odvozené z anomalie jediné (př. Potter sekvence = ageneze ledvin → oligohydramnion → komprese fetu → dysmorfie obličeje, abnormality končetin, plicní hypoplasie) Syndrom = vícečetné anomalie nezávislé, mají společnou příčinu (př. fenylketonurie)

14 Potter sequence

15 Teratogeneze = poruchy prenatálního vývoje, které vedou ke vzniku vrozených vývojových vad (VVV)

16 Teratogeneze embryotoxický efekt smrt malformace růstová retardace
porucha funkce Citlivost k teratogenům: genotyp matky + embrya druh teratogenu a dávka prostupnost placentou (do daltonů) období působení

17 Teratogeny: Fyzikální Chemické Biologické Mateřské faktory

18 Fyzikální: Diagnostické ozáření
RTG do 10. dne po koncepci více než 100mSV – letální efekt Později více než 100mSv – PMR, VVV Vyšetření v oblasti břicha Mimo dělohu méně než 20mSv – bez efektu Více než 20 mSV - konzultace s radiologem Více než 100 mSV- důvod k UPT, riziko VVV o 50% vyšší Vyšetření radioizotopy I 121 SA, IUGR, VVV CNS a očí

19 UZ, MRI – bezpečné metody
CT – nedoporučuje se Hypertermie (prvních 6 týdnů gravidity) Horká lázeň, sauna – 3x vyšší riziko VVV Horečka >38.5oC > 1 den SA, IUGR, VVV CNS, MR, faciální dysmorfie, hypotonie, hypertonie, NTD Mechanické vlivy: Uterus myomatosus Amniové pruhy

20 Potraviny, léčiva, drogy
A nepravděpodobné (klinické studie negativní) B málo pravděpodobné (u zvířat bez rizika, u lidí nevíme) (u zvířat riziko, u lidí neprokázáno) C (u zvířat riziko nebo nevíme, u lidí nevíme) D prokázané riziko, zvážit indikaci X kontraindikace

21 Prokázané teratogeny v I. trimestru :
Thalidomid ( ) Antiemetikum, sedativum, hypnotikum Redukční vady končetin při expozici den( případů) 1998 znovu povolení FDA: malignity, lepra, Crohnova choroba, TBC kůže, AIDS

22 A vitamín a jeho analogy:
VVV CNS, kraniofaciálních struktur, sluchového aparátu, srdce, končetin.

23 Warfarin kostní deformity, chondrodysplasia punctata, defekty CNS

24 Diethylstilbestrol léta, prevence SA riziko ca prsu o 40% vyšší u uživatelek Dcery: ca vaginy a děložního čípku, snížená fertilita, 2-3x vyšší riziko předčasného klimakteria Synové: infertilita a defekty genitálií Cytostatika- (fluoruracil, methotrexát, cyklofosfamid): kardiopatie, osteopatie, spina bifida i další VVV

25 Další riziková léčiva

26 Antikonvulsiva: fetální hydantoinový syndrom Klinické projevy: mentální retardace hypoplázie střední části obličeje rozštěpové vady obličeje končetinové vady

27 Fetální valproátový syndrom
Klinické projevy: kraniofaciální anomálie obličejové rozštěpové vady poruchy ve vývoji neurální trubice vrozené srdeční vady

28 ACE inhibitory: trimestr: riziko VCC 3,7x vyšší, další 2,7x vyšší II. a III. trimestr: u plodu hypotenze, snížený průtok ledvinami, oligourie,renální dysgeneze, oligohydranion, hypolázie plic, kraniofaciální deformace, IUGR Kojení- opatrnost v prvních týdnech zvl. u nedonošených- hypotenze Antagonisté angiotensinu II (sartany) - nedoporučeny salicyláty: vyšší riziko krvácení a SA (ruší účinky prostaglandinů), prodloužení gravidity,VCC, NTD, defekty končetin

