GENETIKA OBEZITY A DIABETU

Prezentace na téma: "GENETIKA OBEZITY A DIABETU"— Transkript prezentace:

1 GENETIKA OBEZITY A DIABETU
FTK UP rekreologie

2 NIDDM a obezita jsou z podstatné části geneticky podmíněná onemocnění.
NIDDM a obezita jsou i výrazně modifikovaná vnějším prostředím. U obezity vlivy prostředí pravděpodobně mírně převažují. Ten, kdo je vybaven geny pro NIDDM nebo obezitu může svým životním stylem projevy i rizika obou onemocnění oddalovat, výrazně zmenšovat nebo dokonce eliminovat.

3 GENETIKA DIABETU 95% současný výskyt NIDDM u jednovaječných dvojčat.
55% současný výskyt IDDM u jednovaječných dvojčat. Pro vznik IDDM nutné další vyvolávající faktory. U extrémně diabetem zatížených populací (indiáni kmene Pima) je zátěž NIDDM tím větší, čím nižší je věk, kdy se projevil u rodičů diabetes.

4 Stále však není prokázán specifický gen či defekt pro NIDDM!
95% výskyt NIDDM u potomků diabetického páru. Asi 50% výskyt NIDDM u potomků jednoho diabetika. Stále však není prokázán specifický gen či defekt pro NIDDM! Byla popsána řada tzv. kandidátních genů vázaných na NIDDM. Mutace Trp6Arg beta 3 adrenergního receptoru

5 Beta-3 adrenergní receptory
+ tepelná energie Beta-3 adrenergní receptory

6 Beta-3 adrenergní receptory
+ malá tepelná energie Beta-3 adrenergní receptory

7 Takřka 100% výskyt NIDDM u potomků diabetického páru.
Asi 50% výskyt NIDDM u potomků jednoho diabetika. Stále však není prokázán specifický gen či defekt pro NIDDM! Byla popsána řada tzv. kandidátních genů vázaných na NIDDM. Mutace Trp6Arg beta 3 adrenergního receptoru Mutace IRS proteinů (proteiny inzulínového receptorového substrátu)

8 Inzulínový receptor IGF-1
Při stimulaci inzulínového receptoru se signál přenáší autofosforylacemi       Buněčná membrána

9 Inzulínový receptor IGF-1
      Inzulínové receptory mohou selektivně vázat autofosforylační místa s IRS proteiny IRS

10 Inzulínový receptor IGF-1
      IRS proteiny ukotvují řadu enzymů umožňujících přenos signálu IRS

11 IRS proteiny Mají centrální úlohu v kaskádě dějů za inzulínovým receptorem. IRS protein nemá enzymatickou aktivitu, ale funguje jako vazebný (ukotvující ) protein pro vazbu enzymů převádějících signál za inzulínovým receptorem. Změny IRS proteinů a jejich blokování nacházíme u IR a DM. Úloha IRS proteinů se projevuje metabolickými efekty inzulínu.

12 GLUT4 Při nepřítomnosti inzulínu je z 90% obsažen v cytoplazmatických vezikulech. Jejich transport k membráně je aktivován inzulínovým receptorem Další možností je aktivace a transport GLUT4 cvičením! Cvičením se vezikuly ukotvují v membráně a po fúzi s membránou funguje GLUT4 jako přenašeč glukózy.

13 Inzulínový receptor IGF-1
    buněčná membrána

14 Vezikul obsahující GLUT4

15 IRS Transport glukózy do buňky
buněčná membrána ATP IRS cAMP kinázy Protein- kináza B Transport glukózy do buňky Atypická protein- kináza C

16 Vezikul obsahující GLUT4
Fyzická zátěž ATP cAMP kináza Transport glukózy do buňky při fyzické zátěži Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na zátěž

17 Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na zátěž
Fyzická zátěž Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na zátěž Vezikul obsahující GLUT4 odpovídající na inzulín

18 !!!!!!! U NIDDM klesá množství GLUT4 v tukové tkáni !!!!!!

19 IRS Transport glukózy do buňky
buněčná membrána ATP IRS cAMP kinázy Protein- kináza B Transport glukózy do buňky Atypická protein- kináza C

20 Inhibice fosforylace inzulínových receptorů
Inzulínové receptory mohou selektivně vázat autofosforylační místa s IRS proteiny, které ukotvují řadu enzymů umožňujících přenos signálu. Tato fosforylace se inhibuje proteintyrosinfosfatázou-B (PTP-1B) (váže na sebe fosfor). Blokování aktivity PTP-1B - klíčová otázka z hlediska terapie DM ??

21 IRS Transport glukózy do buňky
buněčná membrána INAKTIVACE KINÁZ ATP IRS cAMP kinázy Protein- kináza B Atypická protein- kináza C PTP-1B Transport glukózy do buňky

22 významnější objev než objev leptinu
Objev PTP-1B významnější objev než objev leptinu ???

