Metabolismus, poruchy homeostázy

Prezentace na téma: "Metabolismus, poruchy homeostázy"— Transkript prezentace:

1 Metabolismus, poruchy homeostázy 18. 4. 2007
Kalcium Metabolismus, poruchy homeostázy

2

3

4 Distribuce kalcia, fosforu a hořčíku
Celkový obsah v těle, g  % v kostech  v měkkých tkáních Kalcium  1000  99  1 Fosfor  600  85  15 Hořčík  25  65  35

5 Membránové a cytoskeletální funkce Sekrece Biomineralizace
Mnohočetné biologické funkce kalcia Buněčná signalizace  Neuronální transmise Svalové funkce  Krevní srážení  Enzymatický kofaktor Membránové a cytoskeletální funkce   Sekrece  Biomineralizace

6 Regulace vápníku a kostního metabolismu
Minerály         Kalcium (Ca)         Fosfor (P)         Magnesium (Mg)  Orgánové systémy         Kosti         Ledviny        GI trakt         Jiné  Hormony         Kalcitropní hormony                Parathormon (PTH)                Kalcitonin (CT)                Vitamin D [1,25(OH2)D]                PTHrP         Jiné hormony                Gonadální a adrenální steroidy                Thyreoidní hormony  Růstové faktory a cytokiny

7 Struktura kosti (buněčná a nebuněčná část)
Distribuce kalcia  Struktura kosti (buněčná a nebuněčná část)  Celkové tělesné kalcium - 1kg      99% v kosti      1% v krvi a tělních tekutinách Intracelulární kacium     Cytosol      Mitochondrie      Jiné mikrosomy regulované pumpami Kalcium v krvi - 10mg (8,5-10,5)/100 ml      Nedifundovatelné – 3,5 mg/100 ml      Difundovatelné – 6,5 mg/100 ml  Anorganická (69%)      Hydroxyapatit - 99%          3 Ca10 (PO4)6 (OH)2  Organická (22%)      kolagen (90%)      nekolagenní strukturální bílkoviny         proteoglykany          sialoproteiny          proteiny obsahující gla               a2HS-glycoprotein      Funkční komponenty          růstové faktory          cytokiny

8 Kalcium v krvi - 10mg/100 ml (2,5 mmol/l) Dieta
Nedifúzibilní – 3,5 mg /100 ml      Vázané na albumin – 2,8      Vázané na globuliny – 0,7  Difúzibilní – 6,5 mg/100 ml     Ionizované – 5,3      Komplexně vázané – 1,2 mg/100 ml          s bikarbonátem – 0,6 mg/1000 ml          s citrátem - 0,3 mg/100 ml          s fosfátem – 0,2 mg          jinak      Blízko k saturačnímu bodu          tkáňová kacifikace          ledvinné kameny Kalcium v potravě         Mléko a mléčné výrobky Dietní doplňky         Jiné potraviny  Jiné dietní faktory regulující absorbci kalcia      Laktóza     Fosfor

9 Absorbce kalcia (0,4-1,5 g/100 ml) 
Mechanismy absorbce kalcia v GIT  Primárně v duodenu      15-20% absorbce  Adaptativní změny      nízký obsah kalcia v potravě     růst (+150 mg/100 ml)      těhotenství (+100 mg/ 100 ml)      laktace (+300 mg/100 ml)  Exkrece stolicí  Závislé na vitaminu D  Duodenum > jejunum > ileum  Aktivní transport přes buňky      Proteiny vážící kalcium (tzv. kalbindiny)  Membránové struktury regulující kalcium iontové výměníky  Pasivní difúze