29 Tetracyklin ( po 20. týdnu):
poruchy vývoje kostí a zubů

30 Drogy: Kofein: Cigarety: SA, IUGR Kokain:
> 4 šálky denně – snížená porodní hmotnost předčasný porod Cigarety: SA, IUGR Kokain: SA, VCC, VVV urogenitálního traktu LSD: SA, IUGR

31 Fetální alkoholový syndrom:
Alkohol: 3/4 žen, 1/3 do 3. měsíce gravidity, 16% i později Pomalejší metabolizace! Snížená porodní hmotnost Splývání gyrů, MR ( IQ 50 – 80 ) Zkrácená víčka, epikanty, mikroftalmie Široký kořen nosu Dlouhé filtrum Úzký horní ret VCC (dávka do 28g riziko nízké)

32 Fetální alkoholový syndrom:

33 Biologické: 1. viry: Varicela zoster: mikrocefalie, MR, katarakta, chorioretinitis, redukční vady končetin, svalová atrofie Herpes: SP, IUGR, oční defekty Viry chřipky: poruchy uzávěru CNS Viry hepatitidy: biliární atresie, chronická hepatitis Coxackie: pancarditis, memingoencefalitis HIV : imunodeficience, dysmorfie

34 Rubeolla Vakcinace mikrocefalie, MR, VCC, katarakta, hluchota

35 CMV infekce mikrocefalie, hluchota, DMO,
chorioretinitis, hepatosplenomagalie

36 2. bakterie: Treponema pallidum: IUGR, chorioretinitis deformity kostí a zubů

37 3. protozoa: Toxoplasma gondii: hydrocefalus, mikrocefalus,
chorioretinitis, slepota, MR Plasmodium malarie : IUGR

38 Mateřské faktory: A.výživa: kys. listová : NTD ( 0,4-4mg/den )
vápník, vitamin D : rachitis, hypokalcemie, tetanie Jód : struma, MR

39 B. choroby matky: Diabetes mellitus
SA, IUGR, VCC(3x), vvv ledvin, končetin, sy. kaudální regrese, NTD, holoprosencefalie Fenylketonurie SA, IUGR, mikrocefalie , MR, VCC, faciální dysmorfie Hypo(hyper)thyreosa SA, růstová retardace

40 Prevence genetických chorob

41 Prevence Primární prevence – prevence vzniku choroby
Sekundární prevence – prevence narození postiženého dítěte (Terciární prevence – prevence komplikací choroby)

42 Primární prevence = soubor opatření, které mají zabránit vzniku dědičné choroby a multifaktoriálně podmíněné vrozené vady Metody: - plánované rodičovství, reprodukce v optimálním věku - omezení reprodukce (antikoncepce, sterilizace) - prekoncepční péče

43 Prekoncepční péče - gynekologická péče
- úprava zdravotního stavu a hormonální dysbalance - zdravý životní styl - zdravá výživa s dostatkem vitamínů (kys. listová) - ochrana před teratogeny, mutageny, infekcemi = ovlivnění zevních faktorů, prevence multifaktoriálně podmíněných vad či chorob

44 Sekundární prevence = prevence narození dítěte s vážnou geneticky podmíněnou vadou či chorobou – péče o matku v průběhu těhotenství - prenatální screening - invazivní metody - interrupce

45 Screening v medicíně Screeningová metoda = nenákladná, přiměřeně spolehlivá metoda použitelná pro vyšetření větších populací – pouze vyčlenění subpopulací pro další diagnostiku (orientační vyšetření) Cíl – časná diagnóza choroby s možností léčby, prevence, ev. ovlivnění reprodukčního chování

46 Prenatální screening Kombinovaný screening I. trimestru (11. – 13. týden) - biochemické markery: hCG, PAPP-A - ultrazvukové markery: nuchální translucence (NT), nosní kost, omfalokéla, megavesika, abnormality v měření průtoku v ductus venosus, trikuspidální regurgitace

