Vředová nemoc žaludku a duodena Nemoci střev

Prezentace na téma: "Vředová nemoc žaludku a duodena Nemoci střev"— Transkript prezentace:

1 Vředová nemoc žaludku a duodena Nemoci střev
Přednáška z patologické fyziologie pro zubní lékaře

2 Patofyziologie žaludku
Žaludek plní 2 základní funkce: motorickou: - žaludeční relaxace – adaptace žaludku na příjem potravy (parasympatikus, gastrin, cholecystokinin) - kontrakce žaludečního těla a antra – k promísení potravy - vlastní peristaltika – posunující chymus do duodena Vyprazdňování žaludku je ovlivněno: - fyzikálními a chemickými vlastnostmi potravy - energetickým obsahem potravy - regulačními peptidy

3 krátkodobě x dlouhodobě
sekreční: Objem vylučované žaludeční šťávy může být: zvýšen snížen Pokud se jedná o změnu stupně produkce HCL hypacidita, anacidita (hypochlorhydrie, achlorhydrie) hyperacidita (hyperchlorhydrie) Když není produkována ani HCl ani žaludeční enzymy - achylie krátkodobě x dlouhodobě

4

5 Slizniční bariéra Sliznice žaludku, zejména podél velké kurvatury, se skládá do tenkých záhybů. Horní dvě třetiny žaludku obsahují parietální buňky (sekrece HCl) a hlavní buňky, které sekretují pepsinogen (který zahajuje proteolýzu). Antrum obsahuje buňky sekretující mucin a G buňky, které vylučují gastrin (G17 a G34 podle počtu aminokyselin). Buňky sekretující mucin produkují hlen a bikarbonáty, které jsou vázány v mukózovém gelu. Ten se skládá z mucinů (glykoproteiny). Specializované antrální buňky (D buňky) produkují somatostatin. Slizniční bariéra, tvořená povrchovými membránami slizničních buněk a hlenem chrání vnitřní povrch žaludku před poškozením alkoholem, NSAID a žlučovými solemi. Prostaglandiny stimulují sekreci hlenu. Jejich syntéza je inhibována NSAID (inhibitory cyklooxygenázy) a kortizolem (inhibitor PLA2).

6

7

8

9

10 Sekrece HCl žaludeční parietální buňkou

11 Účast duodenální sliznice při neutralizaci kyselého obsahu žaludku
Sliznice duodena obsahuje Brunnerovy žlázky, které sekretují alkalický produkt- mucus (hlen). Ten společně s pankreatickými a biliárními sekrety neutralizuje kyselou žaludeční sekreci ze žaludku.

12 Mechanismus účinku kortizolu a NSAID na metabolismus
kyseliny arachidonové

13 Gastrinom = Zollingerův-Ellisonův syndrom
Tumor vycházející z D-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu  významná nadprodukce gastrinu Klinické projevy:* stálá vysoká sekrece žaludeční šťávy se zvýšeným množstvím HCl a proteináz * atypicky lokalizované vředy (duodenum, jejunum…) Někdy jako součást MEN I (syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie)

14 Gastritidy Akutní gastritidy
Poruchy sekrece kyseliny jsou nejčastěji vyvolány gastritidou (x maximální hypersekrece HCl – u gastrinomu) Akutní gastritidy Zánětlivý proces s hyperémií, erozemi až vředy Formy: * hemoragicko-erozivní gastritida * akutní stresový vřed Etiologie: infekce, alkohol, závadné jídlo, kouření, radiace, šokové stavy, NSAID….