10 Regulace močového kalcia
Kalcium v moči  Regulace močového kalcia  Denně filtrované množství      10 g (difúzibilní)      99% reabsorbováno Dva hlavní mechanismy      Aktivní - transcelulární      Pasivní - paracelulární  Reabsorbce v proximální tubulu a Henleově kličce      Většina filtrovaného množství      většinou pasivně   Reabsorbce v distálním tubulu      10% filtrovaného množství      regulovaná (homeostaticky)          stimulovaná PTH          inhibovaná CT          malý stimulační efekt vitaminu D  Exkrece močí      mg/den      0,5 - 1% filtrovaného množství Hormonální – reabsorbce v tubulech      PTH – snižuje exkreci      CT – zvyšuje exkreci (kalciuretický účinek)      1,25(OH)2D – snižuje exkreci  Dieta     Malý logaritmický efekt Jiné faktory      Sodík – zvyšuje exkreci      Fosfáty – snižují exkreci      Diuretika –podle typu snižují nebo zvyšují exkreci

11 Extracelulární „calcium-sensing receptor“ (kalciový senzor)
Je členem členem rodiny G protein-coupled receptor se sedmi dydrofibnímí transmembránovými helixy, zakotvenými v plasmatické membráně. Velká (~600 AK) extracelulární doména je kritická pro interakci s extracelulárním kalciem. Receptor má také docela dlouhou (~200 AK) cytosolovou část.

12 Exprese kalciového senzoru
Buňky parathyreoidey, C buňky štítné žlázy (řízení produkce PTH a kalcitoninu). Buňky ledvin, osteoblasty, hematopoetické buńky, slizniční buňky GIT. Všechny tyto buňky tak reagují na hladinu kalcia v krvi.

13 Funkční souvislosti senzoru pro kalcium
Parathyreoidea detekuje hladinu kalcia v ECT pomocí calcium-sensing receptor (CaSR). Tento receptor má velkou NH2-terminální extracelulární doménu, která váže kalcium v ECT, 7 transmembránových helixů a cytoplasmatickou COOH-terminální doménu. CaSR je členem superrodiny G protein coupled receptors a je v hlavních buňkách parathyreoidey vázán na různé systémy druhých poslů. Transdukce signálu kalcia v ECT pomocí CaSR vede ke změnám sekrece PTH.

14 Funkční souvislosti senzoru pro kalcium
CaSR v tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky může odpovídat na zvýšenou hladinu kalcia v ECT aktivací fosfolipázy A2, což povede k redukci aktivity kotransportéru Na/K/2Cl a aktivity apikálního kanálu pro K+ a k redukci paracelulární rebsorbce kalcia a magnézia. Nárůst kalcia v ECT antagonizuje efekt PTH na tento segment nefronu, takže kalcium zde samo spolupracuje na udržení vlastní homeostázy. Inhibice reabsorbce NaCl a ztráta NaCl do moči u závažné hyperkalcémie pak může vést k hypovolémii.

15 Aktivace kalciového senzoru má dva hlavní signálně transdukční efekty:
Aktivaci fosfolipázy C, která vede k aktivaci druhých poslů diacylglycerolu a inositol trisfosfátu. Inhibici adenylát cyklázy, která vede ke snížení intracelulární koncentrace cAMP. Senzor může aktivovat také mitogenem aktivované protein kinázy (MAPK)

16 Hormonální systémy kontrolující hladinu kalcia v krvi
Parathormon (PTH) zvyšuje hladinu kacia v krvi 3 hlavními způsoby: Stimuluje produkci biologicky aktivní formy vitaminu D ledvinami. Podporuje mobilizaci kalcia a fosfátů z kosti. K zachování kalcium fosfátového součinu podporuje vylučování fosfátů ledvinami (fosfaturický efekt). Maximalizuje tubulární reabsorbci kalcia v ledvinách, což vede k minimálním ztrátám kalcia močí (u zdravých ledvin).

