Obecná farmakologie magisterské studium všeobecného lékařství 3. úsek studia 3. lékařská fakulta UK v Praze 2013/14 9. výuková jednotka Léčiva působící.

Prezentace na téma: "Obecná farmakologie magisterské studium všeobecného lékařství 3. úsek studia 3. lékařská fakulta UK v Praze 2013/14 9. výuková jednotka Léčiva působící."— Transkript prezentace:

1 Obecná farmakologie magisterské studium všeobecného lékařství 3. úsek studia 3. lékařská fakulta UK v Praze 2013/14 9. výuková jednotka Léčiva působící prostřednictvím dopaminergního, serotonergního, histaminového systému M. Kršiak CVSE3P0012 ID 9225

2 Jsou to monoaminové neuromediátory
Serotonin (5-hydrytryptamin) Dopamin Histamin Jsou to monoaminové neuromediátory

3 Léčiva působící prostřednictvím dopaminergního, serotonergního, histaminového systému
Působí většinou inhibicí/stimulací dopaminergních, serotonergních, histaminových receptorů. Jde téměř vždy o receptory spřažené s G-proteiny (metabotropní) Některé působí zásahem do syntézy nebo eliminace dopaminu, serotoninu

4 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“)
R.J. Lefkowitz & B.K. Kobilka 2012 Nobelova cena RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) - místo působení asi 45% léčiv - pomalejší děje (sec. - minuty) příklady: beta-adrenergní receptory, muskarinové receptory aj - „spřažení“: RECEPTOR - sedminásobný průnik membránou G PROTEIN EFEKTOR

5 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“)
Katzung Fig 2-14 Katzung BG, 2001 sedminásobný průnik membránou, místa pro vazbu ligand, G proteinu (třetí nitrobuněčná klička)

6 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“)
M. Rodbell & AG Gilman 1994 Nobelova cena RECEPTOR G PROTEIN - trimér, , ,   jednotka: GTPázová aktivita, GDPGTP, stimulace (GS) , inhibice (GI) efektoru, aj G proteiny EFEKTOR

7 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“)
E.W. Sutherland Nobelova cena1971 G PROTEIN 2.poslové: adenylyl cykláza  cAMP (adenylát) proteinkinázy ENZYM fosfolipáza C IP3, DAG EFEKTOR uvolnění Ca++ IONT.KANÁL aktivace/inhibice buněčných funkcí* *např. kontraktilních proteinů, enzymů, transportérů, iontových kanálů

8 DOPAMINERGNÍ SYSTÉM Dopaminové receptory D1-5 (typ D1,5, D2,3,4 )
Inhibice D2 koreluje s antipsychotickou účinností antipsychotik Dopaminové receptory D1-5 (typ D1,5, D2,3,4 ) liší se v lokalizaci (vyskytují se hlavně v CNS, pre i postsynapticky), liší se i v transdukci (některé spřažené s Gi, jiné s Gs, některé působí přes adenylyl cyklázu, jiné přes fosfolipázu C, nebo i iontové kanály – K, Ca) Syntéza dopaminu: tyrosin → L-DOPA →noradrenalin →adrenalin Dekarboxyláza: L-DOPA→dopamin Inhibitory dekarboxylázy v kombinaci s levodopou → antiparkinsonika Eliminace dopaminu: extracelulárně (v synaptické štěrbině): transportní protein (vrací DI zpět ze synapt.št. do nerv. zakončení) COMT katechol-O-metyl transferáza intracelulárně: MAO monoamino oxidáza Inhibitory zpětného vychytávání DI, NA, 5-HT → antidepresiva Inhibitory COMT → antiparkinsonika Inhibitory MAO → antidepresiva

9 HLAVNÍ DOPAMINERGNÍ DRÁHY/SYSTÉMY V CNS
Nigrostriatální dráha Tuberoinfundibulární (-hypofyzární) dráha Ac, nucleus accumbens; Am, amygdaloid nucleus; C, cerebellum; Hip, hippocampus; Hyp, hypothalamus; LC, locus coeruleus; P, pituitary gland [hypofýza]; SN, substantia nigra; Sep, septum; Str, corpus striatum; VTA, ventral tegmental area; Mezokortikální dráha Centrum odměny Mezolimbická dráha Chemorecepční spouštěcí zóna Downloaded from: StudentConsult (on 27 October :06 PM) © 2005 Elsevier

10 HLAVNÍ DOPAMINERGNÍ SYSTÉMY V CNS A JEJICH FARMAKOLOGIE
Klinicky nejdůležitější léčiva/látky a účinky* Poznámka Mezokortikální, mezolimbický ↓antipsychotika →antipsychotický účinek ↑ např. levodopa→ psychóza Nigrostriatální ↓ antipsychotika → extrapyramidové nežádoucí účinky ↑antiparkinsonika (dopaminergní) Tubero-infundibulární (-hypofyzární) ↓ antipsychotika →hyperprolaktinémie ↑ např. bromokriptin→terapie hyperprolaktinemie Systém odměny (nc. accumbens) ↑návykové látky např. metamfetamin, morfin, nikotin, aj, Centrum pro zvracení Chemorecepční spouštěcí zóna v prodl. míše, area postrema ↓ antiemetika →, útlum nauzey, zvracení - metoklopramid, domperidon ↑ např. apomorfin→ zvracení ↓ inhibice ↑ stimulace *ve všech účincích tohoto typu se mohou ještě uplatnit i další neuromediátorové systémy (např. 5-HT, NMDA v antipsychotickém úč., cholinergní v antiparkinsonském , antiemetickém úč., atd)

11 ANTIPSYCHOTIKA Antipsychotika D1 D2 alfa1 H1 mAch Poznámka 1. generace
5-HT2A Poznámka 1. generace chlorpromazin ++ +++ + + ENÚ, hyperprolaktinemie, hypotenze, antimuskarinové účinky haloperidol + + ++ - jako chlorpromazin ale méně antimuscariniových účinků 2. generace (atypická) klozapin Riziko agranulocytózy! Nutná kontrola krev. obrazu Zvýšení těl. hmotnosti Žádné ENÚ olanzapin Agrtanulocýtoza nepravděpodobná risperidon Riziko ENÚ sulpirid Hyperprolaktinémie! (gynecomastie) quetiapin Zvýšení těl. hmotnosti Žádné ENÚ aripiprazol +++ PA Fewer side effects [“Third generation?“- dopamine stabilizers] ENÚ=extrapyramidové nežádoucí účinky, PA = parciální agonista

12 Korelace mezi dávkovou účinností antipsychotik a jejich afinitou k D2 receptorům
Figure 45.1 Correlation between the clinical potency and affinity for dopamine D2 receptors among antipsychotic drugs. Clinical potency is expressed as the daily dose used in treating schizophrenia, and binding activity is expressed as the concentration needed to produce 50% inhibition of haloperidol binding. (From Seeman P et al Nature 361: 717.) Downloaded from: StudentConsult (on 15 December :54 AM) © 2005 Elsevier

13 Normální extrapyramidová motorika:
ANTIPARKINSONIKA Normální extrapyramidová motorika: Nigrostriatální dopaminergní neurony inhibují cholinergní neurony ve striatu. Parkinsonova choroba: Úbytek nigrostriatálních dopaminergních neuronů → dezinhibice cholinergních neuronů. Cílem farmakoterapie je tedy působit dopaminergně nebo anticholinergně.

14 ANTIPARKINSONIKA Dopaminergní antiparkinsonika: Levodopa (+ inhibitory dekarboxylázy na periferii:carbidopa, benserazid) IMAO (selegilin) Agonisté dopaminu (ropinirol, pramipexol) Jiná: amantadin, inhibitory COMT Anticholinergní antiparkinsonika: biperiden

15 ANTIDOPAMINERGNÍ ANTIEMETIKA:
metoklopramid, domperidon též prokinetický účinek v GIT vzácné NÚ: extrapyramidové - dystonie

16 SEROTO(NI)NERGNÍ SYSTÉM
Serotoninové receptory 14 podtypů (!) v 7 třídách (5-HT1-7) Téměř všechny jsou metabotropní: liší se v lokalizaci (vyskytují se hlavně v CNS pre i postsynapticky, ale i na periferii – v GIT, cévách, trombocytech, leuko/lymfocytech, děloze, aj.), liší se i v transdukci (spřažením s různými G proteiny, některé působí přes adenylyl cyklázu, jiné přes fosfolipázu C, nebo i iontové kanály – Ca) Pouze 5-HT3 receptory jsou ionotropní Syntéza serotoninu /5-hydroxytryptaminu (5-HT): tryptofan → 5-hydroxytryptofan →5-hydroxytryptamin Inhibitory zpětného vychytávání 5-HT → SSRI aj antidepresiva Eliminace serotoninu: extracelulárně (v synaptické štěrbině): transportní protein (vrací 5-HT zpět ze synapt.št. do nerv. zakončení) intracelulárně: MAO monoamino oxidáza Inhibitory MAO → antidepresiva

17 HLAVNÍ SEROTONERGNÍ DRÁHY/SYSTÉMY V CNS:
  nuclei raphe (n.r.) řada jader v blízkosti střední linie (raphe mediana) sahající od prodloužené míchy (n. r. obscurus, n. r. magnus) přes Varolův most (n. r. pontis) až do středního mozku (n. r. dorsalis). V jádrech jsou přítomny skupiny buněk s vysokým obsahem serotoninu VELKÝ LÉKAŘSKÝ SLOVNÍK Downloaded from: StudentConsult (on 28 October :26 AM) © 2005 Elsevier

18 FUNKCE SEROTONERGNÍHO SYSTÉMU
V CNS: regulace emocí (např. deprese, úzkost), spánku, těles.teploty, příjmu potravy, sex.funkcí, bolesti, vnímání (halucinace),nauzey-zvracení, aj NA PERIFERII: ↑ peristaltiky v GIT, vasokonstrikce, ↑↓ TK, ↑agregace trombocytů

19 PATOLOGIE SEROTONERGNÍHO SYSTÉMU
KARCINOID: nádor, který se vyskytuje v trávicím nebo dýchacím systému často v appendixu a vzniká ze speciálních buněk s endokrinní funkcí. Je na hranici zhoubnosti. Vzácně produkuje látky např. serotonin, které způsobují dušnost, zrudnutí, průjmy, chlopenní vadu aj VELKÝ LÉKAŘSKÝ SLOVNÍK SEROTONINOVÝ SYNDROM: stav nadměrné stimulace serotoninového systému. Vzniká při podávání serotonergních léků, ev. jejich nevhodné kombinaci. Jde o psychofarmaka (tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO, SSRI), antiemetika, antimigrenika látky ze skupiny triptanů, opioidy.  Projevuje se psychickými, neuromuskulárními, neurologickými a vegetativními poruchami -např. zmatenost, agitovanost, hypománie, myoklonus, hyperreflexie, třes, horečka, pocení, průjem. Bývá zvracení, hypertenze. Může mít variabilní průběh, od lehčích až po život ohrožující stavy.  VELKÝ LÉKAŘSKÝ SLOVNÍK

20 KLINICKY VÝZNAMNÁ LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROSTŘEDNICTVÍM SEROTONERGNÍHO SYSTÉMU:
TRIPTANY (5-HT1D agonisté)- např. sumatriptan aj – ANTIMIGRENIKA „SETRONY“ (5-HT3 antagonisté)- např. ondansetron aj – ANTIEMETIKA SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) např. fluoxetin, citalopram, sertralin, aj, účinná jako ANTIDEPRESIVA a u ÚZKOSTNÝCH PORUCH Též další antidepresiva tlumí zpětné vychytávání serotoninu IMAO (inhibitory MAO) – ANTIDEPRESIVA např. moklobemid SDA (5-HT2 aj 5-HT recept. antagonisté)atypická antipsychotika např. risperidon

21 HISTAMINERGNÍ SYSTÉM Histaminové receptory, H1,H2, H3, (H4)
všechny jsou metabotropní Vyskytují se v CNS i na periferii Syntéza, eliminace histaminu – minimální uplatnění v aplikované farmakologii Léčiva způsobující uvolnění histaminu – morfin, atrakurium

22 KLINICKY VÝZNAMNÁ LÉČIVA PŮSOBÍCÍ PROSTŘEDNICTVÍM HISTAMINERGNÍHO SYSTÉMU:
H1 antagonisté 1. generace → sedace, ospalost, např. promethazin, antiemetika - moxastin [Kinedryl] u kinetóz V CNS: H1 –↑ bdělost, H3 – presynapticky ↓ uvolňování neuromediátorů H3 antagonisté betahistin→ vasodilatace ve vniřním uchu – antivertiginózum ( Meniérova nemoc) H1 antagonisté - léčiva pro alergickou rýmu, kopřivku - H1 antagonisté 2. generace (nesedativní) - cetirizin aj Na periferii: H1 – žírné buňky aj, bronchokonstrikce, vasodilatace, ↑ permeability kapilár, alergické reakce (kopřivka, svědění, senná rýma) H2 – parietální buňky žaludeční sliznice (↑ sekrece HCl) H2 antagonisté - léčiva k terapii peptického vředu – ranitidin, famotidin, aj

23 Děkuji za pozornost