Chronické hepatitidy u dětí - přehled

Prezentace na téma: "Chronické hepatitidy u dětí - přehled"— Transkript prezentace:

1 Chronické hepatitidy u dětí - přehled
Vladimír Volf Klinika dětí a dorostu 3. LF UK a FNKV Praha tel e.mail:

2 Chronická hepatitida . virová hepatitida
. pokračující zánět jater - nedojde k restituci jaterního parenchymu v časovém období (6-12 měsíců ) . chronická perzistující hepatitida (CPH) . chronická aktivní hepatitida (CAH) . virová hepatitida . autoimunitní hepatitida . poléková hepatitida (ATB, INH, cytostatika )

3 Chronická hepatitida . granulomatozní hepatitida
. nespecifická reaktivní hepatitida (IBD) . ostatní chronická jaterní onemocnění - deficit alfa-l- antitrypsinu, Wilsonova choroba, cystická fibroza, metabolické onemocnění . hepatopatie u kojených dětí

4 Chronická hepatitida C
- celosvětový zdravotnický problém . HCV infikováno 175 mil. obyvatel . vysoký výskyt v USA - 4 mil. obyvatel tisíc úmrtí ročně (USA) . hlavní příčina chronických onemocnění jater ( cirhóza, karcinom ) . v České republice není cílený registr . počet infikovaných jedinců roste exponenciálně . v závislosti na parenterální aplikaci drog

5 Virus hepatitidy C (HCV) je RNA virus - tvořený asi 9500 nukleotidy
. celý genom HCV je tvořen větším počtem genů, které mají různé funkce . genom HCV je nestabilní - vznik intragenomických mutací - různé virové kmeny . nutné vždy stanovit genotyp . průběh onemocnění HCV je přímo závislý na genotypu viru

6 Prevalence HBV je v ČR 0,3% v ČR hlášeno ročně 500 nových případů HBV do chronicity přechází 5 – 10 % HBV nepatří mezi běžné indikace jaterní transplantace léčba jednoznačně zvyšuje kvalitu života „cost effective“ – při splnění standardních postupů je terapie levnější než péče o pokročilá jaterní onemocnění se všemi komplikacemi

7

8

9 . odhad - u IUD HCV infekce v ČR - 7 000 infikovaných
. ve zbývající populaci asi infikovaných . v přepočtu 1 HCV infikovaný jedinec na obyvatel . většina dlouhou dobu nediagnostikována - asymptomatický nebo mírný klinický nespecifický průběh ( časná fáze HCV ) . u více jak 2/3 infikovaných ireverzibilní změny jaterního parenchymu

10 . přirozený průběh neléčené HCV - zrádný a nepříznivý
. bez ohledu na klinický průběh – prakticky vždy progrese z akutního stadia do chronického . u jedinců s nepříznivým genotypem 1 - průběh rychlý a riziko cirhózy a karcinomu zvýšené . intenzivní, aktivní vyhledávání nemocných s rizikovými faktory

11 Rizikové faktory a rutinní testování : 1. i.v. aplikace drog
2. sexuální promiskuita, rizikové sexuální chování 3. krevní převody 4. vertikální přenos z matky na plod . až 90% nově diagnostikovaných HCV v přímé souvislosti s rizikovými faktory

12 Riziko růstu chronických komplikací (CDC):
. jaterní dekompenzace o 279 % . jaterní cirhóza o 61 % . hepatocelulární karcinom o 68 % . indikace k transplantaci jater o 528 % . úmrtí o 223 %

13 Rozdílný pohled na management hepatitid B a C
. klinicky vyznačené symptomy nemusejí korelovat se stupněm jaterního postižení . dlouhé časové období mezi přenosem infekce a rozvojem chronického jaterního postižení s komplikacemi ( let) . využití histologických, biochemických a virologických markerů v diagnostice a zhodnocení před a po terapii

14 Hladina aminotransferáz
. diagnostický marker . marker hodnotící úspěšnost terapie . hladina aminotransferáz před léčbou nemá velký prognostický význam - často horší odpověď u pacientů s normálními hodnotami JT

15 Jaterní biopsie . nutné stanovení grading ( zánětlivá aktivita) a stading ( stupeň fibrózy ) . mírná forma ( bez fibrotických změn ) - nízké riziko rozvoje jaterní cirhózy do 20 let . těžká forma ( fibrotické změny ) - rozvoj jaterní cirhózy do 10 let . hodnocení podle Knodella nebo Ishaka

16 Chronická HBV

17 Chronická HCV

18 Hepatocelulární Ca

19 Virologie ( PCR ) . stanovení přítomnosti a hladiny viru
. stanovení genotypu . monitorování během léčby . nepřímá závislost mezi hladinou viru a jaterní biopsií . hladina viru má zpočátku vyšší výpovědní hodnotu než JT

20 testy k průkazu protilátek v séru:
primární screening – Elisa – průkaz anti HCV- nevýhoda- a/ pozitivní až za 7-8 týdnů od primární infekce b/ nízká citlivost u imunosuprimovaných jedinců rekombinantní imunoblot ( RIBA ) – protilátky proti individuálním HCV antigenům – vyšší specifita

21 přímý kvalitativní průkaz HCV RNA
přímý kvalitativní průkaz HBV DNA kombinace jednotlivých metod a interpretace výsledků

22

23 Chronická HBV HbsAg pozitivní pacienti s perzistující aktivní virovou replikací ( HBV DNA v séru více jak kopií / ml ) HbsAg pozitivní pacienti s trvalým nebo dočasným útlumem replikace viru: a/ koinfekce s virem hepatitidy D, HBV pod 103 kopií / ml b/ koinfekce s virem hepatitidy C ( většinou vysoká HCV RNA a nízká HBV DNA )

24 Chronická HBV c/ inaktivní nosiči HBsAg. HBV DNA v rozmezí 103 – 105 kopií / ml d/ pacienti, u kterých se střídají fáze aktivní replikace a klidu – hlavně HBeAg-minus mutantní virus Okultní HBV infekce – nelze prokázat HBsAg v séru, lze prokázat protilátky proti HBV ( anti HBc nebo anti HBs )

25 Infekce HBeAg-minus mutantním virem
velmi častá ve Středomoří a v Asii v ČR výskyt asi v 10% v důsledku mutace v precore oblasti genomu HBV – netvoří se HBeAg – ale virus se aktivně replikuje typické je střídání fází aktivní replikace a klidu

26 Cíl terapie suprimovat replikaci viru než dojde k ireverzibilnímu postižení jater iniciálním cílem je sérokonverze HBeAg/anti HBe a negativizace HBV DNA nebo HCV RNA a indukce remise jaterní choroby konečným cílem je úplná eliminace viru a s tím spojená zábrana přechodu do cirhózy nebo hepatocelulárního karcinomu

27 Biologická aktivita interferonů
. IFN jsou sekreční bílkoviny - součást imunitního systému . tvořeny lymfocyty, fibroblasty, neutrofily, makrofágy a epiteliálními buňkami . podnětem přítomnost cizorodé nukleové kyseliny( virová infekce ), buňky ( nádory ) nebo antigenní molekuly (mikrobiální antigen)

28 Biologická aktivita interferonů
. mechanismus účinku - navázáním INF na receptorové molekuly - kaskáda nitrobuněčných pochodů - ovlivnění aktivity genů a biologické funkce buněk a tkání . účinky protivirové, imunomodulační, antiproliferační a cytotoxické . přímý inhibiční vliv INF na tvorbu DNA a virových proteinů

29 Léčba . v posledních letech kombinovaná terapie ( centrálně registrována od roku 1999 ) jak u naivních tak u relabujících pacientů . nové technologické postupy - modifikace molekuly rekombinantního interferonu alfa připojením polyetylenglykolu ( PEG ) . vytvořena nová molekula - odlišné farmakokinetické parametry a vyšší protivirová aktivita

30 Příznivá odpověď na kombinovanou terapii:
Léčba Příznivá odpověď na kombinovanou terapii: . HCV genotyp ( 2,3 lépe než 1 ) . virová zátěž - menší než 10 na 2 kopií/ml . věk pod 40 let . ženy

31 Pegylovaný interferon:Nový standard interferonové léčby
. konjugát interferonu alfa 2b a polyetylenglykolu (PEG) - mol. hm. 12kDa (pegintron)-40kDa(pegasys) . pegylací molekuly interferonu - a/zpomalení clearence b/prodloužení plazmatického poločasu ze 4 hod na 40 hod. c/ změna farmakodynamického profilu ( aplikace 1 x týdně )

32 . neznamená zvýšené riziko nežádoucích účinků
. pegylace je standardní metoda ke zpomalení clearence účinné látky a snížení imunogenicity proteinových molekul . neznamená zvýšené riziko nežádoucích účinků . nemění sekundární ani terciární strukturu molekuly interferonu alfa - 2b . peg. interferon je rychle rozpustný, čirý, bezbarvý roztok

33 . nejčastější je flu - like syndrom . nejvýraznější při zahájení léčby
. spektrum, frekvence a závažnost nežádoucích účinků u Pegintronu je podobná jako u Intronu A . nejčastější je flu - like syndrom . nejvýraznější při zahájení léčby . přímá závislost na koncentraci dávky . častější lokální zánětlivé reakce v místě podání u Pegintronu

34 . 0,5 - 1,5 ug/kg 1 x týdně s.c. alespoň 24 týdnů
Dávkování . 0,5 - 1,5 ug/kg 1 x týdně s.c. alespoň 24 týdnů . při negativitě HCV RNA do 48 týdnů . redukce dávky - v případě výrazných nežádoucích účinků - snížit dávku o 50% . při přetrvávání nežádoucích účinků - vysadit

35 Ribavirin . syntetický purinový nukleosid - strukturálně podobný quanosinu . aktivní in vitro i in vivo proti širokému spektru DNA i RNA virů . intracelulární proces inhibice replikace viru . velmi dobře tolerován, potencionálně teratogenní

36 Ribavirin . komplikace - reverzibilní hemolytická anemie
. účinný pouze při kombinované terapii . dávkování mg / den p.o. . nemění farmakokinetické parametry Pegintronu

37

38 Lamivudin . nukleosidový analog - nitrobuněčně se biotransformuje na lamivudin trifosfát . ukončuje syntézu řetězce viru hepatitidy B . velmi dobře se vstřebává ze střevní sliznice . v kombinaci se zidovudinem v léčbě HIV . nežádoucí účinky - bolesti hlavy, břicha, kašel, malátnost

39 Adefovir dipivoxil dostupný pouze v USA v rámci studií
doporučená dávka – 10 mg 1 x denně účinný i u pacientů HBeAg negativní mutanty zatím nebyl prokázán vznik rezistence ani při dlouhodobém podávání doba léčby nebyla jednoznačně stanovena

40 Interleukin 12 . cytokin s protinádorovou a imunomodulační účinností
. produkován aktivovanými T lymfocyty . zvyšuje hladinu NK buněk, efektorových T lymfocytů - cytotoxické a cytolytické účinky . vedlejší účinky - zvýšená propustnost kapilár, hypotenze, horečka, nefrotoxicita

41 Gancyclovir . syntetický analog nukleosidu quaninu s tlumivým účinkem na herpetické viry . po průniku do buňky enzymaticky přeměněn na trifosfát - zastaví tvorbu DNA . vedlejší účinky- neutropenie, trombocytopenie, exantémy, bolesti hlavy, křeče, psychické poruchy

42 Hodnocení úspěšnosti léčby
. kompletní odpověď: normalizace JT, negativní PCR, zlepšení histologického nálezu . částečná odpověď: snížení JT o více jak 50 % proti výchozí hodnotě, ostatní parametry beze změny

43 Hodnocení úspěšnosti léčby
. žádná odpověď: snížení JT o méně jak 50 % proti výchozí hodnotě, ostatní parametry beze změny . progrese: vzestup JT včetně zhoršení ostatních parametrů

44 Hodnocení úspěšnosti léčby
. biochemická odpověď až ve 33 % ne zcela odpovídá odpovědi virologické . úspěšnost léčby je rozhodující do 3. měsíce . nelze vždy brát za jediný cíl eradikaci viru . důležité je i zpomalení progrese onemocnění vzhledem k chronickým komplikacím

45 Finanční rozpočet léčby
. l amp. Intron A Kč - týdně 3 x t.j Kč - 48 týdnů terapie Kč . l amp. pegylovaného interferonu Kč - 48 týdnů terapie Kč . l balení Ribavirinu Kč/ l měsíc - t.j Kč . kombinace Intron A + Ribavirin Kč . kombinace Pegintron + Ribavirin Kč

