Stáhnout prezentaci
Prezentace se nahrává, počkejte prosím
1
Farmakologie ovlivnění sympatického nervového systému
Jan Bultas Farmakologický ústav 3.LF UK Praha 2012
2
Sympatikus a parasympatikus
3
Aktivace sympatiku – fylogeneticky stará adaptační reakce
„fight-or-flight“
4
Sympatická stimulace příprava pro „boj a útěk“ zajištění dostatečného příjmu živin pro náročný fyzický a psychický výkon
5
Zajištění reakce „fight-or-flight“- -sympatická stimulace
spouštěcí mechanizmus - stimul. kůry CNS, podkor. center a spinálních ganglií - stimulace dřeně nadledvin mediátory - adrenalin, noradrenalin, dopamin cílové orgány – kosterní svalstvo a CNS zdroj energie pro „fight-or-flight“ – glykolýza transport zdrojů energie – srdce, cévy, plíce
6
Aktivace a řízení
7
Akltivace sympatické reakce
stimulace kůry CNS – senzorické podněty, emoce, očekávání fyzické/psychické zátěže stimulace podkor. center a spinálních ganglií - baroreceptory, bolest, … stimulace dřeně nadledvin – presynaptická sympatická stimulace (sekrece adrenalinu a noradrenalinu 4:1)
8
Autonomní systém v řízení TK a vliv TK na autonomní systém
centrum vazomotoriky baroreceptor vagové centrum parasympatikus sympatikus krevní tlak
9
Mediátory
10
Fysiologické adrenergní mediátory – katecholaminy
dopamin noradrenalin adrenalin (katechol)
11
Funkce adrenergních mediátorů
dopamin noradrenalin adrenalin neurotransmitery (uvolnění ze synapse ) hormony (uvolněny z dřeně nadledvin)
12
Biosyntéza katecholaminů
pozn: adrenalin = epinefrin noradrenalin = norepinefrin
13
Degradace katecholaminů
synaptická degradace monoamino oxidázou (MAO) systémová degradace MAO v endotelu, ledvinách,… a katechol-O-metyltransferázou (COMT) v játrech rychlá degradace v cirkulaci, vysoký first-pass efekt MAO degraduje též serotonin a histamin
14
Cílové orgány
15
Sympatická inervace – cílové orgány
1 T12 L1 L2 L3
16
Parasympatická inervace – cílové orgány
17
Důsledky sympatické stimulace
orgán efekt důsledek srdce zvýšení kontraktility zrychlení frekvence zrychlení vedení vzruchu zvýšení srdečního výdeje a udržení cirkulace cévy vazokonstrikce /dilatace v kosterním sv./ udržení dostatečného krevního tlaku ledviny stimulace sekrece reninu udržení homeostázy a dostatečného TK plíce bronchodilatace zlepšení ventilace potní žlázy pocení zábrana přehřátí trávicí trakt inhibice peristaltiky redistribuce krve oko rozšíření zornic zlepšení zraku ve tmě penis stimulace ejakulace zachování rodu
18
Akutní sympatoadrenální aktivace přispívá k udržení funkce životně důležitých orgánů
vasokonstrikce - udržení TK pro perfuzi CNS a svaly zvýšení kontraktility a srdeční frekvence – zvýšení srdečního výdeje – zlepšení zásobení orgánů omezení renální rerfuze redistribuce krve metabol. změny - aktivace glykolýzy – zvýš. nabídky akutní stres ↑A II
19
Chronická sympatoadren
Chronická sympatoadren. aktivace přispívá k poškození životně důležitých orgánů aterogeneze a destabil. plátu vasokonstrikce hypertrof. a remodelace proliferace vaziva endoteliální dysf. iktus srdeční selhání infarkt hypertenze arytmie ↑A II hypertrof. a remodel. LK zánik kardiomyocytů aktivace trombocytů renální selhání retence Na+ a vody
20
Receptory – α, β a DA
21
Efekt -adrenergní stimulace
