Možnosti zevního ovlivnění imunitního systému

Prezentace na téma: "Možnosti zevního ovlivnění imunitního systému"— Transkript prezentace:

1 Možnosti zevního ovlivnění imunitního systému

2 Substituční léčba Autologní transplantace kmenových buněk po chemoterapii a radioterapii Intravenózní léčba imunoglobulíny (pochází z plazmy dárců krve) Substituce C1 inhibitoru u hereditárního angioedému Substituce erytropoetinu u pacientů s chronickým renálním selháním Substituce G-CSF u agranulocytózy (Kostmannova syndromu)

3 Nespecifická imunosupresivní léčba
Imunomodulace = léčebný postup směřující k úpravě narušených imunitních funkcí Nespecifická imunosupresivní léčba Nespecifická = postihuje nejen nežádoucí autoreaktivní a aloreaktivní lymfocyty, ale i ostatní složky imunity (riziko snížení antiinfekční a protinádorové imunity) Používá se u léčby autoimunitních chorob, závažných stavů alergií a u orgánových transplantací

4 Nespecifická imunosupresivní léčba
kortikoidy - protizánětlivý, imunosupresivní účinek - blokují aktivitu transkripčních faktorů - potlačují expresi genů (IL-2, IL-1, fosfolipáza A, MHCgpII, adhezivních molekuly…) - inhibice uvolnění histaminu z bazofilů - vyšší koncentrace indukují apoptózu lymfocytů imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA - azathioprin (purinový analog) cyklofosfamid (alkylační látka) methotrexát (antimetabolit kys. listové)

5 imunosupresiva selektivně inhibující T lymfocyty imunosupresivní ATB: cyklosporin A, tacrolimus, rapamycin (potlačuje expresi IL-2 a IL-2R v aktivovaných T lymfocytech) - monoklonální protilátka anti-CD (imunosuprese po transplantacích, léčba rejekčních krizí) imunoglobuliny v imunosupresivní indikaci - polyspecifické intravenózní imunoglobuliny (inhibice B lymfocytů, antiidiotypová aktivita, inhibice syntézy cytokinů, neutralizace toxinů, inhibice aktivace a účinku komplementu…)

6 Protizánětlivá a antialergická léčba
nesteroidní protizánětlivé léky inhibitory cyklooxygenázy (potlačení tvorby prostaglandinů) a inhibitory leukotrienů antihistaminika - blokují H1 receptor - snižují expresi adhezivních molekul - snižují sekreci histaminu... inhibitory zánětlivých cytokinů antagonista receptoru pro IL-1 - monoklonální protilátky proti TNF - thalidomid (inhibitor TNF) enzymoterapie - z enzymové směsi má hlavní účinek trypsin a bromelain - protizánětlivý a imunomodulační efekt

7 Nespecifická imunostimulační léčba
syntetické imunomodulátory Methisoprinol (Isoprinosine) – užíván u virových infekcí s těžším nebo recidivujícím průběhem bakteriální extrakty a lyzáty Broncho-Vaxom - prevence recidivujících infekcí dýchacích cest Ribomunyl produkty imunitního systému IL-2 - renální adenokarcinom IFNa, IFNb - virové hepatitidy, některé leukemie Erytropoetin - léčba anémie u pacientů s renálním selháním G-CSF, GM-CSF – neutropenie Transfer faktor (dialyzát z leukocytů dárců krve) Thymové hormony

8 Antigenně specifická imunomodulační léčba
specifická imunomodulace = navození imunitní reakce či tolerance vůči určitému antigenu a) aktivní imunizace = použití antigenu k vyvolání imunitní reakce, která může později chránit před patogenem nesoucím daný antigen (nebo antigen jemu podobný) imunizace vakcinami vyrobenými z inaktivovaných nebo oslabených mikroorganismů nebo jejich antigenů (polysacharidová pouzdra, toxiny) vzniká dlouhotrvající imunita aktivována buněčná i protilátková imunita podání injekční, orální profalyktická riziko vyvolání infekce nebo anafylaktických reakcí

9 b) pasivní imunizace přirozená - přestup mateřských protilátek do krve plodu terapeuticky - použití zvířecích protilátek proti různým toxinům (hadí jedy, tetanický toxin, botulotoxin) profylakticky - lidský imunoglobulín z imunizovaných jedinců (hepatitida A, vzteklina, tetanus) - anti-RhD protilátky - zabránění imunizace matky RhD+ plodem poskytuje dočasnou (3 týdny) specifickou humorální imunitu riziko vyvolání anafylaktických reakcí

10 c) specifická imunosuprese
= navození tolerance vůči určitému antigenu probíhají klinické studie navození tolerance perorálním podáním antigenu – léčba některých autoimunitních onemocnění alergenová imunoterapie (pyly, hmyzí jedy) d) protinádorové vakciny jako nadějný se jeví postup imunizace dendritickými buňkami

11 Obrana proti extracelulárním patogenům

12 Obrana proti extracelulárním baktériím a jednobuněčným parazitům
gram-negativní, gram-pozitivní koky, bacily; jednobuněční parazité aktivace komplementu stimulovaná bakteriální buněčnou stěnou k jejich eliminaci je nezbytná opsonizace (C3b, lektiny, protilátky...) fagocytóza neutrofilními granulocyty, které jsou do místa infekce lákány chemotakticky (C5a, C3a a chemotaktické produkty bakterií)