46 Autoimunitní hepatitida
. chronický zánět jater neznámé etiologie s typickými imunními a autoimunními fenomény . výrazná tendence ke vzniku jaterní cirhózy . většinou postiženy mladé ženy . může být i u straších pacientů - spíše opožděná diagnostika

47 Autoimunitní hepatitida
Výskyt . Skandinávie a Velká Británie - 20% chronických hepatitid . ČR 2-5% všech chronických hepatitid . Německo 17/ obyvatel

48 Autoimunitní hepatitida
Patogeneze . buňkami zprostředkované imunitní postižení hepatocytů . u geneticky disponovaných osob - působením faktorů zevního prostředí ( hepatitida A, EBV, HSV, morbilly ) . léčba interferonem . většinou je však spouštěcí mechanismus nejasný

49

50 Autoimunitní hepatitida
Klinický průběh . od prakticky asymptomatické formy - těžká hepatitida s akutním začátkem a s fulminantím průběhem . nejčastější chronická hepatitida s tendencí přechodu do cirhózy . vždy od počátku chronický průběh . nespec. projevy - únava, artalgie, anorexie, sekundární amenorhoea

51 Autoimunitní hepatitida
Biochemické nálezy . aktivita JT vyšší než bilirubin a ALP . vzácně však může být obraz cholestázy . typická hypergamaglobulinemie . biochemická aktivita nemusí korelovat s histologickou aktivitou

52 Autoimunitní hepatitida
Histologické nálezy . jaterní biopsie nezbytně nutná . infiltrace portálních prostor mononukleáry . přecházejí do okolí - periportální infiltrát - piece-meal nekrózy . časté infiltráty z plazmatických buněk . přemosťující nekrózy s tvorbou portoportálních a portocentrálních sept . časný nález fibróza a cirhotická přestavba

53 Autoimunitní hepatitida
Sérologické nálezy . přítomnost cirkulujících autoprotilátek - 3 typy autoimunitních hepatitid

54 Autoimunitní hepatitida
I. Typ AIH . nejčastější . mladší věková kategorie, častější cirhóza . pozitivní ANA, ASMA . velmi specifické protilátky proti aktinu (AAA) - málo dostupné . tkáňová typizace DR3 a DR4 . v 60% pozitivní pANCA a cANCA . ve 2/3 pozitivní dsDNA - horší reakce na imunosupresivní léčbu

55 Autoimunitní hepatitida
I. Typ AIH . hypergamaglobulinemie . pozitivní LE buňky . negativní PCR HBV DNA a HCV RNA

56

57

58

59 Autoimunitní hepatitida
II. typ AIH . 2 podtypy . IIa - autoimunitního původu, mladé ženy s hypergamaglobulinemií . dobře reaguje na léčbu kortikoidy . přítomen antigen DQ2 . IIb - vyskytuje se i u mužů, spojen s infekcí HCV . dobře reaguje na léčbu interferonem . přítomen antigen DR7

60 Autoimunitní hepatitida
II. typ AIH . přítomnost protilátek proti jaterním a ledvinným mikrosomům anti LKM - 3 podtypy LKM 1-3 . protilátky proti jaternímu cytosolovému polypeptidu - anti LC - vyskytují se u 2/3 pacientů . koncentrace anti LC kopíruje aktivitu onemocnění

61

62

63

64 Autoimunitní hepatitida
III. typ AIH . přítomnost protilátek proti solubilnímu jaternímu antigenu - anti SLA . postihuje převážně ženy . podle některých autorů se jedná pouze o podtyp I. typu AIH

65

66

67 Autoimunitní hepatitida
Překryvné syndromy . u některých pacientů jsou přítomny histologické a laboratorní nálezy, které svědčí jak pro AIH tak pro primární biliární cirhózu, primární sklerozující cholangitidu nebo chronickou virovou hepatitidu - není znám původce . léčba podle převažující složky jaterního postižení

68

69 Autoimunitní hepatitida
Průběh a prognóza . většina příznivě reaguje na imunosupresivní léčbu . u 20% špatná - jaterní cirhóza . u žen s AIH snížená fertilita - možná fertilizace in vitro . velkou vzácností rozvoj hepatocelulárního karcinomu

70 Autoimunitní hepatitida
Léčba . Kortikoidy 60 mg/den - postupné snižování na mg/den . Azathioprin 50 mg/den - pouze v kombinaci . Cyklofosfamid nebo 6-merkaptopurin . celková doba léčby měsíců - podle aktivity JT . transplantace jater - fulminantní autoimunitní hepatitida, jaterní cirhóza