17 Snížená hladina kalcia v krvi-regulace

18 Zvýšená hladina kalcia v krvi- regulace

19 Intracelulární homeostáza kalcia

20 Manifestace Hyperkalcémie
Akutní  Chronická Gastrointestinální  Anorexie, nausea, zvracení  Dyspepsie, obstipace, pancreatitis Renální  Polyurie, polydypsie  Nefrolitiáza, nefrokalcinóza Neuromuskulární  Deprese, zmatenost, poruchy vědomí Slabost Srdeční  Bradykardie, AV-blok 1. stupně  Hypertenze blok, zvýšená citlivost na digitalis

21 Hyperkalcemické nemoci A. Endokrinní nemoci asociované s hypekalcémií
Endokrinní nemoci s naprodukcí PTH Primární sporadickýc hyperparathyroidismus Primary familiární hyperparathyroidism MEN I (multiple endocrinal neoplasma) MEN IIA Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) Neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT) Hyperparathyroidism - Jaw Tumor Syndrome Familiární izolovaný hyperparathyroidism Endokrinní nemoci bez nadprodukce PTH Hyperthyreoidism Hypoadrenalism Jansenův syndrome

22 Hyperkalcemické nemoci
B. Malignancy-Associated Hypercalcemia (MAH) MAH se zvýšeným PTHrP Humorální hypekalcémie při malignitě Solidní tumory s metastázami do kostí Hematologické malignity MAH se jinými zvýšenými systémovými faktory MAH se zvýšeným 1,25(OH)2D3 MAH se zvýšenými cytokiny Ektopický hyperparathyroidism Mnohonásobný myelom

23 Hyperkalcemické nemoci
C. Zánětlivé nemoci způsobující hyperkalcémii Granulomatözní nemoci AIDS D. Nemoci neznámé etiologie Williams Syndrome Idiopathic Infantile Hypercalcemia E. Léky indukované Thiazidy Lithium Vitamin D Vitamin A Estrogeny a antiestrogeny Intoxikace aluminiem Milk-Alkali Syndrome

24 Klinické příznaky při hypokalcémii
Neuromuskulární postižení Chvostkův příznak Trousseauův příznak Parestesie Tetanie Křeče (ložiskové, petit mal, grand mal) Únava Úzkost Svalové záškuby Polymyositis Laryngeální spasmus Bronchiální spasmy

25 Účinky alkalózy na hospodaření s ionty
Alkalóza způsobuje disociaci H+ iontů z proteinů. Na obnažené negativní skupiny nasedají ionty Ca2+. Dochází k akutnímu kritickému poklesu hladiny ionizovaného kalcia Pokles ionizovaného kalcia se projevuje tetanií až křečemi, které mohou být smrtící.

26 Neurologické příznaky
Extrapyramidální příznaky dané kalcifikací bazálních ganglií Kalcifikace kůry velkého mozku nebo mozečku Poruchy osobnosti Podrážděnost Snížení intelektuálních schopností Nespecifické změny na EEG Zvýšený intrakraniální tlak Parkinsonismus Choreoathetosis Dystonické spasmy

27 Mentální stav při hypokalcémii
Zmatenost Dezorientace Psychóza Psychoneuróza

28 Ektodermální změny při hypokalcémii
Suchá kůže Zhrubělé vlasy Štěpivé nehty Alopecie Hypoplazie skloviny Zkrácené kořeny premolárů Opožděné prořezávání zubů Zvýšená kazivost zubů Atopický ekzém Exfoliativní dermatitis Psoriasis Impetigo herpetiformis

29 Postižení hladké svaloviny
Dysfagie Bolest břicha Biliární kolika Dyspnoe

30 Oftalmologické manifestace hypokalcémie Subkapsulární katarakty
Edém papily Srdeční manifestace hypokalcémie Prodloužený interval QT Kongestivní srdeční selhání Kardiomyopatie

31 Kost Živá, rostoucí tkáň, tvořená kolagenem (měkká síť) a kalcium fosfáty (pevnost a sílá sítě). V průběhu života se stále střídá novotvorba a resorbce kosti podle aktuálního stavu a potřeb organismu. V dětství a během puberty převažuje novotvorba kosti, což vede k tomu, že kosti mohou růst do délky a stávat se denzními podle stoupající zátěže. Maxima kostní denzity a síly je dosaženo kolem 30 let věku. Později dochází k postupné převaze rosorbce nad novotvorbou kosti.

