Novinky u virových hepatitid

Prezentace na téma: "Novinky u virových hepatitid"— Transkript prezentace:

1 Novinky u virových hepatitid
Pavel Chalupa Klinika infekčních a tropických nemocí LF UK a Nemocnice Na Bulovce 10. listopadu 2012

2 Počty akutních VH v Epidatu v ČR (HC = počty akutních HC + chronických HC poprvé diagnostikovaných)
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 H A 1195 904 933 614 325 127 114 70 322 132 128 1648 1104 862 264 B 564 575 636 604 457 413 370 392 361 307 306 247 244 192 C 273 448 634 637 798 858 846 868 844 1022 980 974 836 708 812 E 5 17 12 13 21 36 37 35 43 65 99 72 163

3 Léčba těžké akutní HB nebo hrozící fulminantní formy HB
lamivudin (Zeffix tbl 100 mg 1x denně) Lamivudin nezvyšuje replikaci HBV, pohodlné dávkování, nemá prakticky KI V případě transplantace jater je při předchozí terapii lamivudinem zajištěna nízká virémie a tím i sníženo riziko reinfekce transplantovaných jater virem HB

4 Severe Acute Hepatitis B (SAHB)
Dvě a více kritérií dle Schmilovitz-Weiss: 1. Jaterní encefalopatie 2. S-bilirubin ≥10 mg/dl nebo ≥170 µmol/l 3. INR ≥1,6 (Liver International 2004;24:547-51) nebo Jedno kritérium dle Tillmanna: 1. INR >2,0 nebo abs. protrombinový čas ≥23 s. (Journal of Viral Hepatitis 2006;13:256-63)

5 Léky pro terapii chronické HBV infekce
pegylovaný interferon alfa - Pegasys™ PegIntron™ interferon alfa konvenční, klasický - Roferon-A™ Intron A™ lamivudin (LAM) - Zeffix™ adefovir dipivoxil (ADV) - Hepsera™ entecavir (ETV) - Baraclude™ emtricitabin - Emtriva™ tenofovir disoproxil fumarate (TDF) - Viread™ tenofovir + emtricitabin - Truvada™ telbivudin (TBV, LdT) - Sebivo™(v Evropě), Tyzeka™ (v USA)

6 Výskyt rezistence spojený s léčbou různými nukleos(d)idovými analogy v závislosti na délce léčby (J Hepatol 2009;50: )

7

8

9 Nové vzplanutí hepatitidy B
Léčba imunosupresivy, cytostatiky, anti-TNF alfa (infliximab, adalimumab, etanercept) a anti-CD20 (rituximab) vede k reaktivaci nebo rekurenci HB u pacientů, kteří v minulosti HB prodělali Znovu se objeví HBsAg pozitivita a vzroste replikace HBV Následkem může být až rozvoj závažné cholestatické fibrotizující hepatitidy (mortalita až 50 % do 6 měsíců bez účinné léčby v důsledku selhání jater) Především třeba informovat: onkology, internisty, revmatology, dermatology a gastroenterology

10 Reaktivace a rekurence HB
Reaktivace – imunosupresivní léčba vede k výraznému nárustu replikace HBV a vzplanutí HB u dosud inaktivního nosiče viru (HBsAg pozitivního) Rekurence – imunosupresivní léčba vyvolá u pacientů, kteří v minulosti prodělali HB a jsou pouze anti-HBc +, znovu HBsAg pozitivitu a rychlý nárust replikace HBV

11

12

13 Prevence I HBsAg poz. CHB HBsAgneg. a anti-HBc +
Antivirotika nejméně týden před imunosupresivní terapií Při nízké virémii (< 2000 IU/ml = < 104 kopií/ml) ještě 12 měs. po skončení imunosuprese. Při vysoké virémii (> 2000 IU/ml = > 104 kopií/ml) ukončovat léčbu jako u imunokompetentních pacientů. HBsAgneg. a anti-HBc + Antivirotika nejsou jednoznačně doporučována (s výjimkou příjemců kostní dřeně). Pravidelné kontroly a nasazení antivirotik při průkazu rekurence resp. prvním vzestupu ALT