rec. efektor důsledek 1 hladká svalovina (cév a genitourin.) kontrakce (↑ napětí svěračů srdce ↑ kontraktility, hypertrofie játra glykogenolýza oko dilatace zornice, resorpce nitrooč. tek. 2 hladká sval. cév kontrakce pankreas (-bb.) sekrece insulinu
22
Efekt α adrenergní stimulace – souhrn
zvýšení srdečního výdeje a zvýšení krevního tlaku → stimulace a udržení oběhu krve glykogenolýza a snížení sekrece insulinu – zvýšení hladiny glukózy a snížení jejího ukládání → zvýšení nabídky cukru pro glykolýzu zvýšení napětí svěračů
23
Podtypy receptorů α
24
Efekt -adrenergní stimulace
rec. efektor důsledek 1 myokard zrychlení tvorby a vedení vzruchu, kontraktility juxtaglom. aparát sekrece reninu 2 hladká svalovina (bronchy, cévy, genitourin., GIT) relaxace (bronchodilatace, relaxace dělohy, vazodilatace) játra glukoneogeneze, glykogenolýza oko sekrece nitrooční tekutiny kůže pocení 3 tuková tkáň lipolýza
25
Efekt β adrenergní stimulace – souhrn
zvýšení kontraktility, srdeční frekvence a krevního tlaku → udržení oběhu dilatace arteriol v kosterním svalstvu → udržení krevního průtoku glykogenolýza a glukoneogeneze – zvýšení hladiny glukózy → zvýšení nabídky cukru pro glykolýzu lipolýza – zvýšení nabídky záložního zdroje energie
26
Efekt stimulace dopaminových rec.
efektor důsledek DA cévy (renální, koronární, mozkové a splanchnické) dilatace střevo snížení motility
27
Odpověď na adrenergní stimulaci na úrovni orgánů
28
Efekt na cílové orgány -
vzhledem k nízké lipofilii mají katecholaminy minim. průnik do CNS nízký dopad adrenergní stimulace na ovlivnění činnosti mozku třes, anxieta, euforie, nespavost, vzácně psychózy
29
Efekt na cílové orgány -
sinusový uzel – chronotropní efekt, zrychlení frekvence - β1 převodní systém – dromotropní efekt, zrychlení vedení a zvýšení dráždivosti - β1 myokard – inotropní a lusitropní ef., zvýšení kontrakt. a poddajnosti - β1+1 potenciace oběhu, zvýšení tlaku, protišok. ef., tachykardie, tachyarytmie, hypertrofie
30
Vliv sympatiku a parasympatiku na myokard
sympatikus parasympatikus noradrenalin acetylcholin β1 β2 M2 chronotropní ef. dromotropní ef. inotropní ef. lusotropní ef. tvorba vzruchu, vedení vzruchu, kontrakce, poddajnost myokardu
31
Efekt na cílové orgány -
vazokonstrikce zejm. ve splanchnické oblasti – 1+ 2 zvýšení tlaku a oběhu, cévní spazmy vazodilatace v kosterním svalstvu – stimulací rec. β2 (na rozdíl od ost. částí tepenného řečiště je osazení rec. β2»α1) zlepšení zásobení kosterního svalstva
32
Efekt na cílové orgány -
stimulace výdeje reninu - β1 zvýšení krevního tlaku, retence natria a vody, hypertenze stimulace kontrakce sfinkteru moč měchýře, relaxace detruzoru - zhoršení vyprazdňování moč. měchýře, prostatické potíže
33
Efekt na cílové orgány -
glykogenolýza - 1 zvýšení glykemie, diabetogenní efekt snížení sekrece insulinu - 2 snížení ukládání glukózy,
34
Efekt na cílové orgány -
snížení sekrece, relaxace, zpomalení pasáže - dopaminové rec. a rec. β2 redistribuce krve, zácpa
35
Efekt na cílové orgány -
bronchodilatace - β2 inhibice degranulace mastocytů, snížení uvolnění histaminu - β2 vazokonstrikce ve sliznici - 1 antiastmatický efekt, antialergický efekt, dekongesce sliznic
36
Efekt na cílové orgány -
zvýšení sekrece nitrooční tekutiny - β2 zvýšení resorpce nitrooční tekutiny - 1 dilatace zornice - 1 mydriaza, regulace nitroočního tlaku
37
Efekt na cílové orgány -
zvýšení pocení, napřímení chlupů - β2>β2 zábrana přehřátí, opocení, „husí kůže“
38
Možnosti farmakologického ovlivnění adrenergní aktivity - stimulace - inhibice
39
Agonisté receptorů α a β
α2 α1 β1 β2 adrenalin - inovazodilatace noradrenalin inovazokonstrikce dobutamin inotropikum fenylefrin vazokonstrikce β2 agonisté bronchodilatancia α2 agonisté centr. antihypertenziva
40
Antagonisté receptorů α a β
α2 α1 β1 β2 phentolamin - vazodilatace antag. α1 dilat. prostat. sval. karvedilol neselektivní α+β blokátor negat. chrono-, dromo-, inotropní, vazodilatace, bronchokonstr. β1 blokátory kardioselektivní β1+β2 blokátory non-kardioselektivní
41
Sympatomimetika - efekt dle ovlivnění jednotl. receptorů
kontraktility (1) vazodilatace (2) vazokonstrikce () parenterálně účinná a sympatomimetika ke krátkodobé léčbě akutních stavů (šok, resuscitace, akutní srdeční selhání, alergie) perorální 1 mimetika k bronchodilatační léčbě
42
Sympatomimetika v léčbě akut. stavů
43
Sympatomimetika v léčbě akut. stavů
inovazodilatátory - 1,2 mimetka s inotopním a vazodilat. efektem - (adrenalin) inotropika - 1 mimetka s malým efektem na ost. receptory (dobutamin) periferní a renální vazodilatátory - agonisté DA rec. s vazodilatací renální i perif. (dopamin) inovazokonstriktory - mimetika - vazokonstrikce - 1 mimet. - kontraktility (noradrenalin)
44
Receptory v myokardu a v bb
Receptory v myokardu a v bb. hladké svaloviny cév kontrolující kontraktilitu a cévní tonus 1 - receptor 2 - receptor - receptor dopamin. rec. vazokonstrikce renální a periferní vazodilatace adenyl-cykláza cAMP 1 v inotropní chronotropní arytmogenní ATP inaktivace PDE 2 v perif. periferní vazodilatace
45
ADRENALIN - inovazodilatátor
1+2 agonista: kontraktility, vazodilatace mírné srd. frekvence agonista: vazokonstrikce výrazné zvýšení kontraktility + mírná vazodilatace zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK
46
ADRENALIN 1 - receptor 2 - receptor - receptor 1 v
2 v periferii vazokonstrikce inotropní chronotropní arytmogenní systémová vazodilatace
47
NORADRENALIN - inovazokonstriktor
1agonista: kontraktility, srd. frekvence agonista: vazokonstrikce výrazné zvýšení kontraktility + výrazná vazokonstr. metab. nároků myokardu (ischémie), proarytm. ef., výrazné riziko vývoje nekróz (renálního a jaterního selhání, perif. gangrén) indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK s těžkou hypotenzí, šok
48
NORADRENALIN 1 - receptor - receptor 1 v vazokonstrikce
inotropní chronotropní arytmogenní
49
DOBUTAMIN - 1 inotropikum
1 agonista (hlavní ef.): kontraktility, mírné srd. frekvence agonista (vedl. efekt): vazokonstrikce 2 agonista (vedl. efekt): vazodilatace sekundární efekt zvýšení kontraktility → - zvýš. metab. nároků myokardu - proarytmický efekt indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK
50
DOBUTAMIN 1 - receptor 2 - receptor - receptor 1 v
2 v periferii systémová vazodilatace inotropní chronotropní arytmogenní vazokonstrikce
51
DOPAMIN - renální vazodilatans
stimul. DA rec. (přímo) : renální a perif. vazodil. 1 agonista (nepřímo ve dávkách stimul. NA): kontraktility + srd. frekvence agonista (nepřímo zprostředkovaně NA) : vazokonstrikce výrazná vazodilatace (v dávkách): renální perfuze zvýšení kontraktility (ve dávkách - stimul. noradren.) zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt indikace: zvýšení srd. výdeje u selhání bez hypotenze zlepšení renální perfuze potenciace diuret. efektu
