Monogenní a polygenní dědičnost

Prezentace na téma: "Monogenní a polygenní dědičnost"— Transkript prezentace:

1 Monogenní a polygenní dědičnost

2 Klasifikace genetických chorob:
monogenní chromozomální aberace (numerické, strukturní) polygenní - multifaktoriální mitochondriální – cytoplazmatická (dědičnost po matce)

3 Frekvence genetických chorob (%)
Monogenní AD AR X-vázané Celkem Chromozomální Multifaktoriální: vrozené jiné celkem Jiné genetické Celkem genetické ch _____________________________________________ Thompson 1991

4 Monogenní dědičnost – autozomální
Autozomálně dominantní AD: Aa x aa rodiče (1 postižený) Aa Aa aa aa děti rizko 50% oba postižení (Aa xAa) riziko: 75% jeden homozygot (AA x aa) riziko: 100%

5 výskyt choroby v každé generaci výskyt není závislý na pohlaví
AD - lokalizace genu na autozomu klinická manifestace již u heterozygota klinická manifestace u homozygota u některých ch. závažnější (popoř. letalita i prenatálně). Rodokmen (AD): výskyt choroby v každé generaci výskyt není závislý na pohlaví možný přenos z otce na syna zdravý jedinec má zdravé děti (výjimka u neúplné penetrance)

6 Autosomálně recesivní: AR: Aa x Aa rodiče nosiči AA Aa aA aa děti
riziko: 25% Postižený x nosič (aa x Aa) riziko: 50% AR - lokalizace genu na autozomu klinická manifestace u recesivního homozygota

7 Rodokmen (AR): výskyt choroby u sourozenců Výskyt není závislý na pohlaví Zdraví rodiče (heterozygoti) mají nemocné děti Výskyt choroby častější u příbuzenských sňatků

8 Příklady AD chorob: Achondroplasie neproporcionální trpaslictví, krátké končetiny, 80% nová mutace Huntingtonova chorea progresivní demence, různorodé neurologické projevy, nástup 4-5 dekáda adenomatosní polyposa mnohočetné adenomy tlustého střeva, riziko malignisace, odnětí tlustého střeva

9 Příklady AR chorob Cystická fibrosa (nejčastější AR choroba u bělochů 1/2000) porucha transportu chloridových iontů, plicní infekce, nedostatečná funkce pankreatu Phenylketonurie defekt fenylalanin hydroxylasy, porucha myelinisace, mentální retardace srpkovitá anemie hemolytická anemie-výskyt u černochů v Africe v malarických oblastech

10 XX XX XY XY děti XX XX XY XY
Dědičnost gonozomální – vázaná na X chromozom XR: muž postižen žena přenašečka XY x XX rodiče XY x XX XX XX XY XY děti XX XX XY XY nosičky zdraví /2 nosičky 1/2 postižených

11 Rodokmen XR: postiženi jsou muži (hemizygoti) výskyt choroby vynechává jednu generaci (přenos přes ženu přenašečku) přenos z otce na syna není možný všechny dcery postiženého muže jsou jisté heterozygotky matka postiženého syna je buď heterozygot nebo nová mutace (v 1 gametě) Nemocný otec má zdravé syny, dcery přenašečky Matka přenašečka - ½ synů nemocných, - ½ dcer přenašečky

12 Je-li žena postižena XR chorobou :
postižený muž + žena přenašečka ( příbuzenecké sňatky) karyotyp 45,X, delece X, translokace X/A testikulární feminizace

13 XX XX XY XY děti XX XX XY XY
XD: muž postižen žena postižená XY x XX rodiče XY x XX XX XX XY XY děti XX XX XY XY postižené zdraví /2 dětí obou pohlaví postižená

14 Rodokmen XD: Postižený muž má zdravé syny a postižené dcery Postižená žena – ½ synů i dcer postižených

15 Příklady XR chorob: Hemofilie A, B deficit antihemofilického faktoru VIII, IX, zvýšená krvácivost Duchenova a Beckerova muskulární dystrofie defekt dystrofinu, progresivní svalová slabost Daltonismus porucha barvocitu Příklady XD chorob: Vitamin D resistentní křivice Hypolazie zubní skloviny