14 Prevence II Volba antivirotika: Lamivudin (LVD) – nejvíce zkušeností
U nemocných s vysokou virémií by měl mít přednost entecavir (ETV) nebo tenofovir (TDF), neboť vznik rezistence je velmi pomalý (DP pro léčbu CHB z r. 2009)

15

16 Budoucnost léčby HCV infekce
Direct acting antiviral agents (DAA) Interferon-free regiments Snaha do konce této dekády: Perorální terapie s jednou denní dávkou Dobrá snášenlivost Krátké trvání léčby (6-24 týdnů) Vysoká účinnost (>90 %) (MJA 2012;196(10):629-32)

17

18 Vývoj „direct acting antiviral agents“ (DAA) pro léčbu HC

19

20 Léčba HC s přidáním PI U dosud neléčených HC (naivních pacientů) PegIFN+RBV+telaprevir nebo boceprevir zlepší SVR z % na %, asi u poloviny možné zkrácení léčby ze 48 týdnů na týdnů U HC dříve léčených trojkombinace zvýší SVR ze % na % (MJA 2012;196(10):629-32) Telaprevir a boceprevir v rutinní praxi v USA od r. 2011 v ČR boceprevir (Victrelis™) od r. 2012

21 Telaprevir a boceprevir (nevýhody)
Podávání 3x denně s jídlem (u telapreviru s tučným) Velké množství tablet (boceprevir 12/den, telaprevir 6/den) Nežádoucí účinky Vysoká cena – v USA boceprevir 1100 USD na týden ( – USD na celou léčbu), telaprevir USD na 12-ti týdenní léčbu (MJA 2012;196(10):629-32) V ČR boceprevir (X/2012) ,- CZK/měsíc

22 Nežádoucí účinky PI boceprevir (Victrelis™):
anémie - větší než u telapreviru vzhledem k delšímu podávání (24-44 týdnů oproti týdnům u telapreviru). V korekci anémie event. i erytropoetin neutropenie – v korekci event i CSF (filgrastin) dysgeuzie - kovová pachuť v ústech vyrážky telaprevir (Incivo™): vyrážka, anémie, pruritus, nausea

23 IFN-free HCV therapy Klinické studie s DAA u HC s G1:
mericitabin (NA) + danoprevir (PI) – silná virová suprese asunaprevir (PI) + daclatasvir (NS5A inhibitor) Klinické studie s DAA u HC s G2 a G3a: PSI-7977 (NA) + RBV (léčba 12 týdnů, % SVR - u všech 10 pacientů) PSI-7977 (nyní označovaný GS-7977) + jiný DAA a/nebo RBV (MJA 2012;196(10):629-32)

24 Další preparáty ve stádiu klinických zkoušek u CH C
Albumin IFN alfa-2b. Připravený rekombinantní technologií jako produkt složeného genu pro lidský albumin a IFN alfa-2b. Dlouhý biolog. poločas, aplikace s.c. pouze 1x za 2-4 týdny. Analoga ribavirinu a inhibitory IMPDH (inosin-monofosfát dehydrogenázy): Viramidin. Prodrug ribavirinu, minimalizace NÚ ribavirinu (hemolytická anémie). Merimepodib (VX-497). Vysoce selektivní IMPDH, protivir. efekt obdobný ribavirinu, ale významně nižší výskyt NÚ (včetně anémie).

25 Zprávy ze 49th Annual Meeting of IDSA Boston, 20.-23.10.2011
Polymorfismus genu pro IL-28B. T.č. nejlepší prediktivní faktor při léčbě chronické HCV infekce genotypem 1 (G1). Při genovém polymorfismu CC je významně lepší terapeutická odpověď na IFN-α + ribavirin, než v případě TT a TC polymorfismu. Od r zavedeny v USA do léčby chron. HCV infekce G1 dva proteázové inhibitory telaprevir a boceprevir. Jako dobrý směr se rýsuje i iniciální léčba trojkombinací (PegIFN-α + ribavirin + telaprevir nebo boceprevir) u polymorfismu TT pro IL-28B. Velmi nadějné předběžné výsledky čtyřkombinací (PegIFN-α + ribavirin + telaprevir + boceprevir) – byla 100% úspěšnost u 11 obtížně léčitelných nemocných. Do 3 let nebudou k dispozici režimy bez IFN-α.

26

27

28

29

30 Děkuji Vám za pozornost

31 (HEV ve stolici 3-4 týdny)
Původce HDV HEV, swHEV Nepatogenní HGV Čeleď (Family) Hepeviridae Flaviviridae Rod (Genus) Dependovirus Hepevirus Velikost 35-37 nm 27-34 nm Genom RNA Počet genotypů 3 (I až III) 4 (I,II,III,IV), 5. ptačí? Ink. doba (dny) koinfekce dní superinfekce i kratší 14-60 Přenos: - enterálně ne ANO (HEV ve stolici 3-4 týdny) - krví ano vzácně (virémie 1-2 týdny) - sexuálně - vertikálně Přechod do chronicity koinfekce < 5 % superinfekce % NE. Zprávy o chron. průběhu u pac. po transplantaci Laboratorní diagnostika anti-HDV IgM, HBsAg anti-HEV IgM a/nebo HEV RNA anti-HGV, HGV RNA Fulminantní průběh u koinfekce 1 % u superinfekce 5 % 1-2 %, 3. trim. grav. 21 % (G1 a G2) Vakcína proti HB klinické zkoušky Imunoglobulin

32

33 Endemicita HEV (CDC 2012)

34 Genotypy HEV ve světě Hepatology 2011;54(6)

35 Hepatitida E (HE) HEV patří mezi nejčastější původce perorálně přenosných hepatitid (Dalton a kol., 2008). Epidemie HE zejména v rozvojových zemích Asie a Afriky. V těchto zemích HE často souvisí s nedostatečnými hygienickými podmínkami a fekální kontaminací pitné nebo užitkové vody. V rozvinutých zemích spíše sporadický výskyt onemocnění. K nákaze může dojít během pobytu v rozvojových zemích s endemickým výskytem HE, nebo jde o autochtonní infekce, často spojované se zoonotickým potenciálem. Rizikové faktory přenosu HE zahrnují také přímý kontakt s infikovanými zvířaty, konzumaci jejich syrového nebo nedostatečně tepelně upraveného masa a vnitřností nebo konzumaci měkkýšů (Meng, 2010).

36 HEV u zvířat HEV RNA prokázána u řady živočišných druhů:
prase domácí a divoké, jelenovití, kráva, kůň, ovce, kozy, kočky, psi, králíci, krysy, myši, promyka indická (angl. mongoose). Infekce u vepřů je na začátku jejich života, spojena s přechodnou virémií a vylučováním viru, ale ne s onemocněním. Izoláty od vepřů jsou G3 (v US, Evropě, Austrálii, Japonsku) a G4 (Čína, Taiwan, Japonsko, Indie). Vysoká prevalence HEV zjištěna u prasat domácích (v ČR 37,5 %) a prasat divokých. Na základě těchto informací byla prasata domácí i divoká charakterizovaná jako rezervoáry HEV (Pavio a kol., 2010; Meng, 2010, Vasickova a kol., 2009). Vzhledem k možnému mezidruhovému přenosu HEV byli pracovníci přicházející do úzkého kontaktu s prasaty, nehumánními primáty, skotem, ovcemi a kozami zařazeni dle WHO do rizikových skupin přenosu HEV.

37 Promyka mungo či promyka indická
Promyka mungo či promyka indická (Herpestes edwardsii) je promykovitá šelma vyskytující se na jihu Asie. Loví i velké a prudce jedovaté hady. Indové ji s oblibou dávají svým dětem a nechávají ji přespávat v dětských pokojích - nejen jako domácího mazlíčka, ale též jako ochranu před hady.