52
DOPAMIN uvolnění noradrenalinu 1 - receptor dopaminový - receptor
DA1 a 2 rec. - receptor 1 v inotropní chronotropní arytmogenní vazokonstrikce renální a periferní vazodilatace
53
Sympatomimetika v léčbě astma bronchiale
54
2- sympatomimetika účinek přímým působením na rec. 2 ve svalovině bronchů - bronchodilatace - urychlení toku hlenu - regul. mediátorů zánětu, zejm. mastocytů aplikace lokálně ve formě inhalovaného aerosolu či pudru nebo celkově (perorálně či injekčně)
55
Efekt -adrenergních receptorů
myokard 2 – receptor (bronchy, cévy, urogenit. trakt) adenyl-cykláza inotropní a chronotropní efekt cAMP ATP relaxace bronchů a vazodilatace bronchy cévy
56
Obecná struktura -mimetik
OH OH R CH CH NH OH
57
Vztah struktury a funkce β2 sympatomimetik
adrenalin isoprenalin albuterol salmeterol
58
Rychle a krátkodobě působící 2- sympatomimetika (RABA)
rychle nastupující krátkodobá bronchodilatace po inhalaci, inhalace bezpečnější určeny k akutnímu užití u exacerbace záchvatu nástup účinku za 5-10 min (inhal.), min (p.o.) doba trvání 4-6 hod salbutamol /Ventolin/ fenoterol (Berotec) terbutalin (Bricanyl)
59
Dlouhodobá 2- sympatomimetika (LABA)
bronchodilatace 12 hod, nástup efektu do týdne nevhodná k léčbě záchvatu, pouze profylaxe preference inhalačních (20x vyšší efekt proti p.o., + systémových NÚ) určeny do kombinace s inhal. glukokortikoidy středně závažné a těžké astma v kombinaci s kortik. salmeterol /Serevent/ formoterol /Oxis/ procaterol /Lontermin/
60
α-BLOKÁTORY - léčba benigní hypertrofie prostaty - léčba hypertenze
61
Blokáda α1-adrenergních rec.
léčba benigní hypertrofie prostaty – snížení napětí svěrače a zvýšení kontrakce detruzoru léčba hypertenze - vazodilatace doxazosin, terazosin – málo selektivní α1 blok. alfuzosin, tamsulosin – selektivnější α1A blok. NÚ - hypotenze, poruchy ejakulace, otok nosní sliznice
62
-BLOKÁTORY - jedna z nejvýznamnějších skupina léků v prevenci a léčbě kardiovaskulárních chorob
63
sir James Black NOBELOVA CENA (1958) za vývoj betablokátoru (propranolol)
64
Mechanizmus účinku - kompetitivní blokáda postsynaptické aktivace
noradrenalin bisoprolol metoprolol
65
Mechanizmus účinku -blokátorů
účinek blokády receptorů β1 zpomalení tvorby vzruchu v sinusovém uzlu zpomalení vedení vzruchu převod. systémem snížení dráždivosti myokardu snížení kontraktility myokardu pokles srdeční frekvence a srdečního výdeje, stabilizace myokardu - snížení fibril. prahu snížení výdeje reninu snížení krevního tlaku
66
Mechanizmus účinku -blokátorů
účinek blokády receptorů β2 a β3 zvýšení napětí svaloviny cévní stěny vazokonstrikce zvýšení napětí svaloviny bronchů bronchokonstrikce metabolický efekt lipolýza, hyperglykemie
67
Farmakologie blokády receptorů
afinita k receptorům 1 a 2 (selektivita) přítomnost parciální stimulace rec. (ISA) lipofilie x hydrofilie délka účinku vazodilat. efekt (stimulace rec. 2, blokáda rec., uvolnění NO, blokáda kalc. kanálu)
68
KARDIOSELEKTIVITA - vliv na blokádu receptorů 1 a 2
a) kardioselektivní - účinek omezen převážně na myokardiální receptory - betaxolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol, atenolol... b) neselektivní - blokáda též extrakardiálních receptorů 2 (ev.též 3) (broncho- a vazokonstrikce, snížení lipolýzy a sekrece inzulinu) - metipranol, pindolol, bopindolol...