47 Zdravé dítě Zvětšená tloušťka záhlaví
Nuchální translucence Ultrazvukové vyšetření provedené mezi a týdnem těhotenství /v prvním trimestru/, při kterém je změřena tloušťka tekutiny podkoží v oblasti záhlaví dítěte /NT/. Zdravé dítě Zvětšená tloušťka záhlaví

48 Prenatální screening Biochemický screening II. trimestru (16. – 18 .týden) „triple test“ - AFP, hCG, uE3 AFP = riziko poruch uzávěru NT AFP, hCG, uE3 = riziko DS

49 Ultrazvukový screening II. trimestru (18 – 22 týden)
Prenatální screening Ultrazvukový screening II. trimestru (18 – 22 týden) - zjištění počtu plodů, vitalitu, biometrie, stanovení délky těhotenství, proporcionalita plodu, nepřímé známky vrozené vady (růstová retardace, dysproporcionalita růstu, různé ultrazvukové markery, množství plodové vody, pohybová aktivita), přímý průkaz vrozených vad

50 Stanovení rizika postižení
riziko dle věku matky, týdne těhotenství dle hodnot biochemických markerů v krvi matky, abnormalit UZ, hmotnost matky → při rizicích 1:250 (350) invazivní vyšetření

51 Věk matky a riziko trizomie 21

52 Invazivní prenatální metody
AMC vyšetření buněk plodové vody týden CVS = vyšetření buněk choriových klků týden Fetální krev (pupečníková) po 20.týden

53 Amniocentéza (AMC) - vyšetření fetálních buněk z plodové vody
- dlouhodobá kultivace ( dní), buňky rostou v koloniích na dně láhve, cytogenetická analýza - bezpečné, spolehlivé vyšetření, ambulantně (riziko 0,5 - 1 %) - časná AMC (7 – 12 týden) – riziko vyšší (2 – 5 %) - možnost detekce nejčastějších trisomií a abnormalit gonosomů během tří dnů

54

55 Kolonie amniových buněk

56 Vyšetření choriových klků (CVS)
- časná metoda - biopsie vilózní tkáně choria (plodových obalů) - přímá metoda – buňky z povrchu klků nepřímá metoda – dlouhodobá kultivace vnitřních buněk klků - riziko cca 1% - cca 2 % nejednoznačných výsledků (extraembryonální tkáň) – nutnost potvrzení jinou metodou (AMC)

57 Kordocentéza - punkce pupečníkové cévy, odběr fetální krve
- krátkodobá kultivace (2 dny), cytogenetická analýza - možnost vyšetření dalších parametrů (biochemické, molekulárně genetické aj.) - riziko vyšší (2 – 5 %)

58 Indikace invazivního prenatálního vyšetření:
vyšší věk matky ≥ 35let abnormální biochemický skrínink abnormalita na UZ nosičství balancované CHA u rodiče psychologická molekulární diagnostika choroby

59 Novorozenecký screening
- vyšetření suché kapky krve z paty novorozence - 13 chorob – většinou metabolických - cíl – včasná detekce choroby a možnost léčebného ovlivnění komplikací - př. dieta u fenylketonurie

60 Presymptomatický screening
Další možnosti screeningu Presymptomatický screening - detekce choroby před jejím nástupem - př. nádorová onemocnění prsu, tl. střeva u osob s predispozicí - Huntingtonova choroba – problematické (není možnost léčby, nástup choroby po reprodukci, psychiatrické potíže u testovaných)

61 Další možnosti screeningu
Detekce osob s rizikem - skríning nosičů (AR choroby) - př. thalasemie v Sardinii - screening heterozygotů CF u nás?

62 Léčba genetických chorob:
restrikce potenciálně toxického zevního agens (dieta u metabolických chorob př. fenylketonurie, hypercholesterolemie) náhrada chybějícího produktu (př.vitamin D, antihemofilický faktor) indukce enzymu léky (kongenitální nehemolytická žloutenka - barbituráty) náhrada orgánu (transplantace orgánů) odstranění orgánu (př.střevní polypóza) operace (př. srdeční vady)

63 Děkuji za pozornost.