Genetické patologické stavy -abnormální karyotypy

Prezentace na téma: "Genetické patologické stavy -abnormální karyotypy"— Transkript prezentace:

1 Genetické patologické stavy -abnormální karyotypy
prof. Ing. Václav Řehout, CSc. Určeno pro bakalářské a magisterské studijní obory Zdravotně sociální, Pedagogické a Zemědělské fakulty

2 Genetické patologické stavy
Všechny chorobné stavy způsobené změnou (mutací) genetické informace

3 Genetické patologické stavy
Třídění DLE HMOTNÉ PODSTATY Monogenní Chromozomové aberace Multifaktoriální (polygenní) DLE BUNĚČNÉ ÚROVNĚ genetické poruchy somatických buněk mitochondriální genetické choroby

4 Genetické patologické stavy
Frekvence výskytu 1/50 novorozenců má vrozenou poruchu (genetické i negenetické etiologie) 1/100 má monogenní chorobu 1/200 nese chromozomální aberaci

5 Genetické patologické stavy
Frekvence výskytu 30% hospitalizovaných dětí v nemocnici je z důvodu genetické choroby 33% prenatální úmrtnosti mají na svědomí genetické choroby 30-45% úmrtnosti kojenců je podmíněno geneticky 60% lidí je v průběhu života postihnuto geneticky podmíněnou chorobou

6 Genetické patologické stavy
Monogenní choroby vznikají mutací genů jednoduchá mendelistická dědičnost s typem dědičnosti: - recesivním - dominantním - pohlavně vázanou asi 1% populace nese tento typ choroby celkem asi lokusů strukturálních genů dosud popsáno asi lokusů s výskytem patologických alel tj. asi každý třetí gen je patologický ( v roce 1980 jich bylo známo asi 2000) teoretický předpoklad je mnohem vyšší

7 Monogenní choroby – třídění
Genetické patologické stavy Monogenní choroby – třídění podle typu dědičnosti podle substrátu, jehož metabolismus ovlivňují, proto také metabolické choroby vady metabolismu cukrů vady metabolismu lipidů vady metabolismu aminokyselin vady metabolismu bílkovin (enzymopatie, hemoglobonopatie, atd.) - vady metabolismu ostatních láek

8 Schema metabolické poruchy
Genetické patologické stavy Schema metabolické poruchy Normální gen Genový produkt Normální koncentrace gen. produktu Normální fenotyp Defektní gen Defektní genový produkt Změněná koncentrace gen. produktu Genetická choroba

9 Substrát - fenylalanin
Genetické patologické stavy Substrát - fenylalanin Defekt genu pro produkci fenylalaninhydroxylázy Neaktivní fenylalaninhydroxylázy Hromadění fenylalaninu v krvi (poškození nerv. systému, oligofrenie, ekzémy, charakteristický zápach moče po myších atd.)

10 Choroby podmíněné anomálií chromozomů
Genetické patologické stavy Choroby podmíněné anomálií chromozomů Početní anomálie: např. trisomie ch. č. 21 Dawnův syndrom Klinefelterův syndrom XXY muž Turnerův syndrom X žena Změněný fenotyp nositele anomálie

11 Choroby podmíněné anomálií chromozomů
Genetické patologické stavy Choroby podmíněné anomálií chromozomů Strukturální anomálie (chromozomové aberace): Fenotyp velmi proměnlivý od charakteru aberace – na jakém chromozomu, jak velký přesun, jak rozsáhlá delece apod.

12 Multifaktoriální (polygenní) choroby
Genetické patologické stavy Multifaktoriální (polygenní) choroby Podmíněné větším počtem genů často za spoluúčasti prostředí G + E = P Např. krevní tlak, inteligence, psychické poruchy apod. bez spoluúčasti prostředí Např. polydaktylie, vrozené vady srdce, arteroskleroza, aj.

13 KLINICKÉ APLIKACE GENETIKY - PŘEHLED
Předpokládaný rozsah genetické a enviromentální podmíněnosti chorob na podkladě odhadů heritability. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Albinismus, „levičáctví“, tvary nosu a uší, rozštěp rtu a patra Tuberkuloza Schizofrenie Astma Atopický ekzem Ischemická choroba srdeční HERITABILITA (%) Enviromentální Genetická Arteroskleroza Žaludeční vřed Vrozené srdeční vady Obezita Plodnost (neplodnost) Otravy, trauma, infekce

14 Genetické poruchy somatických buněk
Genetické patologické stavy Genetické poruchy somatických buněk (mutace v somatických buňkách) Jsou příčinou: -stárnutí, autoimunitních poruch, rakovinných procesů Mitochondriální choroby (mutace DNA v mitochondriích) jsou příčinou: -změny poruch nervového systému, svalů, ledvin, srdce, růstu, aj. typický pro ně je maternální typ dědičnosti

15 Abnormální karyotypy VCA Vrozené Chromozomální Anomálie

16 Abnormální karyotypy Diagnostika chromozomálních aberací
stanovení karyotypu a jeho vyhodnocení indikováno tehdy, je-li podezření na genetickou chorobu: - výskyt příslušného syndromu u daného jedince - vysoký věk matky – nad 35 let - poruchy gravidity - opakované potraty - genetická choroba, chromozomová aberace u rodičů - v rodině se již narodilo dítě s chromozomální odchylkou v séru matky nález biochemických markerů (např. choriový gonadotropin – HCG) u nenarozených jedinců: amniocentéza nebo biopsie plodu

