Nežádoucí účinky nových virostatik a možnosti jejich ovlivnění

Prezentace na téma: "Nežádoucí účinky nových virostatik a možnosti jejich ovlivnění"— Transkript prezentace:

1 Nežádoucí účinky nových virostatik a možnosti jejich ovlivnění
MUDr. Václav Hejda Odd.Gastroenterologie a Hepatologie 1. Interní klinika FN Plzeň

2 Limitace aktuální léčby HCV
Limitovaná účinnost, zvláště ve specifických skupinách pacientů Vysoký výskyt nežádoucích účinků Efektivní management NÚ je důležitým procesem vedoucím k udržení adherence k léčbě a dostatečného dávkování léků

3 Nonrespondéři - cirrhotici
Limitovaná účinnost 3K léčby s telaprevirem a boceprevirem (dle jednotlivých skupin) 100 75-83[1,2] 80 68-75[3,4] 42-62[3,4] 53-62[3,4] 60 40-59[1,2] SVR (%) 29-40[1,5] 40 20 14[6]* SVR, sustained virologic response; TVR, telaprevir. On this slide, these are the pooled arms in phase III clinical trials of boceprevir and telaprevir, analysis was performed based on prior treatment response history, such that relapsers experienced excellent rates of response when subsequently retreated with peg, ribavirin, and telaprevir or boceprevir. Partial responders did less well, and null responders did least well. Null responders are defined as those patients who failed to experience a 2 log or greater HCV RNA decline with peginterferon- and ribavirin-based therapy. You will note that in subgroups that included cirrhotics—so when histology was considered, cirrhotic null responders had an even more poor response, namely, 14% in the REALIZE trial. So it’s fairly clear, then, that there is a descending order of efficacy based on the difficult-to-treat nature of the patients, whether it’s in regard to prior null response or advanced liver histology. Relapséři Naivní pac. běloši Naivní pac. cirrhotici Naivní pacienti černoši Částeční respondéři Nonrespondéři Nonrespondéři - cirrhotici *Pooled TVR arms of REALIZE trial. 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bronowicki J, et al. EASL Abstract Zeuzem S, et al. EASL Abstract 5.

4 Možnost zlepšení účinnosti ve všech skupinách
100 75-83[1,2] 80 68-75[3,4] 42-62[3,4] 53-62[3,4] 60 40-59[1,2] SVR (%) 29-40[1,5] 40 20 14[6]* SVR, sustained virologic response; TVR, telaprevir. And even when one considers the relapsers and naive nonblack patients who had the best response rates, and you see their response rates ranging from 68% to 75% and 75% to 83%, you realize that there is in fact room for improvement, even in the best of patient groups. So we have come a considerable distance with the addition of a protease inhibitor to peginterferon/ribavirin, but there’s still plenty of room for improvement. Relapséři Naivní běloši Naivní Cirhotici Naive černoši Parciální respondéři Nulrespondéři Cirhotici nulrespondéři *Pooled TVR arms of REALIZE trial. 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bronowicki J, et al. EASL Abstract Zeuzem S, et al. EASL Abstract 5.

5 Problémy s adherencí ke komplexnímu protivirovému režimu
Trojkombinační léčba je komplexní a náročná a vede k výraznému zhoršení adherence[1,2] Dávkování 3x denně v pravidelných intervalech (6 – 12 tablet navíc) Užívání tablet s potravou (tučnou) Adherence k PegIFN/RBV se během léčby snižuje[3] Přidání DAA (PI) tento trend dále akceleruje PegIFN, peginterferon; PI, protease inhibitor; RBV, ribavirin; TID, 3 times daily. And furthermore, the frequency of TID dosing for both of these protease inhibitors mandates careful monitoring of adherence insofar as patients might fall down at the level of adherence in terms of maintaining adequate levels of the protease inhibitor. Food requirements are another important aspect of the administration of protease inhibitors. Both require food, and indeed, 20 grams of fat are required for telaprevir. And so great pains should be taken to remind patients of the requirement of administering these medications with food or, in some cases, with fatty food, in the case of telaprevir. Data have shown us that clearly that adherence to peginterferon/ribavirin decreases over time, and the addition of protease inhibitors may in fact exacerbate this trend. So much coaching must be performed in our patients in order to maximize the treatment experience. 1. Telaprevir [package insert]. October Boceprevir [package insert]. November Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:

6 Budoucnost léčby hepatitidy C
Jednodušší dávkování léků Minimalizace lékové toxicity IFN-free léčebné režimy

7 Nežádoucí účinky aktuální PI terapie
NÚ stávající kombinované léčby PEG-INF + RIBA NÚ (%) ADVANCE SPRINT-2 T12+PR PR BOC+PR Ukončení pro AE 10 7 12 8 Ukončení pro Rash 1 NA Anémie, g/l < 100 < 85 36 9 14 2 45 5 26 4 Užití EPO 43 24 Redukce RIBA 25 21 13 BOC, boceprevir; EPO, epoetin alfa; N/A, not applicable; PI, protease inhibitor; PR, peginterferon/ribavirin; RGT, response-guided therapy; T12, telaprevir for 12 weeks. The addition of a protease inhibitor unfortunately relies on a preexisting backbone of peginterferon and ribavirin. So it’s not surprising, therefore, that adverse events not only related to the inclusion of a peginterferon/ribavirin regimen, but those attributable to the addition of the protease inhibitor itself, are in fact even more common in persons on triple therapy compared to those on double therapy, and that’s illustrated in this slide. In particular, when one considers rash, there was a higher discontinuation rate because of the telaprevir-specific rash that did produce grade 3 or higher rash in 7% of patients in the triple therapy arm compared to 1% in the peg/ribavirin control arm. Furthermore, anemia was a major problem in both the ADVANCE and SPRINT-2 trials insofar as there was an excess frequency of anemia and even more severe anemia seen in the triple-therapy arms compared to the double-therapy arms. And moreover, when one considers the SPRINT-2 trial and the boceprevir registrational trial, where the use of erythropoiesis-stimulating agents was permitted, there was a very high frequency of use of EPO among those patients receiving triple therapy. So adverse effects are in fact common, and even more common, in the triple-therapy context. 1. Jacobson IM, et al. AASLD Abstract Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:

8 Přehled nežádoucích účinků ADVANCE
T12PR (N=363) T8PR (N=364) PR (N=361) SAE 33 (9) 31 (9) 24 (7) Infekce 2 (< 1) 3 (1) 1 (< 1) Anémie 8 (2) 10 (3) 4 (1) Rash 2 (1) Únava 207 (57) 211 (58) 206 (57) Gastrointestinální NÚ Nauzea 156 (43) 146 (40) 112 (31) Průjem 102 (28) 115 (32) 80 (22) Kožní nežádoucí účinky Pruritus 181 (50) 165 (45) 131 (36) 133 (37) 129 (35) 88 (24) 135 (37) 141 (39) 70 (19) Ukončení léčby (AE) 11% 7% 10% 7% 8% 10% 1% 4% 7% Nejčastější příčina ukončení léčby: ANÉMIE, RASH Jacobson I., NEJM 2011

9 Vedoucí k ukončení VŠECH léků*(%)
Souhrn nežádoucích účinků ve studiích fáze II/III Pacienti, % T12/PR (750 mg q8h) n=1346 Placebo/PR48 n=764 Vedoucí k ukončení VŠECH léků*(%) Kožní nežádoucí účinky Pruritus (SSC) 52 26 0.6% Rash (SSC) 55 33 2.6% (TVR 5,8%) Nežádoucí účinky krevního systému Anemia (SSC) 32 15 0.9% Nutnost redukce RIBA 22 9 Gastrointestinální potíže Nausea 39 29 <0.5 Diarrhea 19 Hemorhoidy 12 3 Anorectalní dyscomfort 8 2 Anální pruritus 6 1 Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf

10 Nežádoucí účinky ve studiích fáze II/III - Boceprevir
SPRINT-2 RESPOND-2 NÚ (%) BOC (734) SOC (363) BOC (323) SOC (80) Anémie 49 29 45 20 EPO 43 21 Red.RIBA 13 ND Transfuze 3 1 5 Neutropénie 31 18 26 Dysgeusie 40 44 11 Přerušení pro NÚ 12 8 10 2 Rizikové faktory pro rozvoj anémie: věk, ženské pohlaví, nízký BMI, Hb na začátku léčby, renální funkce, Poordad 2011, Bacon 2011

11 Nežádoucí účinky DAA Boceprevir Telaprevir Anémie Anémie Rash
Dysgeusie Rash/pruritus Anémie Rash GIT symptomatologie, anorektální dyskomfort

12 >90% případů rashe = mild/moderate
RASH - souhrn informací z registračních studií fáze II/III: větve s telaprevirem >90% případů rashe = mild/moderate Incidence rashe (%) Incidence rashe (%) (N=1346) (N=764) T12/PR Charakter: Typicky svědivý či ekzematózní, zahrnující <30% BSA, vysušení kůže, ve většině případů se nelišil od rashe při PEG/RIBA Progrese do vyšší stádií nebyla častá (<10% případů) Doba do začátku potíží: Průměrně 50% případů se objeví během prvních 4 týdnů Nicméně rash se může objevit kdykoliv během léčby Telaprevir EU SmPC Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf 12

13 Difůzní rash zahrnující
RASH – popis a grading Cacoub, J Hepatol 2012 LEHKÝ STŘEDNĚ TĚŽKÝ TĚŽKÝ Lokalizované kožní erupce nebo kožní erupce s limitovanou distribucí (několik izolovaných míst na těle) Difůzní rash zahrnující méně než 50 % BSA (plochy těla) Rozsah rashe je více než 50% BSA nebo: signifikantní systémové projevy slizniční ulcerace target lesions odlučování epidermis 36,8 % 13,8 % 4,8 %

14 SCAR – těžké kožní reakce spojené s telaprevirem
skupina těžkých kožních reakcí spojených se signifikantní morbiditou a ev. mortalitou SCAR Akutní generalizovaná exantematozní pustuloza (AGEP) Erytema multiforma major (EMM) Toxická epidermální nekrolýza (TEN) Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) 3 (0,1%) příp. suspektních z SJS Drug rash/reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) 11 (0,4%) příp.suspektních z DRESS Telaprevir EU SmPC Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf FDA report (blackbox): několik úmrtí na těžké kožní reakce

15 Rash (především telaprevir) – nutné znát rash management plan

16 Ukončení TELAPREVIRU není nutné
Management rashe Ukončení TELAPREVIRU není nutné MILD RASH monitorace ev. systémových projevů monitorace pacienta do ústupu kožních projevů Léčba: zvlčující krémy lipid-rich lotion MODERATE RASH pečlivá monitorace k vyloučení progrese či systémových projevů monitorace pacienta do ústupu kožních projevů ev. konzultace dermatologa Léčba: KS krém (bříško prstu 0,5g) zvlčující/promaštující krémy Prevence !! Lokální či systémová anti-His: levocetirizine, desloratadine, hydroxizine Omezit pobyt na slunci či v horku, volný oděv Vlastní zkušenost: Menthol mast/krém, Cyteal sol., Dexambiderman

17 Těžký rash (severe rash)
Nutné okamžité ukončení telapreviru Opětovné zahájení TPV po přerušení není dovoleno Doporučeno konzultovat dermatologa Pečlivá monitorace klinického stavu do regrese nálezu a k vyloučení systémových projevů Není-li zlepšení do 7dnů od ukončení TPV (či naopak zhoršení) nutné zvážit i ukončení PEG/RIBA Cacoub P et all, J Hepatol, 2012

18 Anémie v základních studiích s DAA (TVR, BOC)
Nežádoucí účinek (anémie) reportovaný ve studiích fáze III s Boceprevirem a Telaprevirem Anémie, % Větev proteázové inhibitory Větev placebo Boceprevir[1] (naivní pacienti) 50 30 (retreatment) 45 20 Telaprevir[2] 36 17 PegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin. 1. Boceprevir [package insert]. July 2012. 2. Telaprevir [package insert]. October 2012. 18

19 Anémie – hloubka a vývoj během tp.
Telaprevir EU SmPC

20 ADVANCE a ILLUMINATE (TVR): SVR v závislosti na tíži anémie a redukci dávky ribavirinu
Bez anémie Redukce RBV Bez redukce RBV SVR (%) PR 46/92 T12PR 267/361 PR 108/262 T12PR 384/524 PR 37/69 T12PR 243/320 PR 117/285 T12PR 408/565 n/N= Erythropoietin alfa (EPO) was not allowed in ADVANCE and ILLUMINATE; RBV: ribavirin SVR was defined as undetectable HCV RNA 24 weeks after last planned dose Sulkowski M, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S195 20

21 SVR v závislosti na stupni redukce RIBA u pacientů na 3 kombinační léčbě s TPR

22 Vliv typu ovlivnění anémie na SVR (BOC větve studií SPRINT-2 a RESPOND-2)

23 Doporučení pro léčbu anémie při tp. DAA (BOC, TVR)
Změna paradigmatu z počátku 2K léčby (pravidlo 80/80/80)…“McHutchinsonovo pravidlo“ Častá kontrola KO a biochemismu nutná (v úvodu častější než při konvenční léčbě) Redukce ribavirinu první volbou Redukce ribavirinu nesnižuje efektivitu léčby (anémie zřejmě odrazem účinnosti léčby – individuální) RBV na 600mg při Hb pod 100g/l, ev. dále snížit při poklesu pod 85g/l (ev. dle potřeb vysadit) Nesmí se modifikovat či přerušit dávka DAA (Boce či Tela). Možné jej jen ukončit Další možností: Transfůze (ve studiích 1-3%) Použití Epo – východisko z nouze( IU/týden) – „off-label“

24 Bezpečnostní profil trojkombinační léčby u pacientů s pokročilým jaterním onemocněním (cirhóza)
CUPIC studie: early access program s telaprevirem nebo boceprevirem u již léčených pacientů s jaterní cirhózou Wk 16 průběžná analýza 497 patientů Vysoký výskyt SAE: 33% to 45% Vysoký výskyt anémie Grade 2: 19% to 23% Grade 3/4: 4% to 12% Velmi častá nutnost předčasného ukončení léčby: 23% to 26% Furthermore, when one drills down to cirrhotic patients—of course, the most needy of patients, if you will—who have HCV disease, when one looks at an early-access program from France that enrolled treatment-experienced patients who had cirrhosis, and a Week 16 analysis was performed in nearly 500 such patients, there was a high rate of serious adverse events between boceprevir- and telaprevir-receiving patients, from 33% to 45%. High rates of anemia were seen—19% to 23% grade 2, and 4% to 12% grade 3-4, with high rates of premature discontinuation owing to these serious adverse events in about a quarter of patients. Hezode C, et al. AASLD Abstract 51.

25 Vysoký podíl nutnosti předčasného ukončení léčby u pacientů v běžném životě vs. v klinických studiích 2 akademická centra v Dallasu a Miami – 12 týdnů follow-up[1] Exclusion: transplantace, dialýza, HIV koinfekce 688 pac., 3K léčbu zahájilo 498 pacientů (naivní, 27% nonresp. a 44% relapséři) 21% přerušilo trojkombinační léčbu před T12 37% F3 a 41% F4 I přes zkušenost obou center vysoké % pacientů ukončilo léčbu předčasně Potřeba efektivní a lépe tolerované léčby Mount Sinai Medical Center a Montefiore…12 týdnů léčby[2] 174 pacientů zahájilo TVR-based triple terapii 33% ukončilo TVR předčasně 21% ukončilo celou léčbu pro celkové nežádoucí účinky F0-2 ukončilo léčbu předčasně 30% Neefektivní tp: 10% Nežádoucí úč.: 20% F3-4 ukončilo léčbu předčasně 36% Nefektivní tp: 9% Nežádoucí účinky: 26% Celkově 32% ukončilo TVR předčasně (z důvodu NÚ v 21%) HCV, hepatitis C virus; TVR, telaprevir. When one looks at the real-world experience in general for peg/ribavirin and a protease inhibitor, one sees that the discontinuation rates related to triple therapy are actually considerably higher than those seen in the registrational trials, and that’s illustrated in 2 studies: one from a combined report from Dallas and Miami, with 12-week follow-up, and of nearly 500 patients included in this particular cohort. And these were patients with garden-variety disease, ie, nontransplant patients, not coinfected, not on dialysis. Only 18% were able to initiate triple therapy, and moreover, of those who did, 21% discontinued triple therapy prior to Week 12 of treatment. Another study from New York—2 centers in New York, again, with 12 weeks of follow-up—followed 174 patients who initiated telaprevir-based triple therapy. A third of these patients stopped the telaprevir component prematurely, and 21% discontinued therapy altogether due to, again, adverse events. So again, when one compares this to the adverse event frequency and discontinuations in the registrational trials, we see a marked increase in the frequency of early termination. 1. Chen EY, et al. AASLD Abstract Bichoupan K, et al. AASLD Abstract 1755.

26 Lékové interakce BOCE i TELA jsou metabolizovány cytochromem P450 P3A4/5 Tento cytochrom silně inhibují a inhibují rovněž p-glykoprotein Zvyšují plazmatické koncentrace řady léčiv, konkurenčně snížení účinnosti BOCE/TELA Některé interakce jsou velmi zásadní Výrazné zvýšení plazm. koncentrace midazolamu (AUC stoupá 9x) Výrazně stoupá hladiny imunosupresiv (CyA, tacrolimus, sirolimus) Interakce se statiny s rizikem myopatií Antimykotika, ATB, antiarytmika Snížení účinnosti hormonální antikoncepce Interakce je nutné před zahájení léčby pečlivě prověřit

27 Léky kontraindikované při terapii DAAs
Problematické lékové skupiny: imunosupresiva (CyA, tacrolimus), hormonální antikoncepce

28 Evoluce HCV Terapie Situace v roce 2012
2001 2011 budoucnost HCV, hepatitis C virus; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin. The evolution of HCV therapy: Where do we stand in 2012? We have come a great way from the original world of peginterferon- and ribavirin-based therapy introduced in 2001, and the last year has witnessed the addition of a first-generation protease inhibitor to that peginterferon and ribavirin backbone. But there is a “beyond” that we are greatly excited about talking about today in this program, and the applicability of those investigational regimens for future care are the subject of today’s talk. PegIFN/RBV Proteázové inhibitory Nucleos(t)ide polymerase inhibitory Nonnucleoside polymerase inhibitory NS5A inhibitory Host targeting agent

29 Evoluce HCV Terapie Pohled do budoucnosti
2001 2011 budoucnost HCV, hepatitis C virus; pegIFN, peginterferon; RBV, ribavirin. So you can imagine there will be several ways to skin this cat in the schematic slide. Multiple combinations and permutations do exist for imagining interferon-sparing regimens as well as regimens that include peginterferon with other DAAs, or direct-acting antivirals, added to that backbone, or possibly even more than 1 DAA in the form of quad therapy. PegIFN/RBV Proteázové inhibitory Nucleos(t)ide polymerázové inhibitory Nonnucleoside polymerázové inhibitory NS5A inhibitory

30 Srovnání profilů DAA skupin
generace PI, 2 generace NS5A Inh. Nukl. NS5B Inh. Nonnukl. Profil rezistence Pangenotypová účinnost Účinnost Nežádoucí účinky Lékové interakce DAA, direct-acting antiviral; inh, inhibitor; nuc, nucleoside; nonnuc, nonnucleoside. Good profile Average profile Least favorable profile Adapted from: Farnik H, et al. Antivir Ther. 2012;17:

31 Bezpečnost PILLAR study (Simeprevir – TMC435 – plus PEG-INF/RIBA u GT1 naivních pacientů), ASPIRE (již léčení) Lepší AE profil, než první generace PI (navíc 1xdenně) Podobný výskyt AE, G3/4 a hematologických NÚ Podobný výskyt rash (srovnatelně s PB) Není asociován s výraznější anémií Dobrá tolerance i u pacientů s F3/F4 Rash se vyskytl častěji, ale srovnatelně s PB Není jaterní toxicita u pokročilejších onemocnění jater % F3/F4 SIME F3/F4 PB F0-F2 SIME F0-2PB Hb (<100g/l) 18 30 10 13 Trombo (< ) 8 3 1 Bilirubin (> 60umol/l) 7

32 Bezpečnost a účinnost Simepreviru 1xdenně + PegIFN/RBV u GT1 naivních pacientů PILLAR study
Bezpečnostní profil, NÚ, % VšechnaTMC435 ramena (n = 309) Placebo + PR 48W (n = 77) Terapie trvale přerušena pro AE 3,6 5,2 Grade 3/4 AE 32 35 Závažné AE 6,5 13 Nejčastější AEs u pacientů léč.TMC435 Únava 42 48 Flu-like syndrom 31 37 Pruritus 45 Bolesti hlavy 46 52 Ostatní AE Rash Anémie Neutropénie 21 20 24 23

33 Účinnost a bezpečnost PegIFN lambda-1a vs PegIFN alfa-2a u pacientů s GT 2/3 (24 týdnů)
Nežádoucí účinek (%) PEG-IFN lambda 180ucg (29) PEG-IFN alfa 180 ucg (30) Hemoglobin (< 100 g/l) 6,9 44,8 Redukce dávky Ribavirinu 23,3 Neutropénie (< 750/mm3) 27,6 Trombopénie (< /mm3) 24,1 Redukce dávky PEG-IFN (hemat.) Redukce dávky pro AE (IFN…RIBA) 6,9…6,9 26,7…43,3 Flu-like symptomy 7-17 20-33 Psychiatrické AE 41,4 33,3 Ukončení pro AE 6,7 PEG-IFN lambda: mírně vyšší účinnost, ale nepochybně lepší tolerance a bezpečnost Zeuzem S, et al. EASL Abstract 10.

34 D-LITE: PEG-IFN lambda-1a s RBV a Daclatasvir/Asunaprevir
Řada AE grade 3/4 při kombinaci s asunaprevirem DILI ALT elevace grade 3/4, elevace bilirubinu, AST Tento nežádoucí účinek bude dále sledován (kombinace se specifickými DAA) Celkově méně systémových a hematologických než. účinků Typ nežádoucí události % Daclatasvir + PEG-IFNlambda + RBV (37) Asunaprevir + PEG-IFNlambda + RBV (32) SAE DILI Infekční kolitida 3 9 6 (ALT > 10x ULN] Přerušení v důsledku AE 12 (u 3 pacientů hyperbilirub.) Hyperbiliurubinémie 5 13 Grade 3/4 AE 16 22 ALT vzestup AST vzestup 6 Deprese…únava 3…3 0…0

35 Matterhorn – 4kombinační terapie s Danoprevirem zesíleným ritonavirem, Mericitabinem a PEG-IFN/RBV
Celkově léčba s Dano/Rito, Meri a P/R dobře tolerována Typ NÚ (%) PEG-IFN free tp. DNV/RTV+MCB+RBV (55) Tripple therapy DNV/RTV+ PEG-IFN/RBV (49) Quadruple therapy DNV/RTV+MCB+PEG/RBV (12) Anémie G3/4 13 37 31 Neutropénie G3/4 2 18 11 Trombopénie 1 6 Elevace Bili Rash 12 14 Pruritus 22 Nauzea 27 29 Průjem 15 24 30 Teploty 4 26 Bolesti hlavy 57 49 Bolesti svalů 20

36 SOUND-C2: bezpečnost Faldapreviru, BI 207127 a RBV v léčbě naivních pacientů s GT1 včetně cirhotiků
Nejčastější NÚ: GI potíže, kožní reakce, hyperbilirubinémie Typ NÚ (%) Faldaprevir + BI RBV týdnů (81) Faldaprevir + BI RBV týdnů (80) Faldaprevir + BI RBV týdnů (77) Faldaprevir + BI týdnů (46) Přerušení pro AE Zvracení Rash Asthenie 5 1 2 13 3 4 25 6 8 11 9 SAE 10 16 Moderate AE 33 40 44 36 Elevace bili G3/4 46 32 Anémie G3/4 Leukopénie/trombopénie