69
VÝZNAM KARDIOSELEKTIVITY
větší dopad na snížení mortality i morbidity v sekundární prevenci i při léčbě srd. selhání nižší výskyt nežádoucích metabol. projevů lepší tolerance (vazo- a bronchokonstrikce)
70
Porovnání indexů selektivity u základních kardioselektivních -blokátorů
%
71
HYDROFILIE versus LIPOFILITA
a) lipofilní molekuly - pronikají snáze do CNS (nespavost, deprese) - metabolizovány v játrech ( biol. dosažitelnost) - variabilní hladina (polymorfizmus CYP) - metoprolol,... b) hydrofilní molekuly - nižší výskyt NÚ (centrálně podmíněných) - vylučovány ledvinami (delší účinek, dosažitelnost) - atenolol, bisoprolol... NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTI
72
- BLOKÁTORY SOUČASNĚ ANTAGONIZUJÍCÍ I RECEPTORY
blokáda rec. : mírná vazodilatace snížení negat. metabol. dopadu omezení bronchokonstrikce výraznější efekt v léčbě srdečního selhání není dostatek údajů o účinku v rámci sek. prevence karvediol, (labetalol)...
73
DÉLKA ÚČINKU -BLOKÁTORŮ
nutno zajistit dostatečnou hladinu -blok. v době maxim. sympatikotonie, tj. v ranních hod., tj. v době max. výskytu akutních koronárních příhod zcela nevhodný je krátkodobě působící neretardovaný metoprolol
74
Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních -blokátorů
%
75
BETAXOLOL, BISOPROLOL METOPROLOL
- výrazně kardioselektivní,bez ISA, hydrofilní dlouhý biologický poločas (15-20 hodin) malá variabilita v biodegradaci METOPROLOL - výrazně kardioselektivní, bez ISA, lipofilní krátký a variabilní biologický poločas (retardace) výborně doložený klin. efekt
76
NEBIVOLOL středně kardioselekt., hydrofilní bez ISA biol. poločas 8-27 hod. (polymorf. metabolizmu) výrazný vazodilat. efekt nitrát like účinkem CELIPROLOL vysoce kardioselekt. hydrofilní s ISA delší biologický poločas (6-8 hodin) vazo-,bronchodilat. účinek (stimulací rec. 2)
77
KARVEDILOL (+β blok.) mírně kardioselekt., středně dlouhý biol.
poločas (6-8 hod) významný vazodilatační účinek (-lytický ef.) nezvyšuje insulinorezistenci nejúčinnější lék k léčbě srdečního selhání preferujeme u srdečního selhání všude, kde není hypotenze a bronchokonstrikce
78
KARDIOVASKULÁRNÍ INDIKACE -BLOKÁTORŮ
arteriální hypertenze ischemická choroba srdeční: akutní infarkt myokardu (IM) stp IM – sekundární prevence angina pectoris, němá ischémie srdeční selhání arytmie (tachyarytmie)
79
- převodní poruchy, bradykardie
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY selekt. -BLOK. - převodní poruchy, bradykardie bronchiální obstrukce vazokonstrikce - snížení kontraktility dyslipidémie - nespavost, deprese, halucinace - obstipace, průjmy, plynatost
80
ODLIŠNÉ VLASTNOSTI -BLOKÁTORŮ - DOPAD NA TOLERANCI A INDIKACE:
při výskytu "centrálních" NÚ - hydrofilní (např. bisoprolol) u ICHDK - s vazodil. aktivitou a selektivní (nebivolol, betaxolol, bisoprolol) u diabetu – nenavozující insulinorezistenci (karvedilol, nebivolol), event. vysoce kardioselekt. (betaxolol, bisoprolol) u bronchiální obstrukce - 2 stimul. (celiprolol) ev. vysoce kardioselekt., (betaxolol, bisoprolol)
81
Děkuji za pozornost
Podobné prezentace
© 2024 SlidePlayer.cz Inc.
All rights reserved.