23 Genetické faktory IR souvisí
s geny IRS s geny pro glykogensyntetázu s geny pro beta-3 receptory s tzv. geny HNF1 alfa HNF - jaterní nukleární faktor, jehož defekt způsobuje defekt inzulínové rezistence.

24 Genetická výbava navazuje na
fétální či dětskou malnutrici obezitu fyzickou inaktivitu počty těhotenství podávání léků (např. steroidů) Výsledkem interakce je IR na úrovni tukové, svalové a jaterní tkáně.

25 Diabetes, typ MODY (maturity onset diabetes of young)
(diabetes dospělého typu mladých) defekt inzulínové sekrece, podmíněný defektem glukokinázy (výjimečně přítomen u NIDDM) defektem HNF1 alfa nebo HNF4 alfa

26 nesouvisí s obezitou a je vázaná na HLA antigeny.
Genetika IDDM nesouvisí s obezitou a je vázaná na HLA antigeny. Porucha exprese genů D v oblasti HLA (6. chromozóm) - 50% Tvorba protilátek proti inzulínu (11. chromozóm) - 10%

27 Na vzniku IDDP se podílejí
Sezónní vlivy (podzim a zima častější vznik) Geografické vlivy (sever častější vznik) Stresové vlivy Virové infekce Příjem kravského mléka Nedostatek zinku Časné expozice antigenům

28 Obezita geneticky determinována asi ze 70%:
Genetika obezity Obezita geneticky determinována asi ze 70%: Vliv velkých genů % Vliv polygenních lokusů % Vliv prostředí %

29 Velmi složité, protože dědičností může být ovlivněna kterákoliv složka
BMR Citlivost na inzulín Schopnost postprandiální termogeneze Schopnost beta-oxidace tuků a RQ Schopnost lipolýzy Metabolismus svalů Typ fyzické aktivity Chuťové preference

30 Obezita je u člověka heterogenní a nelze jednoznačně identifikovat
genové poruchy zodpovědné za obezitu

31 Monozygotní dvojčata přibírají a hubnou za podobných podmínek stejně = genetická determinovanost reakcí na přejídání a dietní omezení!

32 Monogenně geneticky podmíněné syndromy s obezitou
Postižení jednoho genu způsobuje trs příznaků, spojených do jednoho syndromu: Bardetův-Biedlův - 1% v populaci a 3% mezi obézními (obezita + hypogonadismus, svalová hypotonie, mentální a růstová retardace, nefropatie, polydaktilie a pigmentová retinitida).

33 Monogenně geneticky podmíněné syndromy s obezitou
Almströmův (obezita + hluchota, degenerace sítnice, katarakta, diabetes a kožní onemocnění)

34 Monogenně geneticky podmíněné syndromy s obezitou
Praderův-Williho (obezita + hypogonadismus, hypotonie, mentální a růstová retardace, akromikrie, strabismus, kyfóza, lymfadenopatie, diabetes).

35 Geny volně vázané na obezitu, např:
Kandidátské geny Geny volně vázané na obezitu, např: Název genu Fenotyp Beta 3 receptory IR, viscerální tuk, obezita Lipoproteinová lipáza Obezita, hyper-TGC LDL receptor Obezita, hypertenze UCP1 obezita IRS1 IR, obezita NPY receptor 5 Chuť k jídlu, obezita

36 Na rozdíl od člověka je u hlodavců známa řada monogenních typů obezity
Leptin a jeho receptor Ovlivňuje příjem jídla prostřednictvím NPY Ovlivňuje energetický výdej a fyzickou aktivitu Na rozdíl od člověka je u hlodavců známa řada monogenních typů obezity Ob myši - defektní gen pro leptin a kromě obezity mají i DM a další genové mutace Db myši - defekt receptoru pro leptin Obézní myši s „fat mutací“ - genová porucha s vysokou hladinu proinzulínu

37 Leptin a jeho receptor U lidí byla popsána mutace leptinového receptoru u jediné ženy se zástavou puberty, hypogonadismem a obezitou.

38 Závěr: Klinická genetika obezity i NIDDM je naprosto přesvědčivá.
Dědičnost NIDDM je přesvědčivější než dědičnost IDDM. Čím dříve dostali DM rodiče, tím dříve jej dostanou děti. Děti obézních rodičů budou pravděpodobně trpět obezitou a jejími komplikacemi. Vyšší inzulinémie, TGC a TK značí zdědění „šetrného“ metabolismu vedoucího k DM a obezitě.

39 Závěr: U osob s pozitivní rodinnou anamnézou je třeba s obezitou bojovat co nejdříve! Identifikovat genetickou predispozici přímo z genů je zatím nemožné. Výsledek extrémně drahého molekulárního genetického výzkumu v roce : brzy budou identifikovány léky proti obezitě, DM a hypertenzi (nejrozšířenější choroby lidstva) a jejich komplikacím.

40 Molekulární genetika:
Brzy budou identifikovány léky proti obezitě, DM a hypertenzi a jejich komplikacím. Nebudou obézní, diabetici ani hypertonici Molekulární genetika: