Léčba sarkomů měkkých tkání

Prezentace na téma: "Léčba sarkomů měkkých tkání"— Transkript prezentace:

1 Léčba sarkomů měkkých tkání
Bohuslav Melichar Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc Vzdělávací kurz byl podpořen společností NOVARTIS s.r.o.

2 Sarkomy měkkých tkání Skupina nádorových onemocnění heterogenní z pohledu histologie, biologického chování či lokalizace Vzácná až velmi vzácná onemocnění Z pragmatických důvodů léčena velmi různorodá onemocnění stejně

3 Modality léčby sarkomů měkkých tkání
Chirurgická léčba Radioterapie (zevní ozáření, brachyterapie) Cytotoxická chemoterapie Cílená léčba

4

5 Rozdělení nádorů dle citlivost na chemoterapii
1. nádory kurabilní 2. chemoterapie prodlužuje přežití 3. chemoterapie méně účinná 4. nádory resistentní germinální nádory Ewingův sarkom rabdomyosarkom karcinom prsu synovialosarkom angiosarkom liposarkom kolorektální karcinom leiomyosarkom dělohy epitheloid cell sarcoma karcinom ledviny GIST extraskel.myx. chondrosarkom clear cell sarcoma alveolar soft part sarcoma

6 Chemoterapie sarkomů měkkých tkání
antracykliny (doxorubicin) alkylační látky (ifosfamid) dakarbazin, temozolomid vinca alkaloidy deriváty platiny gemcitabin taxany (docetaxel) etoposid trabektedin

7 Aktivita cytotoxických léků u jednotlivých typů sarkomů
Leiomyosarkom dělohy - docetaxel/gemcitabin Extrauterinní leiomyosarkom – doxorubicin, nízká aktivita ifosfamidu; v 2. linii docetaxel/gemcitabin nebo trabektedin Liposarkom - doxorubicin, nízká aktivita ifosfamidu Synovialosarkom – vysoká aktivita ifosfamidu, doxorubicin Angiosarkom – taxany Kaposiho sarkom – taxany, liposomální doxorubicin

8 Meta-analýza srovnávající doxorubicin s kombinací doxorubicinu a ifosfamidu
Verma et al. Cancer Treat Rev 2008, 34,

9 Meta-analýza účinku adjuvantní chemoterapie na celkové přežití
Pervaiz N et al. Cancer 2008, 113,

10 Cílená léčba

11 Výsledky léčby zaměřené na játra v léčbě jaterních metastáz sarkomů
reference therapy n CR (%) PR (%) median survival (months) [DeMatteo, 2001] resection 56 NA 39 [Lang, 2000] resection (radical) 15 32 resection (non-radical) 8 21 [Elias, 1998] 13 48 [Chen, 1998] 11 [Hafner, 1995] 4 61 [Karavias, 2002] > 24 [Rajan, 2001] chemoembolization (DXR+CDDP+MMC) 16 20 [Mavligit, 1995] chemoembolization (CDDP+VBL) 14 70 > 18 [Carson, 1994] HAI (DXR-based) 6 2

12 Výsledky intraarteriální chemoterapie u jaterních metastáz sarkomů
pt. age sex primary histol. year of dg. timing of mets mets stage extrahepatic spread 1. 66 M stomach GIST 1993 S 2 none 2. 61 F 3. 54 rectum 1998 ME local rec. (pelvis) 4. 58 jejunum 2001 5. 40 retroperitoneum LMS 1 6. 63 2002 Melichar et al. Tumori, 2005, 91,

13 Výsledky intraarteriální chemoterapie u jaterních metastáz sarkomů
pt. other procedure HAI regimen cycles response subs. therapy patient status survival 1. none 5FU+DXR+MMC 1 PD DOD 2 2. 7 20 3. DXR+DTIC + CDDP IV DXR+CDDP+DTIC 4. DXR; DTIC 8; 9 imatinib AWD 22 5. resection CDDP (+ IV DXR & DTIC) NE IV MAID 33 6. ethanol injection CDDP + ifosfamide 3 Melichar et al. Tumori, 2005, 91,

14 Výsledky chemoterapie u metastatického GIST (DeMatteo, 2002)
kombinace n % objektivní odpovědi DXR+DTIC 43 7 DXR+DTIC+/-IF 60 15 DXR+DTIC+IF 11 27 IF+VP16 10 paclitaxel gemcitabin 17 lipozomální DXR DXR 12 DXR nebo docetaxel 9 HD IF 26 0 - 8 EPI+IF 13 různé 40 DTIC+MMC+DXR+CDDP 21 5 celkem 266 8

15 Medicína založená na důkazech
doporučení důkaz charakteristika A Ia systematická analýza (SA)/meta-analýza (MA) randomizovaných studií (RS) založena na individuálních datech Ib SA/MA nebo více RS založené na souhrných výsledcích Ic RS s positivním závěrem Id dramatický efekt léčby nikoliv v RS B 2a SA kohortních studií 2b jednotlive kohortní studie, RS nižší kvality nebo nerozhodné C 3a SA studií s kontrolami (case-control studies, CCS) 3b jednotlivé CCS 4 serie kazuistik, kohortní a CCS špatné kvality D 5 kazuistiky

16 Mimořádný efekt léčby mimo randomizovanou studii

17 Joensuu et al. NEJM 344, 2001, 1052 50-letá žena, resekce žaludku 10/96, peritoneální metastázy, chirurgicky odstraněny resekce peritoneálních a jaterních metastáz 2/98 a 9/98 7 cyklů MAID pro jaterní metastázy pro progresi jaterních metastáz thalidomid, interferon-a, bez úspěchu 03/00 STI571 regrese MRI, normalizace PET, biopsie – pokles density nádorových buněk, myxoidní degenerace a jizvení

18 Response of the primary tumor
Melichar B et al. Intern Med 2005, 44, 1163 – 1168.

19 Účinnost imatinibu u gastrointestinálních stromálních nádorů
dávka (mg) 400 600 počet nemocných 73 74 obj.odpověď (%) 49 58 stabil.onem (%) 32 24 progrese (%) 16 11 nehodnotitelné (%) 3 7 Demetri, G.D. et al. N Engl J Med 2002, 347, 472

20 Cílové molekuly imatinibu
bcr-abl c-kit PDGFR

21 Selektivita inhibitorů kináz
Karaman et al. Nature Biotech 2008, 26,

22 Závislost odpovědi GIST na imatinib na přítomnosti aktivačních mutací c-kit
mutace exon 11 exon 9 bez mutace prevalance (%) 68 16 14 obj. odpověď (%) 72 32 12 Heinrich, M.C et al. J Clin Oncol 2003, 21, 4342

23 Dlouhodobé přežití při léčbě imatinibem
Blanke CD et al. J Clin Oncol 2008, 26,

24 Sunitinib jako léčba GIST druhé linie
Demetri et al. Lancet 2006, 368,

25 Regorafenib v třetí linii GIST
Demetri GD et al. Lancet 2013, 381,

26

27 Výsledky studie ACOSOG
DeMatteo et al. Lancet 2009, 373, 1097

28 Výsledky studie ACOSOG
DeMatteo et al. Lancet 2009, 373, 1097

29 1 vs. 3 roky imatinibu Cohen MH et al. Oncologist 2012; 17;

30

31 Pazopanib v další linii sarkomů měkkých tkání
van der Graaf WTA et al. Lancet 212; 379;

32 Závěr dostupnost cílené léčby zcela změnila průběh GIST – medián přežití se prodloužil z 20 měsíců na 57 měsíců účinnost imatinibu prokázána i v první linie léčby u nemocných po radikální operaci další léky v druhé i další linii (sunitinib, regorafenib, masitinib) úspěšná léčba GIST je inspirací pro hledání léčby jiných malignit