16 Holandrická dědičnost (vázaná na Y)
přenos s otce na syna – přímá Determinace mužského pohlaví – gen SRY muž předává Y synům, X dcerám

17 Polygenní dědičnost Geny malého účinku ( minor geny) + vliv prostředí
Uplatnění u kvantitativních (měřitelných ) znaků: Tělesná výška a hmotnost Stupeň pigmentace Krevní tlak Inteligence

18 Polygenní dědičnost Polygenní = více genů malého účinku – stejný a aditivní efekt Multifaktoriální = genetické a negenetické faktory Kvantitativní =znaky často měřitelné

19 1. Normální znaky s plynulou proměnlivostí
rozložení podle Gaussovy křivky normálního rozložení četností X = průměr abnormalita = extrémní varianta normálního rozsahu Výška, inteligence, talent

20

21 2. Izolované vrozené vady
Manifestace nastává dosáhne-li suma polygennů určitého prahu rozštěp rtu, patra,defekty neurální trubice, vroz.srdeční vada, stenoza pyloru

22 3. Běžné choroby dospělého věku
Zevní faktory – významný vliv – možnosti prevence Hypertenze, vředová choroba, alergie, ischemická choroba, diabetes mellitus, obezita, schizofrenie, maniodepresivní psychóza

23 Schema multifaktoriální dědičnosti
zevní faktory práh polygenního systému polygenní systém

24 Úloha zevních faktorů:
Izolované vady – negenetické faktory se musí uplatnit prenatálně v organogenezi choroby dospělého věku - negentické faktory se uplatní postnatálně

25 Závislost rizika na pohlaví a rozsahu postižení

26 Kombinace faktorů unilaterální rozštěp – méně genetických faktorů a více zevních – lepší efekt prevence bilaterální rozštěp – hodně genetických faktorů a méně zevních – malý efekt prevence Prevence před početím – do rizika 10% (kyselina listová aj.) po početí – vyšší riziko – ultrazvuk, fetoskopie

27

28 Poradenství: Riziko postižení multifaktoriální chorobou závisí na frekvenci choroby v populaci 2. Čím se příbuzný vzdálenější od probanda, tím je riziko menší 3. Postižení s vyšším stupněm závažnosti = vyšší riziko 4. Zvýšení rizika, je-li více než jeden postižený v rodině 5. Je-li výskyt vady v rodině u toho pohlaví, které je v populaci méně často postižené, znamená to vyšší riziko 6. Příbuzenecké sňatky zvyšují riziko

29 Ke stanovení rizik v rodině: empirická rizika (zjištěná z populace rodin se stejnou chorobou)
Edwardsův vzorec: výpočet z populační frekvence Riziko pro příbuzné 1.stupně postiženého r r = relativní četnost choroby v populaci Př. Rozštěp rtu – frekvence 0,0016 Riziko pro příbuzné l st. = 0,0016 = 0,04 = 4%= Je-li jeden postižený v rodině (rodič) Empirické riziko = 4,2% Jsou-li oba postiženi r = 17% Pro příbuzné 2st. R = 0,7% Pro příbuzné 3st. R = 0,3%

30 Možnosti prevence – ovlivnění faktorů zevního prostředí
Prekoncepční péče – prevence vzniku polygenních vrozených vad = odstranění nepříznivých vnějších faktorů

31 Heritabilita = stupeň genetické determinace znaku
Dvojčecí ( gemeliologická) metoda: Gemini 1/80 MONOZYGOTNÍ (jednovaječná) geneticky identická DIZYGOTNÍ (dvouvaječná) znaky konkordantní ( shodný znak u obou jedinců) znaky diskordantní ( znak má pouze jeden člen páru )

32

33 Heritabilita – výpočet z dvojčecích studií KMZ - KDZ H = 100 - KDZ
H = 0 – nízký podíl dědičnosti H = 0.2 – střední podíl dědičnosti H = 0.5 – vysoký podíl dědičnosti Nízké H = větší možnost prevence K = konkordance = shoda v %

34 100% Zevní f. Genet. 100% H = 1 Monogenní vady H = 0 Vady způsobené pouze zevními f.

35