32 Kostní remodelace Aktivace osteoklastů
Resorbční fáze- v důsledku aktivace osteoklastů- krátká Reverzní fáze- kostní povrch je pokryt mononukleáry, ale novotvorba kosti dosud nezačala- krátká Formační fáze- produkce osteblastů ve vlnách v kostní matrix- dlouhá. Tyto buňky se postupně seřadí, proniknou do kosti jako osteocyty a podlehnou apoptóze.

33

34 K předchozímu obrázku Proces remodelace začíná aktivací hematopoetických prekurzorů na osteoklasty, což vyžaduje za normálních okolností interakci s buňkami osteoblastické linie. Protože resorbce a reverzní fáze kostní remodelace jsou krátké a období novotvorby kosti je dlouhé, může vést potenciálně každé zvýšení kostního obratu ke ztrátě kostní masy ( ne během pubertálního růstu) Během excesivní resorbce kosti dochází ke ztrátě trabekulárních struktur, takže se ztrácí templát pro tvorbu nové kosti. Podstatnou komponentou v patogeneze osteoporózy je neadekvátní novotvorba po zvýšení resorbce kosti během kostní remodelace.

35

36 Regulace tvorby a aktivity osteoklastu
Během fyziologické remodelace vyžaduje aktivace kostní resorbce kontakt mezi liniemi osteoklastů a osteoblastů. M-CSF (sekretované nebo vázané na mebrány) vstupují do interakce se svými receptory c-fms a stimulují tak diferenciaci a proliferaci hematopoetických progenitorů, které exprimují RANK jako preosteoklasty. Diferenciace osteoklastů a jejich aktivita jsou stimulovány interakcí RANK/RANKL. Faktory podporující resorbci kosti mohou stimulovat také aktivitu COX2 (cyklooxigenázy 2), která může dále amplifikovat odpovědi na RANKL a OPG produkcí prostaglandinů. Za patologických stavů mohou zánětlivé a maligně transformované buňky zvyšovat osteoklastogenezi produkcí solubilních nebo mebránově vázaných M-CSF a RANKL a PTH-related proteinu (PTHrP), cytokinů a prostaglandinů.

37 Estrogeny a kostní remodelace
Místa pro působené estrogenů: Vliv na produkci cytokinů T-buňkami Vliv na produkci RANKL a OPG stromálními nebo osteoblastickými buňkami Přímá inhibice diferenciace osteoklastů Vliv na novotvorbu kosti řízenou osteoblasty nebo osteocyty v odpovědi na měnící se mechanické silové poměry v kosti.

38 Hormonální regulace minerálního transportu kostních buněk
Parathormon, kalcitonin a vitamin D regulují molekulární mechanismy na úrovni membránových struktur a transportních proteinů. Pro enterocyt je hlavním regulátorem pro transcelulární pohyb kalcia vitamin D, který stimuluje syntézu vazného proteinu calbindinu. Pro ledvinné tubuly je klíčovým mechanismem PTH, který ovlivňuje transport kalcia a fosfátů. Pro kost jsou hlavními regulátory PTH a kalcitonin, kdežto vitamin D ovlivňuje koncentrace kalcia a fosfátů přes GIT a ledviny.

39 Buněčný minerální transport v kosti
Transcelulární transport kalcia je umožněn interakcí s proteiny jako kalmodulin, kalbindin, integral membrane protein a alkalickou fosfatázou; poslední tři jsou závislé na vitaminu D. Pro transcelulární transport jsou důležité cytoskeletální interakce.