15 Chronické gastritidy Etiopatogeneticky rozlišujeme 3 typy:
Gastritida typu A - autoimunitně podmíněná gastritida fundu a těla žaludku se ztrátou parietálních buněk, končí atrofií sliznice perniciózní anémie achlorhydrie – často vznik tzv. mikrokarcinoidózy event. žaludečních karcinoidů (ECL-nádory)

16 Gastritida typu C Označována jako chemicky (toxicky) vyvolaná
Obvykle pruhovitá, cirkulárně uspořádaná zarudnutí (zejm. v antru a pyloru) Histologicky: edém sliznice, rozšířené slizniční cévky a malá ložiska krvácení (chybí zánětlivá infiltrace) Příčiny: - nefyziologický reflux žluči z duodena - požití léků poškozujících sliznici (NSAID)

17 Gastritida typu B v 95% vyvolaná Helicobacter pylori
nejvýraznější v antru – poškozuje zejména D-buňky ( somatostatinu)   gastrinu a sekrece HCl ( riziko duodenálního vředu) po dlouhodobém průběhu – šíří se až na kardii (pangastritida) – ztráta parietálních buněk  hypoacidita ( riziko žaludečního vředu)  intestinální metaplazie (dysplazie) – riziko adenoca žaludku Častěji i vznik MALT-lymfomu (z B – buněk)

18 Helicobacter pylori Vysoce úspěšný lidský mikrobiální patogen, který infikuje žaludek u více než poloviny světové populace Indukuje chronickou gastritidu, peptické vředy a méně často i rakovinu žaludku Klíčovým patogenetickým momentem kancerogeneze ve vztahu k H. pylori je zřejmě chronická nerovnováha mezi apoptózou a proliferací epiteliálních buněk Rozhodující pro epiteliální proliferaci je hustota kolonizace H. pylori.

19 Helicobacter pylori Bakterie G - typu, spirálního tvaru, produkující ureázu. Známa kompletní genomická sekvence. Nachází se v oblasti antra a v oblastech gastrické metaplazie v duodénu. H. pylori se nachází nejčastěji pod slizniční vrstvou, kde specificky adheruje k epiteliálním buňkám. Ke kolonizaci v kyselém prostředí žaludeční sliznice dochází, protože: Opouzdřený bičík umožňuje H. pylori pohybovat se rychle z kyselého povrchu přes slizniční vrstvu, kde je pH vyšší (mutované organismy nejsou tak rychlé a nejsou schopny kolonizace). Akutní infekci provází přechodná hypochlorhydrie. H. pylori produkuje ureázu. Vznikající amoniak neutralizuje HCl. H. pylori ovlivňuje protonovou pumpu.

20 Průběh infekce H. pylori

21 Průkaz H. pylori

22 Peptická vředová choroba: ulcus duodeni, ulcus ventriculi
Dnes velmi rozšířené onemocnění zažívacího systému Ohraničený slizniční defekt pronikající muscularis mucosae a vyskytující se v místech vystavených kyselině a pepsinu.

23 ulcus ventriculi ulcus duodeni

24 Hypotézy vzniku dříve: „žádná kyselina = žádný vřed“
dnes: výsledek nerovnováhy agresivních a ochranných faktorů

25 Etiopatogeneze žaludečního a dvanáctníkového vředu

26 Faktory ovlivňující vznik peptického vředu
Agresivní faktory Protektivní faktory acidopeptický účinek žaludeční šťávy normální skladba a množství žaludečního hlenu H. pylori intaktní mikrocirkulace v žaludeční sliznici ulcerogenní vliv některých léků alkalická sekrece bikarbonátů v žaludeční šťávě škodlivý vliv duodenálního sekretu při duodenogastrickém refluxu regenerační schopnost buněk žaludečního epitelu kouření normální sekrece endogenních prostaglandinů porucha mikrocirkulace ve sliznici a submukóze

27

28

29 Důležité kroky v patogeneze nemocí žaludku, které jsou spojeny s H
Důležité kroky v patogeneze nemocí žaludku, které jsou spojeny s H. pylori Pro kolonizaci žaludeční sliznice H. pylori je podstatná přítomnost ureázy a motilita. a) Motilitu H. pylori je možno řídit chemotaktickými gradienty, vytvářenými ureou, bikarbonáty nebo hladinami pH. b) Některé bakterie adherují na epitel a ovlivňují signální transdukci, což vede c) k cytoskeletální přestavbě a tvorbě „patky“. Ta má za následek pohlcení bakterií, polymerizace aktinu a tyrosinovou fosforylaci buněčných proteinů hostitele. d) Toxin VasA a ureáza způsobují cytotoxické poškození žaludečního epitelu a bakterie (cagA+ kmeny) stimulují NF- B a uvolnění zánětlivých mediátorů (IL-8), což vede k atrakci makrofágů a neutrofilů. e) Tento buněčný infiltrát v l. propria způsobuje zánětlivou reakci (chronickou aktivní gastritidu), což je podklad celé patologie podmíněné H. pylori

