Autonomní nervový systém:

Prezentace na téma: "Autonomní nervový systém:"— Transkript prezentace:

1 Autonomní nervový systém:

2

3 Hlavní funkce: kontrakce a relaxace hladkých svalů
funkce všech exokrinních a některých endokrinních žláz srdeční rytmus některé metabolické pochody

4 parasympatikus sympatikus

5

6 Biosytéza katecholaminů:
Dopamin Biosytéza katecholaminů:

7 Receptor-efektorový systém:

8 Stimulace receptoru 1:
vasokonstrikce zejména kožních, slizničních a splanchnických cév, nepatrná v koronární a mozkové oblasti, zvýšení periferní cévní rezistence, tlaku - následná bradykardie (místní i periferní) mydriáza (kontrakce m. dilatator pupilae, radiální svaloviny), sníž. nitroočního tlaku (zvýš. reabsorpce a sníž. produkce nitroočního moku vasokonstrikcí cév řasnatého tělesa) kontrakce těhotné dělohy ejakulace kontrakce svěrače moč. měchýře

9 Stimulace receptoru 2:
(presynaptické) sníž. vyplavování NA (zejména v CNS) stimulace agregace trombocytů vazokonstrikce při lokálním podání, jinak vlivem stimulace centrálních receptorů snižují tonus sympatiku a TK hypotenzivní účinek centrálním mechanismem

10 Stimulace receptoru b1:
srdce:  FS (+ chronotropní úč.) SA uzel  automaticita (+ bathmotropní) AV uzel, komory  stažlivost (inotropie)  rychlost vedení (dromotropní)  spotřeba kyslíku ledviny:  sekrece reninu, jenž štěpí angiotenzinogen na angiotenzin I (iniciuje aktivaci RAS)

11 Stimulace receptoru b2:
vasodilatace, hl. v kosterním sv. ("příprava na útěk nebo útok"),  TK diastol. bronchodilatace relaxace uteru (ind. u hrozícího předč. porodu) relaxace stěn střev (+ a2), zpomalení střevní pasáže relax. stěny močového měchýře glykogenolýza - zvýš. glykémie, zvýšená sekrece inzulinu třes kosterního svalstva

12 Stimulace receptoru b3:
lipolýza

13 Aktivace receptorů:

14 Receptorová selektivita adrenergních receptorů:
AGONISTÉ ANTAGONISTÉ

15 NEEXISTUJE ABSOLUTNÍ SELEKTIVITA KE KONKRÉTNÍMU RECEPTORU
( KLESÁ SE VZRŮSTAJÍCÍ KONCENTRACÍ)

16 Rozdělení sympatomimetik:

17 Adrenalin přirozená l. stimuluje a, b1 a b2
vyšší afinita k b, v nízkých koncentracích stimuluje hlavně b-receptory Účinky srdce, cévy změny TK bronchodilatace hyperglykémie - glykogenolýza,  sekrece glukagonu, insulinu lipolýza metabolizován jako ostatní katecholaminy MAO a COMT, konečné produkty normetanefrin a vanilmandlová kys.

18 Adrenalin - nežádoucí účinky
CNS neklid, úzkost, bolest hlavy krvácení do mozku v důsledku zvýš. TK srdeční arytmie u hyperthyreosy zvýš. množství adrenergních receptorů, snížit dávku u blokátorů uptake katecholaminů (kokain, tricykl. antidepresiva) a u inhibitorů MAO zesílen účinek

19 Adrenalin - indikace resuscitace při zástavě oběhu, tonizace myokardu mg v 5 ml f.r. i.v. nebo intratracheální rourkou, od intrakardiálního podání se opustilo (riziko traumatu). anafylaktický šok, zde se uplatní účinky bronchodilatační dekongesce sliznic pozitivně inotropní vasokonstrikční ve vyšších dávkách blokáda degranulace žír. buněk - i.v. frakcionovaně 0.3 mg adrenalinu ( 0.3 ml) roztoku 1:1000 do dosažení účinku, pak infúze glaukom přísada k lok. anestetikům, vasokonstrikcí prodlužuje anestezii antiastmatikum: nahražen selektivními b2-mimetiky