40 Kalcium, vitamin D a parathormon
Riziko fraktur je dáno nejen stavem kostí, ale také frekvencí pádů. Sekundární hyperparathyreoidismus se projeví také při relativní insuficienci vitaminu D ( když hladiny cirkulujícího 25-hydroxy vitaminu D jsou pod below 30 ng/ml). Sezónní pokles vitaminu D a nárůst PTH v zimních měsících je asociován s větším rizikem fraktur nezávisle na počtu pádů Zvýšené hladiny PTH jsou asociovány se zvýšenou mortalitou ve stáří, nezávisle na stavu kostní denzity a hladinách vitamínu D. Polymorfismy ve VDR (receptor pro vitamin D) jsou asociovány s různou odpovědí na terapii kalcitriolem.

41 Receptor aktivátor NF- B, jeho ligand a osteoprotegerin (OPG)
Vyřešena interakce mezi osteoklastickými a osteoblastickými liniemi. Účastní se jí tři členové rodiny TNF a receptorů pro TNF. Osteoblasty produkují RANKL, ligand pro receptor aktivátor pro NF- B (RANK) na hemopoetických buňkách. Tento receptor aktivuje jejich diferenciaci a udržuje jejich funkci Osteoblasty produkují a sekretují osteoprotegerin (OPG), receptor, který blokuje interakci RANKL/RANK Stimulátory resorbce kosti zvyšují expresi RANKL v osteoblastech a některé také snižují expresi OPG. Kostní buňky exprimují membránově vázanou formu RANKL, a proto musí osteoblasty vstupovat do fyzikální interakce s osteoklastickými prekurzotry , aby došlo k aktivaci RANK. Solubilní RANKL mohou produkovat aktivované T-lymfocyty. Hladiny OPG rostou s věkem Polymorfismy v genu pro OPG byly asociovány s osteoporotickými frakturami a rozdíly v kostní denzitě.

42 Regulation produkce a působení humorálních mediátorů na homeostázu kalcia
Parathormon (PTH) Regulace produkce PTH je peptid o 84 AK, jehož bioaktivita je dána 34 AK na NH2-terminální konci. Hlavním regulátorem sekrece PTH z parathyreoidey je obsah kalcia v extracelulární tekutině (ECT). Vztah mezi kalciem v ECT a sekrecí PTH je řízen podle inverzní sigmoidální křivky charakterizované maximální sekreční rychlostí pří nízkém kalciu v ECT , "set pointem„ , což je hodnota kalcia v ECT, která snižuje PTH na polovinu maxima, a minimální sekreční rychlostí při vysokých hladinách kalcia v ECT.

43 Regulation produkce a působení humorálních mediátorů na homeostázu kalcia
Nárůst kalcia zvyšuje degradaci PTH, pokles hladin kalcia v ECT povede k poklesu intracelulární degradace PTH, takže dochází k sekreci více bioaktivních (nedegradovaných) molekul PTH. Bioinaktivní fragmenty PTH, které se mohou tvořit i v játrech, jsou štěpeny v ledvinách. Nízké hladiny kalcia v ECF vedou ke zvýšení transkripce genu pro PTH a ke zvýšení stability mRNA pro PTH. Chronická hypokalcémie může vést k proliferaci parathyreoidey a ke zvýšení její sekreční kapacity.

44 Účinky PTH 1. Účinky na ledvinu
PTH má malý vliv na modulaci kalciových toků v proximální tubulu, kde se reabsorbuje 65% filtrovaného kalcia v rámci celkového objemu transportu solutů, jako je Na+ a voda. PTH se váže na svůj receptor, PTH/PTHrP receptor typu I (PTHR), transmembránový G protein-coupled protein, který uskutečňuje signální transdukci jak cestou adenulátcyklázy (AC), tak cestou fosfolipázy C. Stimulace AC s tvorbou cAMP je zřejmě hlavním mechanismem, kterým PTH způsobuje internalizaci kotransportéru Na+/Pi- (anorganický fosfát) typu II, což vede poklesu reabsorbce fosfátů a k fosfaturii.