13 pohlcené bakterie jsou likvidovány mikrobicidními systémy (produkty NADP-H oxidázy, hydrolytické enzymy a baktericidní látky v lysozomech) produkce prozánětlivých cytokinů fagocyty (IL-1, IL-6, TNF), které indukují zvýšení teploty, metabolickou odpověď organismu a syntézu proteinů akutní fáze

14 Fagocytóza

15 v pozdějších fázích infekce jsou stimulovány antigenně specifické mechanismy
plazmatické buňky produkují nejprve IgM, po izotypovém přesmyku produkují IgG nebo IgA (opsonizace) sIgA brání před infekcemi střevními a respiračními bakteriemi

16 bakterie s polysacharidovým pouzdrem mohou vyvolat T-independentní produkci protilátek IgM (po navázání na bakterii aktivují klasickou cestu komplementu) po infekci přetrvávají IgG, IgA (protektivní účinek) a paměťové T a B lymfocyty

17 v obraně proti bakteriálním toxinům se uplatňují neutralizační protilátky (Clostridium tetani a botulinum...) "nepřímé toxiny"- bakteriální lipopolysacharid (LPS) stimuluje velké množství monocytů k uvolnění TNF, který může vyvolat septický šok infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi především jedinci s poruchami funkce fagocytů, komplementu a tvorby protilátek

18 Obrana proti intracelulárním patogenům

19 Obrana proti intracelulárním bakteriím, plísním a jednobuněčným parazitům
intracelulární parazitismus je dán schopností mikroorganismů uniknout mikrobicidním mechanismům fagocytů mykobakterie, některé kvasinky a plísně makrofágy, které je pohltily produkují IL-12 → diferenciace TH1, které produkují IFNg a membránový TNF→ aktivace makrofágů a indukce iNOS

20 Obrana proti intracelulárním patogenům

21 plazmatické buňky pod vlivem IFNg produkují IgG; imunokomplexy obsahující IgG se váží na Fc receptory makrofágů a tím je stimulují v obraně proti intacelulárním parazitům, kteří unikají z fagolysozómu se uplatňují TC lymfocyty infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou ohroženi jedinci s některými poruchami funkcí fagocytů a s defekty T lymfocytů

22 Obrana proti intracelulárním patogenům

23 Obrana proti virům

24 Obrana proti virům interferony - v infikovaných bb. je indukována produkce IFNa a IFNb (brání replikaci viru a v neinfikovaných bb. navozují tzv. antivirový stav) NK buňky - ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) = cytotoxická reakce závislá na protilátkách; rozpozná-li NK lymfocyt buňku opsonizovanou IgG pomocí svých stimulačních Fc receptorů CD16 dojde k aktivaci cytotoxických mechanismů (degranulaci) infikované makrofágy produkují IL-12 (silný aktivátor NK bb.)

25 v obraně proti cytopatickým virům se nejvíce uplatňují protilátky
sIgA na sliznicích blokují adhezi virů (obrana proti respiračním virům a enterovirům) neutralizační protilátky IgG nebo IgM aktivují klasickou cestu komplementu, který je schopný některé viry lyzovat IgA a IgG vzniklé při virové infekci mají preventivní efekt při sekundární infekci

26 efektorové TC lymfocyty ničí infikované buňky a produkují cytokiny, které inhibují replikaci virů
některé viry se po infekci integrují do hostitelského genomu, kde perzistují po léta (varicella zoster, EBV, papilomaviry) těmito infekcemi jsou ohroženi jedinci s imunodeficity lymfocytů T a s kombinovanými poruchami imunity zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím u jedinců s dysfunkcí NK bb.

27 Obrana proti virům

28 Obrana proti virům

29 Obrana proti virům

30 Obrana proti mnohobuněčným parazitům

31 Obrana proti mnohobuněčným parazitům
kontakt mastocytů, bazofilů a eosinofilů s antigeny parazita stimulace TH2 pod vlivem IL-4 (mastocyty a další APC stimulované parazitem) TH2 stimulují B lymfocyty s BCR specifickým pro parazitární antigeny pod vlivem IL-4 izotypový přesmyk v IgE

32 IgE se váží na FceRI mastocytů a bazofilů ("antigenně specifické receptory")
navázání multivalentního antigenu ( mnohobuněčného parazita) pomocí IgE na vysokoafinní Fc receptor pro IgE (FcRI) agregace několika molekul FcRI → aktivace mastocytu: iniciace degranulace mastocytu ( fúze cytoplazmatických granulí s povrchovou membránou a uvolnění jejich obsahu) – uvolnění histaminu… aktivace metabolismu kyseliny arachidonové (leukotrien C4, prostaglandin PGD2) - amplifikace zánětlivé reakce zahájení produkce cytokinů (TNF, TGF, IL-4,5,6…) mastocytem

33 Histamin způsobuje vasodilataci, zvýšení vaskulární permeability, erytém, edém, svědění, kontrakci hladké svaloviny bronchů, zvýšení peristaltiky střev, zvýšení sekrece hlenu slizničními žlázkami v respiračním traktu a GITu (napomáhá eliminaci parazita)

34 Aktivace mastocytu

35 v pozdějších stádiích se aktivují TH1 a jsou produkovány protilátky dalších tříd
eosinofily fagocytují komplexy parazitárních částic s IgE prostřednictvím svých receptorů pro IgE eosinofily proti parazitům používají extracelulární baktericidní látky uvolněné z granulí (eosinofilní katoinický protein, proteázy)

36 Obrana proti mnohobuněčným parazitům

37 Děkuji za pozornost