20 Noradrenalin stimuluje a a b1
zvyš. syst. i diast. TK, reflex. stimulace vagu může vést k bradykardii Indikace terapie hypotenzních stavů (míšní anestesie, sympatektomie, předávkování antihypertensivy) v léčbě šoku většinou nahražen dopaminem

21 Dopamin stimuluje b a ve vyšších dávkách i a, a dopaminové receptory v arteriolách ledvin a střev. Účinek závisí na dávce: dávka 1-2 ug/kg/min: stim. D receptorů - zvýšení renální perfúze dávka 2-8 ug/kg/min: stim beta receptorů - pos. inotropní a chronotropní efekt dávka nad 8 ug/kg/min: stim. alfa1 receptorů - vasokonstrikce Indikace Léčba šoku: Stimulace b1= positivní inotropní a chronotropní účinek, vyšší dávky vedou ke konstrikci cév; Stim D = zvýš. průtok v ledvinách a splanchniku, (rozdíl od noradrenalinu) Srdeční selhání

22 Dobutamin synt., stimuluje b1 - silný inotropní, slabý chronotropní účinek, méně zvyšuje spotřebu kyslíku než ostatní katecholaminy, léčba srd. selhání, T1/2 =2.5 min, podáván v kontinuální infúzi

23 Isoprenalin inj., synt., stim. b1 a b2 - výrazně zvyšuje srdeční výkon, ale díky b2 vasodilataci v kosterních svalech snížení diastol i středního TK. Indikace Někdy požíván k léčbě A-V bloku a zástavy srdce, kde nelze použít kardiostimulátor. Léčba bradykardií nereagujících na atropin. (v minulosti 1. pomoc při bodnutí hmyzem, bronchodilatans)

24 Vliv různých sympatomimetik na TK a tepovou frekvenci
adrenaline isoprenaline noradrenaline

25 a1 agonisté: Fenylefrin Midodrin
stimulací a1 zvyšuje TK, vede k mydriáze, např. EVERCIL a NEOSYNEPHRINE gtt; VIBROCIL gtt Midodrin a1 stimulace – posturální hypotense (GUTRON) Nafazolin, oxymethazolin, xylomethazolin a1 dekongesce sliznic v první fázi účinku je následovaná reaktivní hyperémií - sanorinismus - doporučuje se neužívat déle než týden

26 a2 agonisté: Klonidin a a - metyldopa
indikací je hypertenze (dochází k potlačení sympatické nervové aktivity z CNS zpětnovazebnou inhibicí při stimulaci a2 receptorů hypotensiva, léčba závislostí morfinového typu

27 -agonisté: neselektivní - dopamin
2 agonisté - fenoterol, salbutamol, terbutalin, formoterol zachován bronchodilatační a tokolytický účinek při minimu kardiovaskulárních účinků dále inhibice uvolňování leukotrienů, histaminu a inhibice fosfolipázy A2

28 Rozdělení sympatomimetik:

29 Nepřímá sympatomimetika:
IMAO (antidepresiva) Amfetamin, metamfetamin, MDMA, fenmetrazin, metylfenidát, cathinon periferně nepřímo ovlivňují a i b rec., tím, že uvolňují mediátor ze zásobních vezikul přecházejí přes HEB, CNS stim.efekt. zvyšují psychomot. aktivitu (doping) dynamogenní efekt = zvyš. rozhodnost k činům anorektický efekt , sniž. chuť k jídlu stim centra pro potravu v hypothalamu nebezpečí toxikomanie