45 Účinky PTH Asi 20% filtrovaného kalcia se reabsorbuje v kortikálních tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky 15% se reabsorbuje v distálních tubulech, po vazbě PTH na PTHR, prostřednictvím signální transdukce přes cAMP. V tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky se zvyšuje aktivita Na/K/2Cl kotransportéru, který řídí reabsorbci NaCl a stimuluje také paracelulární reabsorbci kalcia a magnézia.

46 Účinky PTH V distálním tubulu PTH zase ovlivní transcelulární transport kalcia. Tento proces zahrnuje několik kroků: přesun luminálního Ca+2 do renální tubulární buňky kanálem „transient receptor potential channel“ (TRPV5) translokaci Ca++2 přes tubulární buňku od apikálního k bazolaterálnímu povrchu prostřednictvím proteinů jako kalbindin-D28K aktivní vyloučení Ca++ z tubulární buňky do krve cestou výměníku Na+/Ca++ (NCX1). PTH zjevně stimuluje reabsorbci Ca2+ v distálním tubulu zvýšení aktivity NCX1 mechanismem závislým na cAMP.

47 Účinky PTH PTH může po vazbě na PTHR stimulovat také 25(OH)D3-1alfa hydroxylázu, což vede ke zvýšení syntézy 1,25(OH)2D3. Redukce kalcia v ECF může sama o sobě stimulovat produkci 1,25(OH)2D3, ale není v současnosti jasné, zda je to možné přes CaSR. PTH může také inhibovat reabsorbci Na+ a HC03- v proximálním tubulu inhibicí Na+/H+ výměníku apikálního typu 3, Na+/K+-ATPázy na bazolaterální membráně Na+/Pi- kotransportu na apikální straně proximální tubulární buňky.

48 Účinky PTH 2. Účinky na kost
V kosti se vyskytují PTHR na buňkách osteoblastického fenotypu, které jsou mezenchymálníhjo původu, nevyskytují se na osteoklastech původu hematogenního. V postnatální době je hlavní fyziologickou rolí PTH udržovat normální kalciovou homeostázu podporou osteoklastické resorbce kosti a uvolňováním kalcia do ECT. Tento účinek PTH na zvyšující se osteoklastickou resorbci kosti je nepřímý, prostřednictvím PTHR na pre-osteoblastických stromálních buňkách a podporou produkce RANKL (receptor activator of NFkappaB ligand), což je člen rodiny tumor necrosis factor.

49 Účinky PTH Jako důsledek zvýšení kapacity pro RANKL vstupovat do interakce se svým receptorem (RANK) na buňkách osteoklastického původu se snižují hladiny solubilního „decoy“ receptoru pro RANKL, tzv. osteoprotegerinu v krvi. Mnohojaderné osteoklasty vznikají z hemotogenních prekurzorů (monocyty/makrofágové linie) a proliferují a diferencují se v monojaderné prekurzory, nebo fúzují a tvoří mnohojaderné osteoklasty. Ty mohou být aktivovány do podoby osteoklastů resorbujících kost. RANKL mohou řídit mnohé z těchto proliferačně/diferenciačně/fúzně/aktivačních kroků ve spolupráci s cytokiny a monocyte-colony stimulating faktorem (M-CSF).

50 Dalším mocným regulátorem hladin kalcia v ECT je 1,25(OH)2D3, který
Regulation produkce a působení humorálních mediátorů na homeostázu kalcia Dalším mocným regulátorem hladin kalcia v ECT je 1,25(OH)2D3, který tonicky reguluje sekreci PTH snižuje expresi genu pro PTH inhibuje proliferaci parathyreoidey V regulaci sekrece PTH se účastní také další faktory jako katecholaminy a jiné biogennní aminy, prostaglandiny, kationty (např. lithium a magnézum), fosfáty a transforming growth factor alfa (TGFa).