30 Helicobacter pylori Předpokládá se , že H. pylori má ve své ekologické nice limitovanou dodávku živin. Růst H. pylori může proto favorizovat destrukce tkání indukovaná ROS. H. pylori indukuje neutrofilní infiltraci a inhibuje fagocytózu. Prerekvizitou pro bakteriální přežití je schopnost uniknout destrukci neutrofily, čili schopnost uniknout fagocytóze.

31 Schematické prezentace mechanismů závislých a nezávislých na kyslíku v průběhu neutrofilní fagocytózy bakterií Mechanismy nezávislé na kyslíku ovlivňují obsah granulí Mechanismy závislé na kyslíku zahrnují NADPH-cestu

32

33

34 Signální transdukce závislá a nezávislá na sekrečním systému typu IV                                                          

35 Mechanizmy působení H. pylori
Závislá na typu IV Vede k indukci prozánětlivých cytokinových a chemokinových genů, aktivaci transkripčních faktorů časné odpovědi (NF-B a AP-1), GTPáz a na stres odpovídajících kináz (JNK a p38). Nezávisle na tomto sekrečním systému Helicobacter pylori reguluje promotory genů, které se účastní v sekreci HCl (histidin dekarboxyláza) v syntéze prostaglandinů (COX-2) v syntéze transkripčních faktorů (BP ( -protein)-1, BP-2, USF (upstream stimulatory factor) -1, USF-2 a CREB (c-AMP responsive element binding protein) proliferačních GTPáz MAP (mitogen activating) kináz

36 Helicobacter pylori aktivuje receptorové tyrosinové kinázy
Indukuje aktivitu receptorových tyrosinových kináz, jako je EGFR (epidermal growth factor receptor), Her2-Neu (ErB-2) a c-Met v epiteliálních buňkách. Efektorový protein CagA H. pylori aktivuje nebo alteruje c-Met , což vede k proliferačním a mitogenním odpovědím. Receptor pro c-Met podporuje přežití epiteliálních buněk a ovlivňuje jejich rozptyl a případné kvalitativní změny směrem k fibroblastické morfologii, což se stává během rozvoje a progrese tumoru.

37 Kaskáda TMPS („triple membrane passing signal“)
H. pylori stimuluje transaktivaci EGFR cestou TMPS. Aktivace EGFR zahrnuje aktivitu G-protein coupled receptoru (GPCR) a TMPS, které závisí na extracelulárním štěpení pro-heparin –binding epidermal growth factor (pro HB-EGF) a signalizaci zralého HB-EGF.

38 Vliv Helicobacter pylori na epiteliální „tight junctions“.
Sekreční systém typu IV translokuje CagA, ten vstupuje do interakce s ZO-1 a junkčním adhesivním proteinem (JAM). H. pylori ruší epiteliální bariérovou funkci, ovlivňovanou touto junkcí. Bakteriální toxin VaC řídí fosforylaci Git1 (G protein-coupled receptor kinase interactor), což vede k epiteliální erozi a tvorbě vředu.

39 Mechanismus hojení peptického vředu a účast HSP

40 Mechanismus cytoprotekce ve sliznici GIT a možná účast HSP

41 CHOROBY TENKÉHO STŘEVA
Tenké střevo duodenum jejunum ileum  hlavním resorpčním orgánem (délka střeva + sliznice tvoří řasy a klky, enterocyty s mikrovilózní strukturou  zvětšení plochy asi 600x)

42

43 MALABSORPCE - všechny stavy (bez ohledu na etiopatogenezi), kdy dochází v důsledku poruch trávení (digesce) vstřebávání (resorpce) transportu ke vzniku chorobných projevů z nedostatku těchto látek generalizovaná x specifická