30 Efedrin Tyramin Kokain podobné, ale slabší účinky
dekongesce nosní sliznice, nevýhoda - následná hyperémie se zvýšenou sekrecí pomocné bronchodilatans výroba metamfetaminu Tyramin metabolit tyrosinu, za normálních okolností eliminován účinkem prvního průchodu vlivem MAO. Jeho význam v podobě nežádoucích účinků naroste v případě podání farmak inhibujících MAO. Pak potrava obsahující vysoké množství tyraminu (zejména vlivem fermentačních pochodů) může vyvolat hypertenzní reakci. Jedná se o sýry (čedar), jogurtové výrobky, salámy, nebo i banány. Kokain inhibice re-uptake neuromediatorů (zejm. dopamin)

31 Nežádoucí účinky: Katecholaminy - nízký prostup HEB => nízká toxicita na CNS - toxické úč. na periferii vyplývají ze zvýšené stimulace a nebo b1 receptorů: výrazná vazokonstrikce srdeční arytmie infarkt myokardu (až nekrózy při opakovaném podání) hemorrhagie nebo plicní edém.

32 Sympatolytika nepřímá přímá neselektivní selektivní

33 Nepřímá sympatolytika: Reserpin
alkaloid Rauwolfia serpentina depletuje mediátor v zásobních vezikulách zamezením přístupu prekurzorů mediátoru do vezikul Účinky na CNS neuroleptikum s účinkem antipsychotickým a mohutným trankvilisačním, v pozadí je vliv na dopaminové receptory. NÚ - dysforie syndrom deprese se suicid. sklony snížená schopnost koncentrace

34 Současně i další sympatolytické účinky:
hypersekrece HCl v žaludku průjmy pocit ucpaného nosu sklon k hypotenzi Indikace kromě využití neuroleptického účinku na ústupu často v kombinaci s námelovými alkaloidy (viz dále), adice účinků => snížení dávky reserpinu, oslabení NÚ

35 Guanethidin představitelem nepřímých periferně působících sympatolytik, která při léčbě hypertenze způsobovala nepříjemné nežádoucí účinky v podobě ranních synkop (ranní mdloby po opuštění lůžka). Příčinou bylo vyřazení baroreflexních mechanismů. blok exocytosy NE miotikum k lokální aplikaci

36 Sympatolytika nepřímá přímá neselektivní selektivní

37 Přímá sympatolytika: a-lytika - reverzibilní X irreverzibilní
- na a1 a a2-lytika Reverzibilní a-lytika - reverzibilní vazba, délka účinku závisí na biologickému poločasu a rychlosti s jakou opouštějí receptor. - naprostá většina a-lytik - charakter antagonistů (vykazují afinitu, nulovou vnitřní aktivitu) dualistů (s určitým nízkým stupněm vnitřní aktivity  mimetické) Irreverzibilní a-lytika - velmi pevná kovalentní vazba - účinek přetrvává i v době, kdy již byla plazma od nich očištěna. - obnova aktivity tkání závisí na sympatických stimulech, tedy na tvorbě nových receptorů (několika dnů) - fenoxybenzamin (14-48 h)

38 Farmakologické účinky a sympatolytik:
- pokles PVR a TK - zábrana presorických vlivů obvyklých dávek a agonistů - agonisté a a b receptorů po premedikaci a-lytiky nejsou a-receptorově účinná ( inhibice vzestupu TK po apl. adrenalinu), účinky b zůstávají neovlivněny (tachykardie, vasodilatace cév kosterního svalstva). Původní vzestup TK (především diastolického) se tím mění naopak na pokles. Tento děj se popisuje jako "zvrat adrenalinové reakce“ - posturální hypotenze a reflexní tachykardie - mióza - v důsledku překrvení nosní sliznice "pocit ucpaného nosu"

39 Prazosin, doxazosin - selektivní reversibilní blokáda a1-receptorů
- nepůsobí na a2-receptory - neuvolňuje se NA (málo výrazná tachykardie) - vyvolá relaxaci arteriální i venosní hladké svaloviny

