III. int. klinika, 1. LF UK Praha

Prezentace na téma: "III. int. klinika, 1. LF UK Praha"— Transkript prezentace:

1 III. int. klinika, 1. LF UK Praha
Petr Broulík III. int. klinika, 1. LF UK Praha

2 Účinky kalcia svalová kontrakce srdeční činnost koagulace excitabilita
neuronů

3 20 15 stolice 2.5 7.5 mmol/24 h celkové kalcium mmol/l 12.5 216 212 0.4 4.6 12.5 moč

4 Regulace mineralového metabolismu
Ca2+ Ca2+ reabsorpce PO43– exkrece ledvina PTH kalcitriol normální Ca2+ příštítná tělíska There is a complex homeostatic system that exists to maintain serum calcium levels within 2% of normal. The system comprises sensing tissues such as the parathyroid glands, calciotropic hormones (e.g. parathyroid hormone [PTH] and vitamin D [calcitriol]) and effector tissues upon which the hormones act (e.g. kidney, bone and intestine). PTH is the most important calciotropic hormone. Build 1 For example, suppression of serum calcium leads to the release of PTH from parathyroid glands. A decrease in calcitriol level also leads to the release of PTH from parathyroid glands. Build 2 PTH acts on the kidneys to increase reabsorption of calcium from urine and increase excretion of phosphorus. PTH induces the release of calcium and phosphorus from bone. Build 3 Renal retention of calcium and its release from bone stores result in the normalization of serum calcium levels. Build 4 PTH also induces production of active vitamin D (calcitriol; 1,25 dihydroxy vitamin D3) in the kidney. Calcitriol facilitates absorption of calcium from the gastrointestinal tract, thus helping to normalize serum calcium levels. Calcitriol also acts on the parathyroid gland to decrease hormone synthesis. Brown EM. In: The Parathyroids – Basic and Clinical Concepts 2nd ed Bilezikian JP et al. (eds) pp. 167–82 Ca2+ PO43– bone výdej Brown EM. In: The Parathyroids – Basic and Clinical Concepts 2nd ed Bilezikian JP et al. (eds) PTH, parathyroid hormone

5 Vztah mezi kalciem a PTH v CasR
CaR Ca2+ VDR PTH Ca2+ Ca2+ secretion PTH production PTH proliferation of cells sekrece PTH tvorba PTH proliferace buňky Hypercalcaemia (Build 1) Activation of the CaR leads to a rapid inhibition of PTH secretion.1 Calcium ions interact with the extracellular domain of the receptor and induce a conformational change in the CaR. G-protein activates phosphatidylinositol-phospholipase C (PI-PLC), which leads to activation of protein-kinase C (PKC).2 Activation of PKC initiates the mitogen-activating protein kinase (MAPK) cascade through which phospholipase A2 is phosphorylated and activated, ultimately leading to the release of free arachidonic acid (AA).2,3 AA is then metabolized to biologically active leukotriene metabolites that inhibit PTH secretion.2,3 In normocalcaemic conditions, the CaR is partially activated, acting as a brake on PTH production.4 Hypocalcaemia (Build 2) When extracellular calcium levels are low, the CaR is relaxed and PTH secretion and synthesis are unrestrained. Serum PTH levels begin to rise with the aim of correcting serum calcium.1 Parathyroid cells exhibit a progressive response to hypocalcaemia (see next slide). 1. Brown EM. Rev Endocrine Met Disorders 2000;1:307–15 2. Kifor O et al. J Bone Miner Res 1997;12:715–25 3. Kifor O et al. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F291–302 4. Silver J et al. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283:F367–76 Brown EM. Rev Endocrine Met Disorders 2000;1:307–15 Kifor O et al. J Bone Miner Res 1997;12:715–25 Kifor O et al. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F291–302

6 Vitamin D3 - cholecalciferol
7-dehydrocholesterol uv irradiace Vitamin D3 - cholecalciferol svalová síla 25-hydroxyláza kalcidiol 25(OH)D3 příštítná těl. kalcitriol 1,25(OH)2D3 hyperkalcémie hyperkalciurie 1alfa-hydroxyláza osteoblast RANK-L kortikoidy,zánět resorpce

7 Hyperkalcémie kalcitonin (-) (-) kalcidiol (+) kalcitriol
Ca P Na Hyperkalcémie kalcitriol hyperkalciurie hyperfosfaturie hypernatriurie

8 Příčiny hyperkalcémie
Výdej z kosti PHPT,meta, myelom,T4,T3 Zvýšená GIT resorpce Sarkoidóza, vitamin D Snížená renální exkrece Thiazidová diuretika Endokrinopathie PHPT, Tyreotoxikóza, hyperkortikalismus

9 Klinický obraz hyperkalcémie
Snížení koncentrační funkce ledvin polyurie,polydipsie,dehydratace Nausea,zvracení Svalová slabost, hyporeflexie deprese, somnolence, kóma Zkrácení ST intervalu, arytmie

