Sekundární prevence ischemické CMP

Prezentace na téma: "Sekundární prevence ischemické CMP"— Transkript prezentace:

1 Sekundární prevence ischemické CMP
MUDr.Ivana Šarbochová Iktové centrum FN Motol, Neurologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha Cerebrovaskulární sekce České neurologické společnosti ČLS JEP IX/2014

2 57 484 hospitalizací u 46 374 osob (ČR 2010)
CMP - závažnost hospitalizací u osob (ČR 2010) Třetí nejčastější příčina úmrtí Úmrtnost po 1. atace ischemie do 30 dnů % do 6 měsíců % do 1 roka – 30% Roční incidence 250 – 300/

3 Smrtící recidiva iCMP 30 denní mortalita recidivy iCMP 41%
vs. první iCMP 22% (p = 0.003) Hardie et al, Stroke 2004

4 Etiologické subtypy CMP (TOAST)

5 Riziko recidivy CMP/1R Kardioembolické 11% LVD 5% SVD 5,5%
Kryptogenní 7% Celkově 7,5% Kolominski-Rabas PL et al. Stroke 2001;32:

6 Jak můžeme recidivě zabránit?
Recidiva - cca 8-10%, lze snížit cca o 3-5% 5% v ČR = 2800 pacientů/rok TRIAS ANTIHYPERTENZIVUM – ACEI/ARB ANTITROMBOTIKUM STATIN

7 Pilíř I. - antitrombotická léčba
ANTIKOAGULANCIA ANTIAGREGANCIA Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban ASA ASA + DIP (Aggrenox) Clopidogrel Ticagrelor Prasugrel Cilostazol

8 Antikoagulace x antiagregace
Kardioembolické CMP FS Ostatní zdroje CE – chlopenní, náhrady, tromby, dilatace LS... Disekce karotid Megadolichobasilaris Kryptogenní CMP - Suspektní FS - Paradoxní embolizace PL-zkraty - PFO, ASD Extrakardiální PL-zkraty - Aortální ateromatóza?? Benavente O, Sherman D in Stroke IV, 2004

9 Efektivita antitrombotik NNT
Non CE CMP ASA 100 ASA+DIP 53 CLOP 62 FiS 40 Warfarin 13 Doporučení European Stroke Organisation (ESO):

10 CMP a FiS = riziková antikoagulace
Danish National Project (n = ) Andersen KK et al. Stroke 2009;40:2068–72 CMP u pacientů s FiS: 92% - ischemické 8% - hemoragické Vyšší počet recidiv = snížená efektivita Zvýšené riziko krvácivých komplikací Nižší ochota zahájit antikoagulační léčbu 10

11 Podužívání W/NOAC 29% žádná léčba 29% subth. warfarin 2% duální antiagregační 29% antiagregační monoterapie 10% th. warfarin Kohorta pacientů se známou FS přijatých pro iCMP (n = 597) Gladstone DJ et al. Stroke. 2009;40:

12 Antikoagulace v sekundární prevenci kardioembolické iCMP
ICH iCMP ? Antikoagulace 300 pacientů v ČR/rok 5000 pacientů v ČR/rok* Mortalita 3M – 45-55% Mortalita 3M – 15-22% *) Odhad AT dle UZIS, IKTA 2013

13 Typický “kontraindikovaný” pacient
Vyšší věk Stp. CMP Časté pády Kognitivní deficit Mikrovaskulární změny CNS Nemožnost kontrol INR

14 Časté pády a warfarin (OAC)
I přes vyšší riziko pádu je warfarin prospěšný1 Riziko závažného krvácení po pádu je stejné jako u newarfarinizovaných pacientů2 Pouze cca 5% pádů má následky - riziko lze objektivizovat Až >295 pádů/rok prevaží benefit warfarinu3 1)Garwood CL et al. Ann Pharmacother. 2008;42(4): 2) Stein J et al. Arch Phys Med Rehabil. 1995;76(9):840-3. 3) