Receptorové proteiny Inzulín R -adrenergní R Acetylcholin R

Prezentace na téma: "Receptorové proteiny Inzulín R -adrenergní R Acetylcholin R"— Transkript prezentace:

1 Receptorové proteiny Inzulín R -adrenergní R Acetylcholin R
JAK-STAT signální dráha-leptin, EPO -adrenergní R Acetylcholin R R-y pro steroidní h-y

2 JAK-STAT signalizační dráha (receptor EPO, leptinový R)

3 Leptin Proteinový hormon produkovaný adipocyty
Kódovaný ob genem (7q31, 3 exony, 2 introny, 15 kbp) 167 aa (z toho 21 signální sekvence) 146 aa Známo 5 izoforem leptinového R-u, existuje i solubilní forma (extracelulární doména- v cirkulaci- vazebný protein pro leptin?) Jeho chybění vede k morbidní obezitě Hladiny leptinu pozitivně korelují s obsahem tuku v organizmu (↓štíhlí, obézní)-informace o stavu tukových zásob Regulátor příjmu potravy a energetického výdeje Periferní účinky - ovlivnění inzulinové senzitivity

4 Regulace příjmu potravy
Neuropeptid Y Melanocyty stimulující h.

5 Leptin a obezita Deficit leptinu není epidemiologicky signifikatní příčinou obezity (3 popsané případy mutací leptinového genu u člověka spojené s morbidní obezitou) U většiny obézních pacientů je přítomna hyperleptinémie tj. hladiny leptinu korelují s obsahem tuku v organizmu Redukce hmotnosti vede také k poklesu hladin leptinu Studie s podáváním leptinu obézním subjektům s hyperleptinémií nepotvrdily jednoznačný přínos při redukci hmotnosti

6 Proč hyperleptinémie netlumí u obézních nemocných příjem potravy:
Důvodem je leptinorezistence buď na úrovni transportu leptinu přes hematencefalickou bariéru nebo na postreceptorové úrovni Leptin není fylogeneticky primárně určen k tlumení příjmu potravy ale k adaptaci organizmu na dlouhodobé hladovění

7 Mutace leptinového genu u lidí vede
k morbidní obezitě, substituce leptinu fenotyp upravuje Farooqi SI, J. Clin. Invest. 110: (2002)

8 ob/ob myši Nepřítomnost leptinu v organizmu způsobuje morbidní obezitu spojenou s inzulínovou rezistencí. Obě tyto myši stejného věku mají defektní ob gen kódující leptin. Myši na obrázku vpravo byl injekčně podáván purifikovaný leptin a její hmotnost dosáhla 35 gramů. Myš na obrázku vlevo bez leptinové substituce vážila 67 gramů a byla také méně fyzicky aktivní

9 Potkani kmene Koletsky
Obezita vyvolaná mutací leptinového receptoru u potkana kmene Koletsky Mutace způsobuje vymizení extracelulární domény tohoto receptoru (na obrázku vpravo) Vlevo normální potkan kmene Wistar stejného věku

10 Receptory spojené s G-proteiny

11 cílovými proteiny G-proteinových podjednotek jsou:
iontové kanály enzymy vázané na membránu

12 nejčastějšími cílovými enzymy G-proteinů jsou:
adenylátcykláza  tvorba cAMP fosfolipáza C  tvorba inositoltrifosfátu a diacylglycerolu

13 Adenylyl(lát) cykláza = přeměňuje ATP na cAMP = cyklický AMP = adenosin-3´,5´-cyklický monofosfát

14

15

16 Aktivace -adrenergního R-u (epinefrin)

17 Receptory spojené s enzymy

18 Ras protein Původ názvu: RAt Sarcoma
Kódován stejnojmenným genem, protoonkogen (Mu ve 20-30% lidských malignit) Zřejmě přítomen u všech eukaryot Stimuluje proliferaci či diferenciaci B

19 Aktivace proteinu Ras aktivovanou receptorovou tyrosinkinázou

20 Fosforylační kaskáda aktivovaná proteinem Ras

21 Langerhansovy ostrůvky (insulae pancreaticae)
Morfologicky i funkčně odlišné oblasti pankreatu Přítomny v endokrinní části pankreatu. V dospělosti okolo 1 mil. Složen z několika stovek polygonálních buněk oddělených od sebe četnými kapilárami 3 základní typy buněk: α-buňky A β-buňky B δ-buňky D Langerhansův ostrůvek kolem exokrinní buňky pankreatu

22 Inzulín Z lat. Insula - ostrov
Hormon produkovaný β-buňkami Langerhansových ostrůvků slinivky břišní Odtud se vylučuje do krve Váže na inzulínové receptory, které jsou uložené zejména na povrchu jaterních, svalových, nebo tukových buněk. Některé buňky v těle přijímají glukózu i bez přítomnosti inzulínu, například nervové buňky. Snižuje hladinu glukózy v krvi (glykémii) V játrech naopak podporuje syntézu jaterního glykogenu. β-buňky

23 Vznik inzulínu 1. fáze: vzniká pre-proinzulin na ribozomech Langerhansových ostrůvků 2. fáze: v endoplazmatickém retikulu je pre-proinzulin přeměňován na proinzulin, který je tvořen řetězci A a B spojenými C-peptidem (connection peptid) 3. fáze: proinzulin putuje do sekrečních granul β-buněk, kde je v Golgiho aparátu rozštěpen na C-peptid a inzulín 4. fáze: inzulín skladován do času potřeby v sekrečních granulích β-buněk Je tvořen 51 AMK

24

25

26 3D struktura inzulínu

27 Intracelulární transdukce signálu zprostředkovaná inzulínem

28 Přehled a struktura glukózových transportérů

29 Kinetika transportu glukózy

30 Regulace počtu glukózových transportérů GLUT4 v myocytech

31 Recepto-rové enzymy

32 Aktivace glykogensyntázy inzulínem

33 Syntéza rekombinantního proinzulínu

34

35 Autoimunitní destrukce -buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu

36 Paralelní signální dráhy a spojení mezi nimi

37 Integrace signálu