51 Vznik kalcitriolu postupnou aktivací
v kůži, játrech a ledvinách

52 Holick, M. F. J. Clin. Invest. 2006;116:2062-2072
Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation

53 Vitamin D receptor jako nukleární faktor

54 Mechanismus účinku vitaminu D na DNA

55 Genová transkripce iniciovaná 1,25(OH)2D (k předchozímu obrázku)
1,25(OH)2D vstupuje do cílových buněk a váže se na jejich receptor VDR. VDR vytváří heterodimery s RXR. Vazba zvýší afinitu heterodimeru k responznímu elementu pro vitamin D, což je specifická sekvence nukleotidů v promotoru genů responsivních na vitamin D. Po vazbě na VDRE se do příslušné oblasti DNA stěhují koaktivátory tohoto komplexu. Koaktivátorový komplex vyplní prostor mezi VDRE a RNA polymerázou a dalšími proteiny v iniciačním komplexu, který se vytváří kolem TATA boxu nebo jiného elementu regulujícího transkripci. Transkripce vede k produkci mRNA, která se přepíše v příslušný protein.

56 Calcitonin Hlavním zdrojem u savců jsou parafolikulární (C) buňky štítné žlázy. Dále jiné tkáně-plíce, GIT. Peptid o 32 AK. Alternativní sestřih vede k produkci „calcitonin-gene-related peptide“, který má funkce v nervovém systému av cirkulaci. Receptor pro kalcitonin opět členem rodiny 7-transmembranových G protein-coupled receptorů Nejdůležitějším řídícím stimulem je extracelulární hladina ionizovaného kalcia.

57 Parathyroid Hormone Relation Peptide (PTHrP)
PTHrP byl objeven jako mediátor syndromu "humoral hypercalcemia of malignancy" (HHM). Při tomto syndromu dochází u různých typů rakovin, obvykle v nepřítomnosti kostních metastáz, k produkci látek podobných PTH, které mohou způsobit biochemické abnormality jako Hypercalcémie Hypofosfatémie Zvýšená exkrece cAMP močí Tyto účinky se podobají účinku PTH, ale objevují se v nepřítomnosti detekovatelných cirkulujících hladin PTH.

58 Genetické rodiny PTH a PTHrP: PTHrP, PTH and TIP39 jsou zřejmě členy jedné genetické rodiny. Jejich receptory PTH1R a PTH2R jsou 7 transmembránovými G protein-coupled receptory.

59 Účinky PTHrP Iontovou homeostázu Relaxaci hladkých svalů
PTHrP působí na Iontovou homeostázu Relaxaci hladkých svalů Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu. Normální kalciovou homeostázu ve fetálním období Většina fyziologických efektů se děje způsobem parakrinním/autokrinním. V dospělosti je homeostáza Ca a P pod vlivem PTH, zatímco hladiny PTHrP jasou u zdravých dospělých velmi nízké až nedetekovatelné. To se mění při vzniku neoplasmat konstitutivně produkujících PTHrP, kdy PTHrP napodobuje účinky PTH na kost a ledviny a rozvíjející se hyperkalcémie inhibuje endogenní sekreci PTH.

60 Účinky PTHrP na Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu v mnohých fetálních i dospělých tkáních. Největší účinky má na kost. Největší změny na chrupavčitých růstových ploténkách, kde v nepřítomnosti PTHrP dochází k redukci proliferace chondrocytů s akcentací diferenciace a apoptózy chondrocytů Normální vývoj chrupavčité růstové ploténky. Ve fetálním období PTH hraje dominantně anabolickou roli ve vývoji trabekulární kosti. PTHrP reguluje vývoj růstové ploténky. Postnatálně PTHrP jako parakrinní/autokrinní regulátor přebírá anabolickou roli pro homeostázu kosti, kdežto PTH především udržuje hladinu Ca++ v ECT prostřednictvím resorbce kostí.