44 Poruchy trávení nedostatečná funkce pankreatu a nedostatek žluči: -  sekrece pankreatických enzymů - obstrukce vývodů - přerůstání bakterií do tenkého střeva metabolizují žlučové kyseliny na méně vstřebatelné formy   osmotické aktivity (průjem) resekční výkony na tenkém střevě (příp. žaludku) omezení plochy

45 Deficit laktázy - relativně častá porucha (př. selektivní malabsorpce)
disacharid laktóza laktáza enterocytů glukóza galaktóza  sekrece vody do střevního lumen (osmotické působení)  v tlustém střevě (bakteriální laktáza štěpí na monosacharidy) + produkty dalšího štěpení - kys. mléčná, octová, CO2  dráždění stěny střevní - kvasný, kyselý průjem a flatulence

46 a) vrozený - vyvíjí se při odstavení kojení
b) získaný - např. po infekční enteritidě Sekundární bývá při jiných závažných onemocněních střevní sliznice - např. Sprue Klinický obraz: - pocit plnosti, meteorismus, kolikovité bolesti a průjem po požití stravy obsahující laktózu (mléka) Th: vyloučení mléka, příp. dalších mléčných výrobků lépe se snáší kysané výrobky, dostatek Ca (riziko osteoporózy)

47 Poruchy absorpce Malabsorpce dělíme na: a) primární - celiakie
- tropická sprue - selektivní malabsorpce b) sekundární - při redukci resorpční plochy - resekce (tumor, trauma, zánětlivé choroby) - zánětlivé postižení sliznice (m. Crohn) - blokáda lymfatických cév - toxické vlivy (radiace, cytostatika apod.)

48 Celiakie (glutenová enteropatie) Indukce celiakální sprue
- závažné zánětlivé onemocnění tenkého střeva s vilózní atrofií a malabsorpcí - způsobeno přecitlivělostí na zásobní proteiny obilných zrn (gluten=lepek či jeho frakci gliadin) Etiopatogeneze: 2 faktory přítomnost glutenu genetická predispozice (vztah k HLA-DQ2 a DQ8) - zejména u bělochů, vzácně u černochů, nikdy u Asiatů Indukce celiakální sprue

49 Bílkoviny obilných zrn

50

51 Patologická anatomie Klinický obraz:
- zánětlivé léze jsou omezeny na sliznici tenkého střeva - nejtěžší změny - v oblastech nejčastějšího kontaktu s glutenem - tj. prox. oblasti tenkého střeva - charakteristické je vyhlazení klků na sliznici se zmenšením resorpční plochy Klinický obraz: - dominují GIT potíže a malabsorpce (hubnutí, průjmy, neprospívání u dětí) Th: bezlepková strava

52 Choroby asociované s celiakální sprue

53 ZÁNĚTLIVÁ ONEMOCNĚNÍ akutní záněty - relativně častá reakce na podráždění či lokální poranění enteritis, enterokolitis …. Patologie: kongesce sliznice s exsudací, zarudnutí a bolest Klinické příznaky: průjmy, event. zvracení

54 Idiopatické střevní záněty
- patří sem 2 onemocnění Crohnova nemoc ulcerózní kolitida Jsou chronická idiopatická zánětlivá onemocnění tenkého nebo tlustého střeva, charakterizovaná rektálním krvácením, závažným průjmem, bolestí břicha, horečkou a úbytkem hmotnosti. Patogeneza: - multifaktoriální, interakce genetických, imunitních faktorů a faktorů prostředí.

55 Etiopatogeneza IBD Dochází k disrupci střevní epiteliální bariéry neznámými mechanismy. Integrita epiteliální bariéry je dána apikálním junkčním komplexem, tvořeným tight junction (TJ) a adherens junction (AJ) mezi epiteliálními buňkami. Tento komplex je u IBD alterován. Vyšetření slizničních biopsií ze střevní stěny pacientů s IBD ukázalo, že dochází ke zmizení klíčových proteinů tight junctions (occludin, JAM1, ZO1, claudin 1) a proteinů AJ (E-cadherin, beta-catenin) z intercelulárních spojení. Ze studií in vitro, zdá se, vyplývá, že disrupce epiteliální bariéry je spjata s internalizací transmembránových bílkovin tight junctions JAM1, ocdudinu a claudinů ¼, ke které dochází mechanismem endocytózy, modulované snad hladinami kalcia.