10 90% všech hyperkalcémií je způsobeno tumorem nebo endokrinopathií
Endokrinní nemoci spojené s hyperkalcémií Se zvýšenou produkcí PTH PHPT sporadická PHPT familiární MEN I a MEN II Terapie Lithiem Bez zvýšené produkce PTH hypertyreóza, hypokortikalismus 20 PHPT / ob 150 operací pro PHPT na III . chirurgické klinice za rok

11 Ca,P (+) (-) kalcitriol (+) PTH (+) (-) psychosyndrom
polyurie,nefrolitiáza nefrokalcinóza vřed,pankreatitis dna,pseudodna hyperkalcémie Ca,P (+) (-) kalcitriol (+) PTH kalcitonin (+) (-) 1α OH (+) P(+) osteodystrofie 25(OH)D Ca (-) Ca,P,CTx

12

13

14 PHPT s osteopenií, subperiosteální resorpce hnědý tumor četné vícejaderné osteoklasty- hnědý tu

15

16 hypertenze PTH kardiomyocyty intersticiální fibroblasty
mitrální kalcifikace aortální kalcifikace

17 Asymptomatická PHPT ?

18 SONO příštítných tělísek – výhoda –
jednoduché , pro pacienta bez rizika, nízká cena

19 MIBI + SPECT – obvyklá lokalizace

20 Indikace k parathyreoidektomii
hyperkalcémie

21 Maligní hyperkalcémie
Tu mammy Myelom Grawitzův Tu Bronchiál. Tu PTH,PTHrp Prostgl E2 OAF,IL 1,IL 3 PTH, PTHrp zvýšená osteolýza Hyperkalcémie Hyperkalcemický syndrom

22 Hyperkalcémie způsobená PTHrP má nízký nebo normální kalcitriol

23 PTHrP Ca Ca Ca matka P P PTHrP fétus

24 Trijodothyronin snížená resorpce kalcia hyperkalcémie nízký 1,25(OH)D
hypoparathyreóza hyperkalciurie

25 Účinek trijodothyroninu na kost
osteocyty apoptóza osteoblasty osteoklasty proliferace diferenciace apoptóza OPG Zvýšená proliferace a diferenciace

26 Hyperkalcémie u granulomatózních onemocnění
(-) kalcidiol (-) 1(OH)asa kalcitriol (+) (+) hyperkalcémie sarkoidóza lymfóm berilióza TBC plísně hyperkalciurie

27 Familární hypokalciurická hyperkalcémie
Heterozygotní mutace kalcium sensitivního receptorového genu Abnormální odpověď příštítných tělísek a ledvin na kalcium Autosomálně dominantní Hyperkalcémie mmol/l Hypokalciurie < 2 mmol/24h iPTH -normální;lehce zvýšený Kalcitriol- normální;lehce zvýšený Příštítná tělíska normální ,lehce zvětšená Asymptomatická Chondrokalcinóza Pankreatitis

28

29 Bisfosfonáty Estrogeny Konzervativní terapie primární hyperparatyreózy
PO4 Perikalcitol Cinacalcet Kalcitonin PTH Bisfosfonáty Estrogeny

30 Cinacalcet - C22H22F3N N-(1-naphtylethyl)-3-(3-trifluoromethylphenyl-1-aminopropan hydrochlorid

31 Účinek cinacalcetu na plasmatické hladiny iPTH
controls (n = 165) cinacalcet (n = 166) 800 700 600 iPTH (pg/mL) 500 400 In humans, cinacalcet has been undergoing an extensive clinical trials programme. Cinacalcet has been shown to induce rapid and sustained reductions in serum iPTH, Ca x P, calcium and phosphorus in Phase I and Phase II studies. The above data are from a large-scale Phase III clinical trial conducted in Europe and Australia.1 To enter the study, haemodialysis patients were required to have uncontrolled PTH (i.e. > 300 pg/mL [32 pmol/L]). Patients were randomized, double-blind, to receive cinacalcet (30 mg/day orally) or placebo. They were then titrated to optimal dose during the first 12 weeks of the study (maximum dose 180 mg/day). Efficacy was then assessed over the following 14 weeks. All patients were allowed to receive standard care with phosphate binders and/or vitamin D (vitamin D dose was kept as constant as possible throughout). During the efficacy assessment period, plasma iPTH was significantly lower in patients receiving cinacalcet compared with those receiving placebo. 1. de Francisco ALM et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:461A(SA-PO742) 300 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 weeks de Francisco ALM et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:461A (SA-PO742)

32 Léčba hyperkalcémie Dehydratace, somnolence Rehydratace
mmol/l Dehydratace, somnolence Krevní minerály CŽT Htk,Astrup,ALP Nasogastrická sonda močový katetr RTG,USG oxygenotherapie Rehydratace Infúze FR 4-6 l/24h Norm.funkce ledvin Furosemid mg/4 h Kalcitonin 400 IU/24 h Renální insuficience forsírovaná diuréza Pamidronat mg/24 hod kalcitonin hemodialýza Zoledronat 4 mg/24 hod

33 Otázky? ~ Odpovědi !