Molekulární mechanismy účinku léčiv

Prezentace na téma: "Molekulární mechanismy účinku léčiv"— Transkript prezentace:

1 Molekulární mechanismy účinku léčiv
Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta II. Cyklus, předmět Obecná farmakologie Jonášova posluchárna, Ruská 87, Praha Molekulární mechanismy účinku léčiv Prof. Kršiak Ústav farmakologie, 3. LF UK Výuková jednotka č. 9: Molekulární mechanizmy účinku léčiv

2 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY
Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

3 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY
Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Buněčné základy medicíny

4 1. RECEPTORY R. na iontových kanálech R. spřažené s G proteiny
Membránové R. spojené s proteinkinázami Buněčné RECEPTORY Intracelulární

5 RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“)
- asi na 90% synapsí v CNS pro rychlé děje (msec) - příklady: NIKOTINOVÝ, GLUTAMÁTOVÝ RECEPTOR: Na+ do buňky, depolarizace, excitace GABAA RECEPTOR: Cl- do buňky, hyperpolarizace, inhibice

6 RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“)
Nikotinový receptor Katzung 2-12 ale raději GABAA pentamerní struktura - pět jednotek obklopuje kanálek, který je v klidu zavřený Katzung BG, 2001

7 GABAA receptor Benzodiazep. receptor

8 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“)
R.J. Lefkowitz & B.K. Kobilka 2012 Nobelova cena RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“) - místo působení asi 45% léčiv - pomalejší děje (sec. - minuty) příklady: beta-adrenergní receptory, muskarinové receptory aj - „spřažení“: RECEPTOR - sedminásobný průnik membránou G PROTEIN EFEKTOR

9 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“)
Katzung Fig 2-14 Katzung BG, 2001 sedminásobný průnik membránou, místa pro vazbu ligand, G proteinu (třetí nitrobuněčná klička)

10 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“)
M. Rodbell & AG Gilman 1994 Nobelova cena RECEPTOR G PROTEIN - trimér, , ,   jednotka: GTPázová aktivita, GDPGTP, stimulace (GS) , inhibice (GI) efektoru, aj G proteiny EFEKTOR

11 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY (GPCR)
LIGAND 1. Aktivovaný GPCR aktivuje sdruženou alfa jednotku G proteinu (výměnou GDP za GTP) EFFEKTOR EFFEKTOR EFFEKTOR GPCR RECEPTOR G-PROTEIN Alfa GDP Alfa GDP beta gama Alfa GTP Alfa GDP Alfa GDPGTP 2. Aktivovaná alfa jednotka G proteinu aktivuje efektor 3. Deaktivovaná alfa jednotka G proteinu se opět spojuje s beta-gama jednotkami

12 Různé druhy G-proteinů, např. Gs, Gi
EFEKTOR adenylát cykláza např. Gs stimuluje adenylát cyklázu u beta-adrenergního receptoru Gi tlumí adenylát cyklázu u mí opioidního receptoru

13 RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY („metabotropní receptory“)
E.W. Sutherland Nobelova cena1971 G PROTEIN 2.poslové: adenylyl cykláza  cAMP (adenylát) proteinkinázy ENZYM fosfolipáza C IP3, DAG EFEKTOR uvolnění Ca++ IONT.KANÁL aktivace/inhibice buněčných funkcí* *např. kontraktilních proteinů, enzymů, transportérů, iontových kanálů

14 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY
Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

15 2. IONTOVÉ KANÁLY napěťově řízené kanály vápníkové kanály - Ca++ do buňky, blokátory vápníkových kanálů sodíkové kanály - Na++ do buňky, blokují lokální anestetika draslíkové kanály - K+ do buňky, tlumí deriváty sulfonylurey kanály řízené ligandy, G proteinem*, aj *(přímo nebo kaskádou 2. poslů),

16 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY
Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY 5. JINÉ CÍLE

17 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY „pumpy“ transportéry (přenašeče)
sodíková pumpa - Na+/K+ ATPáza, „pumpuje“ Na+ ven z buňky, tlumí ji srdeční glykozidy protonová pumpa - H+/K+ ATPáza, „pumpuje“ H+ ven z buňky, inhibitory protonové pumpy transportéry (přenašeče) transportéry pro NA, 5-HT zpětné vychytávání NA, 5-HT do nervového zakončení, tlumí je antidepresiva typu RUI (reuptake inhibitors)

18 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY
Molekulární mechanizmy účinku léčiv CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY

19 4. ENZYMY jsou místem působení asi 30% léčiv
např. v posledních letech: fosfodiesteráza neuroamidáza sildenafil (VIAGRA) oseltamivir (TAMIFLU) ↓ cGMP

20 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
angiotenzinogen aliskiren renin Angiotenzin I ACEI angiotenzin konvertující enzym Angiotenzin II Sartany AT1 receptory aldosteron

21 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY
Molekulární mechanizmy účinku léčiv - souhrn NEJČASTĚJŠÍ CÍLE (MÍSTA ZÁSAHU) LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI: 1. RECEPTORY 2. IONTOVÉ KANÁLY 3. TRANSPORTNÍ MOLEKULY 4. ENZYMY Příklady léčiv: r. na iontových kanálech perif. myorelaxancia membr. asi 45% léčiv, např. beta-blokátory r.spřažené s G proteiny r.spoj. s proteinkinázou některá cytostatika intracelul.. např. imatinib blokátory váp.kan. - vápníkové napěťově řízené - sodíkové lok. anestetetika řízené ligandy, G-prot., aj - sodíková srdeční glykosidy „pumpy“ - protonová inhibitory PP transportéry antidepresiva inhibitory ACE, IMAO ACE, MAO, COX, HMG-CoA reduktáza aj

22 http://vyuka. lf3.cuni.cz
Výuková jednotka č. lf3.cuni.cz PRAKTIKA Týden 10 Léčiva působící prostřednictvím dopaminu, serotoninu, histaminu 5 16 Léčiva působící prostřednictvím iontových kanálů a transportních bílkovin 8 18 Léčiva působící inhibicí enzymů 9 22 Léčiva působící prostřednictvím oxidu dusnatého, peptidů 11 30 Přehled molekulárních mechanizmů účinku léčiv (shrnutí, opakování) 15

23 Děkuji za pozornost

24 CÍLE PRO BIOLOGICKOU LÉČBU
receptory … protilátky např. proti recept. glykoprotein GPIIb/IIIa na destičkách – abciximab (u perkut.koron.intervence) monoklonální protilátky: blokující vazbu TNFalfa na TNF receptory – infliximab (u revmat.artritidy, psoriázy) blokující HER 2 receptory pro lidský epidermální růstový faktor – trastuzumab (u karcinomu prsu)