56 Regulace střevní odpovědi na luminální antigeny
Interakce regulačních CD4+ T lymfocytů s APC aktivuje leukocyty, které uvolňují IL-10 a TGF- . Tyto cytokiny inhibují aktivaci Th1 a aktivaci tkáňových makrofágů, navozenou Th1. Tyto regulační cytokiny také inhibují aktivaci endotelu slizničních venul, což downreguluje střevní zánětlivou odpověď. Antigen prezentující buňky (APC) ve střevě prezentují luminální antigeny, které mají kontinuální přístup k slizničnímu intersticiu. Interakce APC a T buňkami aktivují T-buňky, které následně produkují IL-2 a INF, které aktivují tkáňové maktofágy. Ty uvolňují prozánětlivé cytokiny a mediátory včetně TNF-, IL-1beta, IL-12, NO (oxid dusnatý) a ros (volné kyslíkové radikály). IL-12 působí zpětně na efektorové T-buňky a indukuje diferenciaci ve směru Th-1. Cytokiny a mediátory tvořené v Th-1 buňkách a makrofázích aktivují mikrovaskulární endotel, což vede k expresi adhezivních molekul, které vychytávají fagocytující leukocyty. Výsledkem celého procesu je destrukce patogenů. Při nekontrolované imunitní odpovědi sliznice může však dojít k tkáňovému poškození.

57

58

59 Crohnova nemoc (enteritis regionalis)
Postihuje kteroukoliv část GIT (nejčastěji terminální ileum  ileitis terminalis) granulomatózní zánět stěny střeva (transmurální) - regionální postižení (s ulceracemi, strikturami, fisurami) - tzv. reliéf „kočičích hlav“ patogeneze: změněná regulační aktivita T-buněk ve sliznici  nepřiměřená slizniční imunitní odpověď na antigeny ve střevě v kterémkoliv věku (max let), častěji běloši

60 Je výsledkem abnormální imunitní odpovědi střevní sliznice na jeden nebo více rizikových faktorů prostředí u lidí s predisponující genetickou variantou, např. mutacemi v CARD15. Zvýšené familiární riziko ve vztahu k západnímu stylu života, dietě, bakteriím (psychrotropní), domácí hygieně (ledničky!!!-“cold chain hypothesis“). Psychrotropní bakterie: Listeria monocytogenes Yersinia enterocolitica Clostridium botulinum Bacillus cereus Yersinia sp. prokázána PCR metodou ve dvou studiích ze střevních bipsií pacientů s Crohnovou chorobou. Y. produkuje ureázu, HSP.

61 Patogeneze Crohnovy choroby
Prostorové predispozice ke vzniku lézí: Léze se objevují v místech s vysokou hustotou lymfoidních folikulů. Nejvyšší incidence Crohnovy choroby v tenkém střevě ve třetí dekádě, 5-10 let po dosažení maximální denzity Peyerských plak v tenkém střevě, což zřejmě odpovídá chronické infekci. Incidence v tlustém střevě nezávislá na věku (rozptýlené lymfoidní folikuly, nepodléhající podstatnější variaci v hustotě v průběhu života).

62 Genetický podklad CN 3 mutace v genu CARD15 (G702R, R908W a 1007FS).
Ve středověku zřejmě vedly k selektivní výhodě v průběhu morových epidemií, protože mutované varianty reagovaly silněji proti Y. pestis. Po vytlačení Y. pestis a jejímu nahrazení méně virulentními kmeny Y. psudotubeculosis a Y. enterocolica možná neadekvátní imunitní odpověď těchto variant?

63 Komplikace: tvorba píštělí, střevní obstrukce
Klinický obraz - bolesti břicha (stálé či kolikovité) - vleklý průjem - úbytek hmotnosti, teplota - extraintestinální projevy - bolesti kloubů, iridocyklitida, aftózní stomatitis - často anémie,  Fe v séru, leukocytóza - hypokalémie, hypalbuminémie (průjmy, exsudace) Komplikace: tvorba píštělí, střevní obstrukce