38 HEV u zvířat HEV RNA prokázána u řady živočišných druhů:
prase domácí a divoké, jelenovití, kráva, kůň, ovce, kozy, kočky, psi, králíci, krysy, myši, promyka indická (angl. mongoose). Infekce u vepřů je na začátku jejich života, spojena s přechodnou virémií a vylučováním viru, ale ne s onemocněním. Izoláty od vepřů jsou G3 (v US, Evropě, Austrálii, Japonsku) a G4 (Čína, Taiwan, Japonsko, Indie). Vysoká prevalence HEV zjištěna u prasat domácích (v ČR 37,5 %) a prasat divokých. Na základě těchto informací byla prasata domácí i divoká charakterizovaná jako rezervoáry HEV (Pavio a kol., 2010; Meng, 2010, Vasickova a kol., 2009). Vzhledem k možnému mezidruhovému přenosu HEV byli pracovníci přicházející do úzkého kontaktu s prasaty, nehumánními primáty, skotem, ovcemi a kozami zařazeni do rizikových skupin přenosu HEV.

39 Genotypy HEV G 1 izoláty jsou z Asie (Čína, Indie a Thajsko) a Afriky (Alžírsko, Maroko a Súdán). Izolovány od lidí při epidemiích nebo sporadických případů, také od cestovatelů do těchto oblastí. G 2 izoláty zachyceny v Mexiku a příležitostně v Africe (Čad, Namibie a Nigérie). Genotypy 1 a 2 cirkulují v lidské populaci.

40 Genotypy HEV G 3 spojován se sporadickými výskyty HE, prokázán také u řady živočišných druhů. Výskyt zaznamenán v Evropě (např. UK, Francie, Holandsko, Rakousko, Řecko, ČR, Itálie, Španělsko), Asii (např. Japonsko,Thajsko, Korea), Jižní i Severní Americe (např. Argentina, Chile, USA), v Austrálii a na Novém Zélandu. G 4 limitován zejména na země Asie (např. Čína, Taiwan, Indonésie, Vietnam, Japonsko). G4 izolován jak od lidí, tak od zvířat. Výrazná genetická podobnost lidských a zvířecích izolátů svědčí o zoonotickém potenciálu také tohoto genotypu (Schlauder a Mushahwar, 2001; Lu a kol., 2006). Ptačí HEV (5. genotyp?) – u kuřat „big liver and spleen disease“, infikuje i další ptáky – např. krocany.

41 Genotypy HEV Inokulace epidemických kmenů HEV (G1 a G2) experimentálním zvířatům jiným než primátům, nevedla k přenosu infekce Infekce HEV G3 a G4 se jeví jako méně patogenní pro člověka než infekce G1 a G2 Dle jedné studie infekce G4 HEV byla spojena se závažnějším jaterním postižením než G3 (J. Med. Virol. 2005;76:341-9)

42 HE v hyperendemických oblastech
Epidemie - Indie, Čína, JV a centrální Asie, Střední východ, S a Z Afrika, Mexiko ( ). Většina epidemií v souvislosti s konzumací fekálně kontaminované vody (po období dešťů a záplav, nebo během horkého a suchého léta – ve vodě zvýšena fekální kontaminace). Význam má také vylučování HEV od osob se subklinickou infekcí, kteří mohou kontaminovat zdroje pitné vody. Význam zvířecího rezervoáru zatím nevyřešen. G1 HEV je zodpovědný za většinu případů, nebyl nikdy izolován od prasat a také se nepodařilo je infikovat Nízký výskyt u dětí zřejmě v důsledku asymptomatických infekcí HE v důsledku kontaktu v rodině pouze 0,7-2,2 % (u HA %) Pokud se objeví více případů HE v rodině, doba mezi jednotlivými případy krátká - svědčí spíše o infekci získané z vody než mezilidským přenosem

43 HE v hyperendemických oblastech
Nejčastější manifestace self-limiting, akutní ikterická hepatitida, trvající několik týdnů se spontánní úzdravou. Méně často prolongovaná hepatitida s cholestatickými rysy U některých fulminantní hepatitida (zvláště u těhotných) Během epidemií také anikterické hepatitidy Faktory ovlivňující závažnost – špatně charakterizovány. Ze studií u zvířat: infekční dávka má vliv na závažnost jaterního postižení – malé dávky spojeny se subklinickou infekcí HEV superinfekce u osob s pre-existujícím jaterním onemocněním vede k závažnějšímu jaternímu postižení. U těchto pacientů mohlo být chron. jaterní onemocnění bez klinické manifestace až do doby HEV superinfekce

44 HE a gravidita v hyperendemických oblastech
V těhotenství častější výskyt (22,2 %) fulminantních forem HE, popisovány vyšší titry protilátek než u nekomplikovaných případů Chybí údaje o efektu ukončení těhotenství na jaterní funkce Koagulopatie zvyšuje riziko krvácení po porodu. Doporučeno profylakticky aplikovat ihned po porodu do stěny dělohy vazokonstrikční látky HE v těhotenství spojena s častějšími předčasnými porody, nízkou porodní váhou a zvýšeným rizikem perinatální mortality. Novorozenci s vertikálně získanou HE mohou mít ikterický nebo anikterický průběh; časté jsou předčasné porody, hypotermie, hypoglykémie, mortality rate až 50 %

45 HE v neendemických oblastech
Zpočátku HE diagnostikována v souvislosti s cestováním do hyperendemických oblastí V posledních letech nejčastěji jako autochtonní infekce zoonotického původu od divokých nebo domácích zvířat (swine HEV) Možný zdroj infekce - kontaminovaní měkkýši Klinické manifestace jsou obdobné jako v hyperendemických oblastech, ale většina pacientů je středního věku, nebo starší muži, mající jiné souběžné onemocnění, nebo abusus alkoholu Nediagnostikované případy HE bývaly dříve považovány za polékové postižení jater Stále mnoho případů HE zůstává nediagnostikováno V těhotenství nebývá závažný průběh!!

46 Laboratorní a virologická diagnostika HEV infekce
Laboratorní diagnostika akutní HE založena na průkazu anti-HEV IgM v séru a/nebo průkazu HEV RNA v séru nebo stolici metodou PCR (Virus Research 2011;161:84-92) Virémie a vylučování viru do stolice začíná 1-2 týdny před a konči 2-4 týdny od začátku příznaků Průkaz HEV RNA má omezený význam v diagnostice akutní HE (období virémie je do 2 týdnů a vylučování do stolice do 4 týdnů) Výhodou detekce HEV RNA je možnost získat informaci o genotypu (G) K sérologické diagnostice (ELISA a WB) a i při vývoji vakcín použity proteiny kódované z ORF2 a ORF3 oblasti genomu HEV Všechny 4 genotypy HEV patří k jednomu sérotypu, což ulehčilo vývoj diagnostických souprav, schopných detekovat protilátky proti všem G

47 Laboratorní a virologická diagnostika HEV infekce
Anti-HEV IgM lze detekovat již 4 dny po nástupu ikteru a přetrvává 5 měsíců. Anti-HEV IgM byla detekována u % vzorků v období kratším než týden až do 1 roku od začátku onemocnění U > 90 % pacientů infikovaných HEV lze detekovat anti-HEV IgM v prvních 2 týdnech po začátku onemocnění Anti-HEV IgM je vhodný marker pro diagnostiku akutní infekce Po průkazu anti-HEV IgM lze za krátkou dobu prokázat anti-HEV IgG, tedy většinou v akutní fázi prokazujeme anti-HEV IgM i IgG Na současný průkaz anti-HEV IgM i IgA u akutní HE bylo upozorněno v několika studiích, ale další studie jsou třeba k potvrzení užitečnosti Specifita detekce anti-HEV IgM metodou ELISA může být ovlivněna pozitivitou revmatoidního faktoru v třídě IgM

48 Průběh typické HEV infekce Hepatology 2011;54(6)

49 Chronická HE V r poprvé referováno ve Francii o souboru 14 pacientů, u kterých transplantován solidní orgán (ledviny 9, játra 3, ledviny + pankreas 2) s následnou imunosupresivní léčbou (NEJM 2008;358:811-7). U těchto pacientů známky HEV infekce G3 s elevací aminotransferáz (TR) - 7 bylo asymptomatických a u 7 s nespecifické příznaky. Ze 14 pacientů došlo u 8 k perzistující HEV virémii delší jak 6 měsíců, přetrvávající elevaci TR s histologickým průkazem zánětu a fibrotickými změnami v játrech U pacientů s perzistující infekcí byly nižší hodnoty lymfocytů a CD2+, CD3+ a CD4+ T buněk (známka imunosuprese) Chronická HEV virémie také zjištěna u pacientů s hematologickým onemocněním (T-buněčný lymfom) a onkologickou léčbou (Hepatol Res 2007;37: ), a u HIV pozitivních (NEJM 2009;361:1025-7) V některých případech perzistující HEV infekce a elevace TR, opakované biopsie prokázaly chronickou aktivní hepatitidu s progresí jaterní fibrózy a další progresí do cirhózy Perzistentní infekce u G1 nebo G2 HEV nebyla zjištěna

50 Extrahepatální manifestace HEV infekce
Akutní pankreatitida – většinou mladí muži z Indie, nebo po nedávném pobytu v Indii. Zatím nebyla popsána z rozvinutých zemí Trombocytopenie (v některých případech pozitivní protilátky proti trombocytům) Hemolýza (v některých případech byla ve vztahu k deficitu G6PD). Hemolýza může být komplikována selháním ledvin. Lze také detekovat protilátky Coomsovým testem Autoimunní projevy: membranózní GN, Henoch-Schonlein purpura Guillain-Barré syndrom Meningoencefalitida Pseudotumor cerebri Obrny mozkových nervů (n. facialis, n. oculomotorius) Bilaterální pyramidový sydrom + periferní neuropatie (u pac. po transplantaci ledviny s imunosupresivní léčbou a chron. HEV infekcí)

51 Léčba chronické HE Kazuistiky popisují užití pegylovaného interferonu alfa, ribavirinu (RBV) nebo obou léků po dobu 3-12 měsíců, ale pouze s mírným úspěchem v dosažení vymizení HEV RNA, při hodnocení za 3-6 měsíců po skončení antivirové léčby Ribavirin byl úspěšně použit v dávce mg/den v léčbě chronické HEV infekce u 7 pac. po transplantaci solidních orgánů a jednoho s idiopatickou CD4+ T lymfocytopenií Také vysazení nebo redukce dávek imunosupresiv může vést k vymizení virémie a mělo by být provedeno před antivirovou léčbou

52 Léčba akutní HE Pacienti s fulminantní formou nebo akutním jaterním selháním – léčba na JIP Pokud konzervativní léčba nezabírá – konečným řešením je transplantace jater Sever acute HE – nemusí být jen u pacientů s cirhózou nebo infekcí G1 nebo G4 HEV. Případy fatální FH popsány u i G3 ve Francii a UK (J Viral Hepat 2007;14: , Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:784-90, Cell Moll Life Sci 2006;63:832-42) Ribavirin byl úspěšně použit v dávce 2x600 mg/den v léčbě těžké akutní HEV infekce u imunokompetentního pacienta: muž 61 let, G3, 7. den po přijetí INR 38 %, bilirubinémie 550 umol/l, zvyšující se ALT až na 4565 IU/l, bez jaterní encefalopatie. Po nasazení RBV rychlé zlepšení s výrazným poklesem HEV RNA. Léčba RBV přerušena po 21 dnech, kdy normalizace ALT, bilirubinémie 138 umol/l a HEV RNA v séru téměř nedetekovatelná (J Clin Virology 2011;52:60-62)

53 Vakcíny proti HE První vakcína obsahuje VLPs, protein odvozený z ORF2 oblasti genomu (aminokyseliny ). II a III. fáze klin. zkoušení proběhla u 2000 nepálských vojáků, 3 dávky 0., 1. a 6. měsíc. Druhá vakcína obsahuje kapsidový protein (aminokyseliny ), produkovaný E. coli. 3 dávky 0., 1. a 6. měsíc. Protective rate 100 % během následujícího roku. U obou vakcím doba protektivního efektu zatím nejasná. Třetí vakcína je z Číny s protekcí proti G4 HEV, i když je odvozena od G1. Bude třeba ověřit, zda výše uvedené vakcíny zajistí ochranu i proti G3 Vakcíny budou užitečné pro cestovatele do oblastí s vysokým výskytem HE, pro těhotné, osoby s preexistujícím jaterním onemocněním a imunosuprimované Zatím nedostupné k rutinnímu použití

54

55

56

57

58

59