Antimikrobiální látky

Prezentace na téma: "Antimikrobiální látky"— Transkript prezentace:

1 Antimikrobiální látky
Přednáška pro 2 . ročník 2010

2 Antimikrobiální látky
Antibakteriální látky antibiotika chemoterapeutika Antimykotika Antivirotika

3 Antibakteriální látky
Antibiotika – produkty mikroorganismů Penicilín z Penicillium notatum (Fleming) Využití v r. 1940, masivně od r. 1945 Chemoterapeutika Sulfonamidy (Domagk 1935) Využití od r.1936 v Německu

4 Antibakteriální látky
Účinná látka – léčivo Citlivost bakterie k účinné látce Mechanismus účinku (zásah cílové struktury bakterie) Spektrum působení (výčet citlivých bakterií) (odlišné podle skupin a druhů bakterií) Rezistence bakterií (vrozená/získaná) Vrozená Získaná MECHANISMY VZNIKU FREKVENCE VÝSKYTU

5 Léčivo Mezinárodní nechráněný název/generický Kloxacilin Florfenikol
Obchodní chráněný (např. Orbenin) Florfenikol Obchodní chráněný (např. Nuflor)

6 Spektrum bakteriálního působení
Výčet určuje skupiny bakterií vyvolávající infekce Proto jsou odlišně definovaná spektra pro použití v humánní medicíně a ve veterinární medicíně* *Studium z veterinárních učebnic

7 Spektrum bakteriálního působení antibiotika
ŠIROKÉ (více skupin v rámci G+ a G- bakterií) Příklad: tetracyklíny Nevýhoda léčiva: zasahuje i jiné než patogenní bakterie Střední : penicilín (G+ i G-) ÚZKÉ (jedna nebo dvě skupiny v rámci G+; G-) Příklad: kolistin (E.coli, Pseudomonas aeroginosa) Výhodné vzhledem k cílenému účinku na původce infekce, nikoliv na normální mikroflóru v místě

8 Bakteriální spektrum zahrnuje
Citlivé bakterie na úrovni Rodů Druhů Klonů s multirezistencí (Salmonella Typhimurium DT 104)

9 Antibiotická citlivost
MIKROBIOLOGICKÁ: citlivost zahrnuje bakterie, které jsou nejcitlivějšími subpopulacemi a postrádají (získané) mechanismy rezistence (EUCAST) KLINICKÁ: citlivé jsou bakterie, které se ukázaly jako odpovídající/reagující na standardní terapeutický režim založený na in vitro citlivosti

10 Citlivost Citlivost může být:
Vysoká/velmi dobrá Dobrá Snížená MIC: minimální inhibiční koncentrace (inhibuje růst) (0,2 mg/l) MBC: minimální baktericidní koncentrace (usmrcení bakterií) (0,6 mg/l)

11 Mechanismus účinku – určení cíle/cílů zásahu antibiotika v bakteriální buňce
Cílová místa Bakteriální stěna (syntéza) Buněčná membrána (funkce) Ribozómy a jejich podjednotky (potlačení proteosyntézy) Nukleové kyseliny (syntéza DNA/RNA) Zásah do metabolismus nukleotidů, uspořádání DNA Antimetabolity: brzdí syntézu kyseliny listové

12 Zásah do buněčné stěny Skupina: Cíl zásahu: Betalaktamy
Penicilíny transpeptidáza Cefalosporíny – transpeptidáza Bacitracin – isoprenylfosfát Glykopeptidy (vankomycin, teicoplanin) Acyl-D-alanyl-D-alanin

13 Inhibice proteosyntézy - ribosomy
Skupina: Cíl zásahu: Amfenikoly: S peptidyl transferása Tetracyklíny: S ribosomální A site Aminoglykosidy: 30S iniciační komplex/translace Makrolidy: S translokace Likosamidy: S peptidyl transferasa ?

14 Místo účinku- DNA/RNA Skupina Cíl zásahu:
Chinolony: inhibice DNA gyrasy alfa p./ topoisomerasa IV Novobiocin: DNA gyrasa (beta podjednotka) Rifampicin: inhibice mRNA Nitroimidazoly: destrukce DNA

15 Místo účinku- buněčná membrána
Skupina Cíl zásahu Polymyxiny – fosfolipidy membrány Ionofory – transport iontů

16 Místo účinku- syntéza kys. listové
Skupina Cíl zásahu Sulfonamidy – dihydropteroát syntetasa Diaminopirimidiny – dihydrofolát reduktasa

17 Účinek antibiotik Baktericidní (ireverzibilní) penicilín
Bakteriostatický (reverzibilní) tetracyklín

18 Baktericidní látky Betalaktamy:penicilín Aminoglykosidy:gentamicin
Ansamyciny:rifampin Glykopeptidy: vankomycín Polypeptidy: kolistín Chinolony: enrofloxacin

19 Bakteriostatická antibiotika
Tetracyklíny Linkosamidy: linkomycin Diterpeny (pleuromutiliny): tiamulin Makrolidy: erytromycin Sulfonamidy

20 Rezistence bakterií k antibiotikům
Vrozená Geny rezistence Chybí cílová struktura Získaná fenotyp rezistence genotyp (mutace, plasmidy, transpozony..)

21 Definice rezistence Neexistuje shoda v definici
biologické versus klinické hledisko kritické breakpointy jsou navrhovány pro výběr R a C odlišně v různých zemích jsou vybírány na základě MIC (minimální inhibiční koncentrace)

22 Antibiotická rezistence
Bakterie, které nejsou inhibovány obvyklou dosažitelnou látkou s normálním dávkováním systémovou koncentrací (NCCLS) KLINICKÁ - je vysoce nepravděpodobné, že infekce odpoví dokonce na maximální dávky antibiotika (EUCAST) MIKROBIOLOGICKÁ - bakterie, které disponují jakýmkoliv mechanismem rezistence prokazetelným fenotypově nebo geneticky Kategorie intermediátní citlivosti: pro bakterie s MIC, která se nachází mezi BP pro klinickou citlivost a klinickou rezistenci (EUCAST) a je inhibovaná dávkou maximálně dosažitelnou v krvi

23 Mechanismy rezistence bakterií
Enzymy inaktivují/modifikující antibiotikum Poškození /snížení permeability bakteriálních obalů: tím dochází ke zhoršenému průniku do buńky Aktivní vylučování antibiotika z nitra bakteriálních buněk Změna v cílových molekul bakterie Modifikace cílové struktury se snížením avidity k antibiotiku (PBP) Přemostěním cíle pomocí nového metabolitu

24 Enzymy modifikující/inaktivující
BETALAKATAMY Penicilinása Beta laktamázy ESBL (širokospektré betalaktamázy) – rezistence k cefaloporinům 1-3. g AMINOGLYKOSIDY (enzymy kodované plasmidy, nebo transpozony)

25 Genetický základ rezistence
Vrozená Získaná: mutací (delece, substituce, adice) přenosem (horizontálním) plasmidy transpozony integrony

26 Získaná rezistence Patogenů zvířat
Prase (Brachyspira hyodysenteriae) Skot (Mannheimia heamolytica) Původců zoonóz (Salmonella Typhimurium, Campylobacter jejuni) Idikátorových bakterií (E.coli, Enterococcus faecalis)

27 Získaná rezistence Jednotlivá antibiotika
Multirezitence (tři a více skupin antibiotik)

28 Výsledky testováni in vitro versus použití in vivo
Disky použitá koncentrace odpovídá séru nikoliv moči Standardní postup v laboratoři Interpretace rozdílná (C, I, R) Standard NCCLS

29 Kinetika antibiotik Farmakokinetika Farmakodynamika
Koncentrace versus čas Farmakodynamika Koncentrace versus účinek

30 Antibiotika závislá na
Čase: Baktericidní efekt na citlivé bakterie se dosáhne časem nad MIC Příklad: batalaktamy Koncentraci Baktericidní efekt je závislý na výši dávky Příklad: aminoglykosidy, flurované chinolony

31 Skupiny antibiotik BETA-LAKTAMY INHIBITORY BETA-LAKTAMÁZ AMFENIKOLY
TETRACYKLÍNY POLYPEPTIDY GLYKOPEPTIDY AMINOGLYKOSIDY

32 Skupiny antibiotik AMINOCYKLITOLY MAKROLIDY LINKOSAMIDY IONOFORY
ANSAMYCINY BAMBERMYCINY DITERPENY -PLEUROMUTILINY

33 Skupiny chemoterapeutik
Sulfonamidy Chinolony Fluorované chinolony

34 CHEMOTERAPEUTIKA SULFONAMIDY KLASICKÉ S PROTRAHOVANÝM ÚČINKEM
S POTENCOVANÝM ÚČINKEM DIAMINOPIRIDINY

35 CHEMOTERAPEUTIKA CHINOLONY NEFLUOROVANÉ FLUOROVANÉ OSTATNÍ