40 Indikace alfa-lytik syntetických:
Feochromocytom: fenoxybenzamin a fentolamin spolu s betalytiky Mírná a střední hypertenze: selektivní a1-lytika - NÚ - posturální hypotenze hl. po první aplikaci (prazosin) - začít s nižší dávkou podanou večer před spaním Periferní vazospastická onemocnění: (Raynaudův fenomen aj.,) mohou být příznivě ovlivněna fenoxybenzaminem, fentolaminem, tolazolinem (většinou vhodnější CaI). Močová obstrukce: tamsulosin, alfuzosin (zejm. via a1A-receptory) Impotence: K vyvolání erekce se někdy užívá fentolamin s nespecificky vasodilatačně působícím papaverinem injikovaným do penisu. Yohimbin p.o. se užívá v této indikaci s podstatně méně spolehlivými výsledky.

41 Reverzibilní a-lytika přirozená (alkaloidy a jejich deriváty):
v námelu (Secale cornutum), produktu Paličkovice nachové (Claviceps purpurea), plísně parazitující na žitě účinky a-lytické, zároveň i parciálními agonisty (dualisty) NA. Dále vykazují účinky dopaminergní ( produkci prolaktinu) a antiserotoninové NÚ - ischemie tkání až gangrény akrálních částí DK (ergotismus gangrenosus) či křeče (ergotismus convulsivus)

42

43 Saint Anthony the Great (251 - 356)

44 Ergonovin, ergometrin - parciální a-agonistické úč. - uterotonický úč., zesiluje se metylací derivátů (methylergometrin) - nespolehlivá absorpce a vysoký first pass effect Ergotoxin - směs alkaloidů, hl. ergokristinu, ergokriptinu a ergokorninu - s účinky především a-lytickými Bromokriptin - dopaminergní úč., a-lytické úč. lze podpořit přípravou dihydroderivátů (DH)

45 Indikace námelových alkaloidů:
hypertenze, hl. DH-ergokristin v kompositních lécích: CRYSTEPIN drg. (klopamid + reserpin + DHergokristin) NEOCRYSTEPIN drg. (chlorthalidon + reserpin + DHergokristin) TRIMEKRYTON tbl. (metipranol + chlorthalidon + DHergokristin) vasodilatancia mesylan DHergotoxinu SECATOXIN FORTE gtts v kombinaci s myotropními vasodilatanciemi: ERSILAN gtts. (DHergokrystin + oxyphyllin) při poruchách prokrvení mozku. počáteční stadia migrény: ke snížení pulsací mozkových arterií, snížení permeability cévní stěny uterotonika ve 3. době porodní, ke snížení krvácení. Z téhož důvodu po gynekologických operacích. METHYLERGO-METRIN inj, METHYLERGOBREVIN inj. parkinsonismus - bromokriptin PARLODEL tbl.

46 b-sympatolytika: kompetitivní antagonisté (nulová vnitřní aktivita) nebo parciální agonisté (ISA, intrinsic sympathomimetic activity) - dualisté beta mimetik Selektivita: neselektivní nebo kardioselektivní (prim. blokující b1 receptory) Rozpustnost v tucích => průnik HEB Labetalol působí blokádu i alfa receptorů

47 BLOKÁTORY ADRENERGNÍCH RECEPTORŮ
Betablokátory (BB) – James Black, k léčbě AP 1960 – 1. pronethalol, závažné vedlejší účinky - onkogenní propranolol, účinnější, méně vedlejších účinků, 1964 – antihypertenzní efekt - Gillam a Prichard Rozšiřování indikačního spektra BB srdeční arytmie – komorové, SV ICHS - akutní IM, sec. prevence po IM, CHF KMP –hypertrofická, dilatační, Ao disekce, prolaps Mi Nekardiální indikace – glaukom, migréna, hypertyreóza ... Široká léková skupina – betablokátory za svůj vznik vděčí siru Jamesi Blackovi. Primárně byly určeny pro léčbu AP. Prvně syntetizovaný BB měl závažné nežádoucí účinky –proonkogenní. Další byl syntetizován propranolol, který byl jednak účinnější a měl méně závažné vedlejší účinky. V r byl prokázán další antihypertenzní terapeutický efekt BB. S přibývajícími zkušenostmi s používáním BB docházelo na rozšiřování jejich indikačního spektra. Používají se k léčbě jak komorových tak SV arytmií, k léčbě všech forem ICHS, v sekundární prevenci po IM, v léčbě chronického srdečního selhání. Další kardiální indikace je použití v léčbě kardiomyopatií, v akutiní fázi disekujícího aneursmatu Ao, u prolapsu mitrální chlopně a v některých dalších stavech. Z nekardiální indikace se využívají v oftalmologii v lokální terapii glaukomu, dále v léčbě hyperfunkce štítné žlázy, profylakticky se také používají při léčbě migrény a u některých dalších stavů. Všechny tyto patologické stavy se pochopitelně mohou vyskytovat také u diabetiků.

48 MECHANISMUS ÚČINKU BETABLOKÁTORŮ   CO tvorby  reninu presorické
reakce na katechol.  aktivity CNS MECHANISMUS ÚČINKU BETABLOKÁTORŮ  uvolnění PG  periferní sympat. aktivity Mechanismus účinku betablokátorů zahrnuje více biologických vlivů. Dochází ke snížení minutového srdečního výdeje, inhibice tvorby reninu a snížení aktivity centrálního nervového systému, snížení periferní sympatické aktivity a citlivosti baroreceptorů, snížené uvolňování noradrenalinu a zvýšení uvolňování prostaglandinů, snížení presorické odpovědi na katecholaminy při námaze a stresu. změna citlivosti baroreceptorů  uvolnění NA

49 NEPŘÍZNIVÉ METABOLICKÉ ÚČINKY BETABLOKÁTORŮ
 TG  LDL  glykémie nepříznivé ovlivnění lipidového metabolizmu zhoršení glukózové tolerance  CPK  K+  HDL Nepříznivé metabolické účinky BB vyplývají z nepříznivého ovlivněním tukového metabolizmu, ze zhoršení glukózové tolerance a inzulínové rezistence. Z dalších nežádoucích laboratorních vedlejších účinků je zvýšení kalia a CPK. další laboratorní Snížení inzulínové senzitivity

50 KLASIFIKACE BETABLOKÁTORŮ
Neselektivní: působí jak na 1 tak na 2 metipranol, sotalol, propranolol, timolol, Kardioselektivní: působí především na 1 bisoprolol, metoprolol, atenolol, betaxolol Neselektivní s ISA: částečná -agonistická aktivita pindolol, bopindolol, oxprenolol,levobunolol Kardioselektivní s ISA : acebutol (ACECOR), celiprolol BB s vazodilatačním efektem: blokáda 1 + 2+  carvedilol, labetalol blokáda 1 + 1+ 2 + ISA celiprolol - TENOLOC blokáda 1 + 2 + ISA bopindolol - SANDONORM Neselektivní BB působí jak na B1 tak na B2 receptory, jejich představitelem je např. metipranol, sotalol, propranolol, timolol, Kardioselektivní ovlivňují především B1 receptory, jejich představitelem je bisoprolol, metoprolol, atenolol, betaxolol. Neselektivní betablokátory s ISA, mají částečnou beta-agonistickou aktivitu, proto menší zpomalení TF i MV, Kardioselektivní s ISA- mají jen slabě vyjádřenou ISA aktivitu. Novější BB mají další výhodné vlastnosti – a to to vasodilataci, které je dosaženo různým mechanismem

51 HYDROFILITA x LIPOFILITA
a) lipofilní molekuly - pronikají snáze do CNS (nespavost, deprese) - metabolizovány v játrech ( biol. dosažitelnost) - variabilní hladina (polymorfizmus CYP) - metoprolol,... b) hydrofilní molekuly - nižší výskyt NÚ (centrálně podmíněných) - vylučovány ledvinami (delší účinek,  dosažitelnost) - atenolol, bisoprolol... NEPROKÁZÁN ROZDÍL V KLINICKÉ ÚČINNOSTI

52 BETAXOLOL, BISOPROLOL - výrazně kardioselektivní,bez ISA, hydrofilní dlouhý biologický poločas (15-20 hodin) malá variabilita v biodegradaci METOPROLOL - výrazně kardioselektivní, bez ISA, lipofilní krátký a variabilní biologický poločas výborně doložený klin. efekt - nejrozšířenější BB

53 NEBIVOLOL středně kardioselekt., hydrofilní bez ISA biol. poločas 8-27 hod. (polymorf. metabolizmu) výrazný vazodilat. efekt nitrát like účinkem CELIPROLOL vysoce kardioselekt. hydrofilní s ISA delší biologický poločas (6-8 hodin) vazo-,bronchodilat. účinek (stimulací rec. 2)

54 KARVEDILOL (+β blok.) mírně kardioselekt., středně dlouhý biol. poločas (6-8 hod) významný vazodilatační účinek (-lytický ef.) nejúčinnější lék k léčbě srdečního selhání preferujeme všude, kde není hypotenze a bronchokonstrikce

55 ODLIŠNÉ VLASTNOSTI -BLOKÁTORŮ - DOPAD NA TOLERANCI A KONTRAINDIKACE:
při výskytu "centrálních" NÚ - hydrofilní (např. atenolol) u ICHDK - s vazodilatační aktivitou (nebivolol, celiprolol) u diabetu - vysoce kardioselektivní (betaxolol, bisoprolol) u bronchiální obstrukce - vysoce kardioselekt., (betaxolol, bisoprolol) ev. 2 stimul. (celiprolol)

56 Přehled beta-lytik a jejich základních vlastností:

57 Indikace: Hypertenze - v monoterapii i kombinaci s ost. antihypertenzívy Ischemická choroba srdeční, NAP, st.p. AIM - snížení práce srdce a nároků myokardu na kyslík => redistribuce koronárního průtoku - snížení rizika náhlé smrti (o %) po AIM v kontrolovaných studiích. Tento efekt je patrně spojen s účinky antiarytmickými a omezováním spotřeby O2.

58 Indikace II: Arytmie: SVT & KT. Např. esmolol
Glaukom: snižují produkci nitroočního moku řasnatým tělesem. Vhodný timoptol, který nemá lokální anestetické vlastnosti. Neovlivňuje akomodaci a šířku zornic Hyperthyreóza. Brání nadměrnému působení katecholaminů při hyperthyreóze. Mírný anxiolytický účinek potlačení charakteristických projevů při vyplavování adrenalinu (bušení, třes). Oslabují projevy strachu či trémy, aniž by snižovaly pozornost. Portální hypertenze

59 Nežádoucí účinky: Průduškové astma U astmatiků se tlumí bronchozpasmus zvýšenou aktivitou sympatiku. Blokáda b2-receptorů může vyvolat dušnost. Srdeční nedostatečnost - betalytika kontraindikována u srdečního selhávání závažného stupně (se současným plicním edémem). Bradykardie, A-V blokáda - potlačením sympatiku Zastření příznaků hypoglykemie Poruchy prokrvení – snížení relaxace vazodilatace mediované b- receptory (studené ruce i nohy)

60 Nežádoucí účinky: vyrážky, horečka, a jiné alergické projevy jsou vzácné CNS: útlum, poruchy spánku a deprese. náhlé přerušení terapie - rebound fenomén