Účinek neuroaktivních steroidů na CNS a stabilitu těhotenství

Prezentace na téma: "Účinek neuroaktivních steroidů na CNS a stabilitu těhotenství"— Transkript prezentace:

1 Účinek neuroaktivních steroidů na CNS a stabilitu těhotenství
MUDr. L. Kancheva Endokrinologický ústav Praha

2 Neurosteroidy Neuroaktivní steroidy

3 Mechanismy účinku neuroaktivních steroidů
Modulace ionotropních receptorů na membránách nervových buněk odpovídajících za jejich propustnost pro příslušné ionty GABAA-r NMDA-r

4 Modulační účinky NAS na ionotropní receptory

5 Modulační účinky NAS na ionotropní receptory

6 …CSF …blood

7

8 Schéma biosyntézy neuroaktivních redukovaných metabolitů progesteronu

9

10 Pozitivní zpětná vazba při uvolňování oxytocinu v hypothalamu u krys

11 Transport steroidů přes hematoencefalickou bariéru
Koncentrační gradient 800:1, sérové konjugáty/ volné steroidy 60:1 Transportním polypeptidem zprostředkovaný eflux DHEAS Periferní aplikace pregnenolonsulfátu (Wang et al., 1997) Difúze Nekonjugované steroidy Koncentrační gradient 11000:1, sérové konjugáty/ volné steroidy 400:1 Sulfatase ~1:10 Sulfotransferase C17-Hydroxylase, C17,20-lyase (Lee et al., 2005) (Asaba et al., 2000) (Marynick et al., 1976) (Pardridge & Mietus, 1979) CSF Koncentrační gradient Koncentrační gradient ~ : ~ :

12 Korelace sérových steroidů a steroidů v CSF

13 Transport 5α-pregnanových steroidů přes hematoencefalickou bariéru
Allopregnanolon (P3α5α) je pozitivním modulátorem GABAA-r => neuroinhibitor Isopregnanolon (P3β5α) kompetuje s P3α5α na GABAA-r Ve vysokých dávkách u krys, P3β5α paradoxně vykazuje neuroinhibiční účinek jako P3α5α

14 Transport of 5α-pregnane steroids across the blood-brain barrier in rats

15 Transport periferních steroidů do mozku
Hladiny steroidů v CSF jsou většinou řádově nižší proti sérovým steroidům Minimální gradient CSF → sérum byl nalezen pro 7-hydroxy-steroidy (~5-10) a maximální pro 17-OH-progesteron (~100) cortisol (~90), 16α-OH-pregnenolon (~40) a testosteron (~40) DHEA a pregnenolon zřejmě pronikají přes BBB spíše jako konjugáty U pregnanolonových izomerů, konjugace redukuje hladiny nekonjugovaných steroidů, které jsou k dispozici pro přestup přes hematoencefalickou bariéru

16 Transport periferních steroidů do mozku
Některé ze steroidů pronikajících z periférie přes hematoencefalickou bariéru mohou být v CNS konvertovány na aktivní hormony nebo neaktivní metabolity Neaktivní epiandrosteron neuroinhibiční androsteron Androstendion → 5α-androstan-3,17-dion androsteron Neuroinhibiční allopregnanolon neaktivní 5α-dihydroprogesteron neaktivní kompetitor na GABAA-r isopregnanolon

17 Korelace mezi izopregnanolonem a allopregnanolonem v CSF
Oxidoreductive interconversion 3α oxo β- (3α-HSOR, 3β-HSOR)

18 Děkuji za pozornost