17 Mitoza – metafáze

18 Karyotyp člověka

19 Karyotyp trisomie 21

20 Abnormální karyotypy Změny struktury, tvaru a počtu chromozomů
Podmiňují onemocnění označovaná obecně jako syndromy Syndrom je soubor příznaků charakterizující určitou chorobu

21 Změny v počtu chromozomů
Abnormální karyotypy Změny v počtu chromozomů Polyploidie násobky celé sady chromozomů - vznikají endomitózou (dělení chromozomů bez rozdělení buňky Aneuploidie změna počtu jednotlivých chromozomů - vznikají poruchou mitózy (nondisjunkcí, anafází lag)

22 Změny struktury a tvaru chromozomů (aberace)
Abnormální karyotypy Změny struktury a tvaru chromozomů (aberace) Vznikají jako důsledek zlomů na chromozomech, vzniku fragmentů a podle jejich charakteru a osudu se rozlišují jednotlivé typy chromozomových aberací: Intrachromozomální: např. multiplikace – zmnožení fragmentu – zmnožení genet. informace – zmnožení genového produktu – nekoordinované množení buněk – zhoubný nádor Interchromozomální: např. translokace – přesun, nikoliv ztráta genet. informace – gen do jiného regulačního mechanismu – patologický genový produkt

23 Chromozómové aberácie v mitózach z periférnej krvi u pacientky so xeroderma pigmentosum: dicentrické chromozómy, acentrické fragmenty,

24 Chromozómové aberácie v mitózach z periférnej krvi u pacientky so xeroderma pigmentosum: -prstencovitý chromozom

25 Chromozómové aberácie v mitózach z periférnej krvi u pacientky so xeroderma pigmentosum: b-chromatínový zlom, v kratším raménku chromozomu č. 1,

26 Anomálie pohlavních chromozomů
Abnormální karyotypy Anomálie pohlavních chromozomů Nese je 0,21 % novorozenců 0,14 % dívek 0,27 % chlapců

27 Turnerův syndrom (monosomie X)
Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Turnerův syndrom (monosomie X) X chybění jednoho ze dvou X chromozomů ženy 0,08/1000 porodů infertilita mentální retardace nízký vzrůst absence sekundárních pohlavních znaků degenerace ovarií aj.

28 Turnerův syndrom (monosomie X)
Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Turnerův syndrom (monosomie X)

29 Supersamice (trisomie X)
Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Supersamice (trisomie X) XXX jeden chromozom X navíc u ženy 0,5/1000 porodů snížená inteligence často schizofrenie někdy neplodnost poruchy menstruace a klimakteria

30 Klinefelterův syndrom
Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Klinefelterův syndrom XXY jeden chromozom X navíc u muže 1,0/1000 porodů podobnost Downovu syndromu ale normální vzrůst mentální retardace infertilita eunuchoidní vzhled

31 Klinefelterův syndrom
Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Klinefelterův syndrom

32 13-ročný pacient s Klinefelterovým syndrómom a karyotypom 47XXY

33 Supersamec (polysomie Y)
Abnormální karyotypy Typy anomálií a jejich frekvence v populaci Supersamec (polysomie Y) XYY jeden chromozom Y navíc u muže 0,8/1000 porodů nadprůměrná výška plodnost zachována agresivita zločinnost

34 Početní zastoupení VCA u živě narozených dětí
Abnormální karyotypy Početní zastoupení VCA u živě narozených dětí Monosomie 0,6 % Trisomie 47,5 % Strukturální přestavby 52,0 % Z porovnání obou tabulek vyplývá že strukt. přestavby jsou jen v nízkém procentu příčinou spontánních potratů.

35 Frekvence nejčastějších trisomií
Abnormální karyotypy Frekvence nejčastějších trisomií Na 1000 živě narozených dětí Trisomie 21 1,2 Downův syndrom Trisomie 18 0,2 Edwardsův syndrom Trisomie 13 0,1 Patauův syndrom (delece na 5. chr. 0,05 Syndrom kočičího křiku)

36 Závislost VCA na věku matky
Abnormální karyotypy Závislost VCA na věku matky Počet na 1000 narozených dětí (otec v podstatě neovlivňuje) u 20 letých matek 1 u 30 letých matek 1,5 u 36 letých matek 7 u 40 letých matek 15 u 45 letých matek 50

37 Diagnostika chromozomálních aberací
Abnormální karyotypy Diagnostika chromozomálních aberací stanovení karyotypu a jeho vyhodnocení indikováno tehdy, je-li podezření na genetickou chorobu: - výskyt příslušného syndromu u daného jedince - vysoký věk matky – nad 35 let - poruchy gravidity - opakované potraty - genetická choroba, chromozomová aberace u rodičů - v rodině se již narodilo dítě s chromozomální odchylkou v séru matky nález biochemických markerů (např. choriový gonadotropin – HCG) u nenarozených jedinců: amniocentéza nebo biopsie plodu

38 Početní zastoupení VCA ve spontánních potratech
Abnormální karyotypy Početní zastoupení VCA ve spontánních potratech Monosomie % Trisomie % Triploidie % Teraploidie % Strukturální přestavby 6%

39 Fenotypový projev chrom. aberací = špička ledovce

40 Teratogeneze a teratologie

41 Teratogeneze a teratologie

42 Teratogeneze a teratologie

43 Teratogeneze a teratologie

44 Teratogeneze a teratologie