71 Autoimunitní hepatitida
Léčba . u mírných a asymptomatických forem pouze observace . u II. typu AIH b s prokázanou HCV infekcí - interferon s ribavirinem . nutno zvážit podání prednisonu - interferon může vést k exacerbaci AIH

72

73 Autoimunitní hepatitida
Prognóza . u nás častější mírné formy - aktivita ustupuje po imunosupresivní terapii . vysoká počáteční histologická a laboratorní aktivita - horší reakce na imunosupresivní léčbu - rychlý rozvoj jaterní cirhózy a jaterního selhání

74 Skórovací systém pro dg. AIH
pohlaví žena muž biochemické nálezy v séru (poměr ALP/AST nebo ALT) pod 1, 1,5-3, nad 3,

75 Skórovací systém pro dg. AIH
gama glob., IgG ( násobek horní hranice hodnot) nad 2, 1,5-2, 1,0-1, pod 1,

76 Skórovací systém pro dg. AIH
ANA,ASMA,LKM nad 1: 1: 1: pod 1: antimitochondriální protilátky pozitivní

77 Skórovací systém pro dg. AIH
ukazatelé virové infekce pozitivní negativní alkohol ( průměrná spotřeba ) pod 25g/den nad 60g/den

78 Skórovací systém pro dg. AIH
jaterní histologie periportální infiltráty(interface hepatitida) +3 lymfoplazmocytární infiltrát rozety z jaterních buněk výše uvedeného biliární změny jiné změny

79 Skórovací systém pro dg. AIH
případné další parametry séropozitivita jiných autoprotilátek HLA DR3 nebo DR odpověď na léčbu: uplná relaps jiné autoimunitní choroby

80 Skórovací systém pro dg. AIH
interpretace celkového skóre před léčbou: jistá AIH nad 15 pravděpodobná AIH po léčbě: jistá AIH nad 17 pravděpodobná AIH

81 Atrezie žlučových cest
. tvoří 1/3 novorozeneckých cholestáz . incidence 1:8000 až 1:25000 . častější u děvčat . spojená s VCC, polysplenie, situs viscerum inversus

82 Atrezie žlučových cest
. 2 typy - embryonální a fetální ( 34 % ) - perinatální ( 66 % ) U fetálního typu atrezie žlučových cest je časnější nástup cholestázy - ikteru

83 Atrezie žlučových cest
Klinický obraz: . normální porodní hmotnost . nástup ikteru mezi týdnem ( i později ) . rozvoj acholických stolic . hepatosplenomegalie . neprospívání . portální hypertenze

84 Atrezie žlučových cest
Diagnostika a léčba: . klinický průběh . laboratorní hodnoty - ALT, AST, ALP, GMT, konj. bilirubin, UZ, CT . peroperační cholangiografie - operabilni(15-25%) x neoperabilní(75-85%) . hepatoenteroanastomoza ( Kasai ) - do 2 měsíců věku ( event. přestavba jaterního parenchymu )

85 Atrezie žlučových cest
Komplikace: . ascendentní cholangitida - horečka, třesavka, leukocytoza, vzestup konj. bilirubinu . průměrná doba přežití u neléčené atrezie 2 roky

86 Atrezie žlučových cest
Extrahepatální: normální PH achol. stolice do 16 dnů hepatomegalie - 87% portální fibroza - 94% Intrahepatální: 2700 g později 53% 47%

87 Deficit alfa 1 antitrypsinu
. sekreční glykoprotein - sérový proteázový inhibitor ( PAF ) . poprvé izolován v roce 1955 . gen pro AAT na 14. chromozómu . tvoří jej hepatocyty, monocyty a bronchoalveolární makrofágy . koncentrace v dolních dýchacích cestách odpovídá koncentraci v séru . převaha elastázy v plicích - destruktivní proces

88 Deficit alfa 1 antitrypsinu
Klinický obraz: . panacinární plicní emfyzém - nejčastější forma . příznaky se rozvíjejí pomalu, manifestace mezi rokem - recid. resp. infekty, dyspnoe . poškození jater - cholestatický ikterus, neonatální hepatitida . v 10% progreduje do jaterní cirhózy . zvýšený výskyt chronických zánětlivých onemocnění - JCA, uveitidy