61 Produkce látek resorbujících kost nádorem
Produkce látek resorbujících kost nádorem. Nádorové buňky uvolňují proteázy, které mohou podporovat progresi tumoru přes nemineralizovanou matrix. Tyto buňky mohou uvolňovat také PTHrP, cytokiny, eicosanoidy a růstové faktory ( EGF), které mohou stimulovat osteoblastické stromální buňky k tvorbě cytokinů jako M-CSF a RANKL. RANKL se může vázat na svůj receptor RANK na osteoklastických buňkách a zvyšovat produkci a aktivaci mnohojaderných osteoklastů, které jsou schopny resorbovat mineralizovanou kost.

62 Stavy spojené s hyperparathyreoidismem-osteodystrofie
Primární hyperparathyreoidismus je následkem onemocnění příštitných tělísek, nejčastěji adenomu. Příznaky: chronická hypekalcémie, nefrokalcinóza, osteodystrofie jako projev excesivní kostní remodelace.

63 Stavy spojené s hyperparathyreoidismem-osteodystrofie
Sekundární hyperparathyreoidismusis – obvykle u chronického onemocnění ledvin s tendencí k rozviji chronického ledvinného selhání v důsledku neschopnosti ledvin resorbovat kalcium- renální osteodystrofie jako projev excesivní kostní remodelace. . Jiné příčiny-obvykle nutriční: deficit kalcia a fosfátů ve stravě, nadbytek fosfátů ve stravě.

64 Stavy spojené s hypoparathyreoidismem
Hypoparathyroidism – vede k poklesu hladin kalcia a vzestupu fosfátů v krvi. Příčiny: chirurgické odstranění příštitných tělísek, resp. thyreoidey. Příznaky: tetanické křeče v důsledku poklesu hladiny ionizovaného kalcia v krvi

65 Deficit vitaminu D U dětí křivice-deformace dlouhých kostí v důsledků zvýšené měkkosti kostí. U dospělých osteomalácie. Genetické defekty ve VDR (syndromy hereditární resistence na vitamin D). Vážná onemocnění jater a ledvin. Nedostatečná expozice slunečnímu záření

66 Deficit vitaminu D Sunscreeny (SPF více než 8) efektivně blokují syntézu vitaminu D v kůži. Obvykle vyrovnáno kvalitní výživou. Toxicita vitaminu D: ani excesivní expozice slunci nevede k nadměrné produkci vitaminu D. Je však možno se předávkovat suplementací.

67 Osteoporóza

68 Osteoporóza  Během menopauzy dochází k v důsledku poklesu estrogenů k akceleraci jak markerů destrukce, tak novotvorby kostí. Deficit estrogenů narušuje novotvorbu během kostní remodelace reagující na mechanické zatížení, což vede v letech po menopauze k progresivní ztrátě denzity kostí. Léčení estrogeny zvyšuje kostní masu i u 80letých žen. Hladiny estrogenů udržujících kostní hmotu jsou nižší než hladiny pro udržení funkce klasických cílových orgánů pro estrogeny (prsní žláza a děloha. Tato vyšší senzitivita kostry na estrogeny zřejmě souvisí s věkem. Estrogeny jsou kritické pro uzavíraní epifyzálních štěrbin v pubertě u dívek i u hochů Estrogeny regulují kostní obrat u žen i u mužů Osteoporóza u starých muží je více asociována s nízkými hladinami estrogenů než androgenů.

69 Základní patogenetické mechanismy osteoporózy
Fragilita skeletu může být způsobena (a) neschopností produkovat kostru optimální masy a síly během růstu (b) zvýšenou kostní resorbcí, která má za následek snížení kostní masy a porušení mikroarchitektury kosti (c) neadekvátní novotvornou odpovědí kosti na zvýšenou resorbci během kostní remodelace. Kostní remodelace představuje u dospělé kosti hlavní aktivitu. Kostní remodelace neboli BMU (=bone multicellular units).

70 Osteoporóza indukovaná kortikoidy
Modifikují proliferativní a metabolické aktivity kostních buněk. Inhibují osteoblastogenezi Redukují životní poločas osteoblastů, což vede ke snížené novotvorbě kostí.