89 Deficit alfa 1 antitrypsinu
. alely normální ( M ) - normální hladina v séru a normální funkce . alely deficitu ( S,Z ) - snížená koncentrace v séru, funkce proteinu může a nemusí být porušena . alela nulová - null . alela dysfunkční - normální hladina v séru, porucha funkce ( Pittsburská alela - působí jako antitrombin II - krvácivé projevy

90 Deficit alfa 1 antitrypsinu
genotyp sérová koncentrace MM % MS % MZ % SS % SZ % ZZ %

91 Deficit alfa 1 antitrypsinu
Terapie: . Danazol - plicní forma, koncentrace stoupne o 40% . Substituce AAT od sér dárců . Substituce lidským AAT - inhalační podávání . Symptomatická terapie . Transplantace jater . Prenatální diagnostika

92 Wilsonova choroba . AR onemocnění - porucha metabolismu mědi
. degenerativní onemocnění CNS a asymptomatická cirhóza . prevalence 1:30 000 . gen na 13. chromozomu . zvýšená koncentrace Cu v orgánech, zvýšený odpad v moči, snížená hladina ceruloplasminu . vzácná pod 5 let

93 Wilsonova choroba . závisí na stupni postižení jater a CNS
Klinický obraz: . závisí na stupni postižení jater a CNS . u mladších jaterní postižení, nad 20 let spíše neurologické . Jaterní postižení - akutní hepatitida CAH jaterní cirhoza fulminantní jaterní selhání . Neurologické postižení - tremor, dysartrie, změny chování

94 renální - proximální tubulární dysfunkce skeletální - osteoporóza
Wilsonova choroba . Oční komplikace - Kayser Fleischerův prstenec . Různé - hemolytická anemie srdeční vady renální - proximální tubulární dysfunkce skeletální - osteoporóza cholelithiasis

95 . Zinek - snižuje hladiny mědi v organismu
Wilsonova choroba Terapie: . Penicilamin . Snížení Cu ve stravě . Zinek - snižuje hladiny mědi v organismu . Transplantace jater

96 . znovuzavedení kojení vede opět k elevaci transamináz
Kojení a hepatopatie Vlastní pozorování: . existují kojenci s nevysvětlitelnou hepatopatií toxického charakteru ( AST více elevováno než ALT ), která se spontánně upraví po přerušení kojení . znovuzavedení kojení vede opět k elevaci transamináz

97 Základní úvaha . v mateřském mléku některých matek se mohou nacházet látky působící hepatotoxicky . průkaz konkrétní chemické noxy a kauzality s hepatopatií je velmi nejasný . může být komplikován - nemusí se vždy jednat o klasické toxické působení závislé na koncentraci -idiosynkrasie

98 Kojení a hepatopatie . člověk stojí na vrcholu potravinového řetězce
. kojenec živený mateřským mlékem pak na úplné špičce

99 Kojení a hepatopatie v mateřském mléce se biokoncentruje řada látek z vnějšího ovzduší Rogan shrnuje údaje o těchto látkách: polychlorované bifenyly ( PCB ) polychlorované dibenzofurany (PCDF) tetrachlorodibenzodioxin ( TCDD ) polybromidové bifenyly ( PBB ) cyklodieny hexachlorobenzen

100 Kojení a hepatopatie . na základě údajů WHO z roku 1998 paří ČR, Německo, Dánsko, Itálie ke skupině zemí s nejvyšší koncentrací PCB v mateřském mléce

101 Biologický efekt PCB . dlouhodobě - kancerogenita, negativní ovlivnění reprodukčních schopností . krátkodobě - imunotoxicita, exantémy, neurologické symptomy, respirační obtíže a hepatotoxicita

102 Faktory ovlivňující kontaminaci MM PCB:
. věk kojící matky - časová kumulace ( Albers a spol ) . 50 x vyšší koncentrace PCB u kojených x uměle živených ( Abraham a spol )

103 Bilance PCB . příjem - koncentrace v MM a umělé výživě
. výdej - koncentrace ve stolici . koncentrace v krvi ( sérových lipidech ) u dítěte a matky

104 Definice hepatopatie z kojení
AST a ALT zvýšeno o více jak 50% + pokles o minimálně 50% po 3 denním přerušení kojení + vzestup po znovuzavedení kojení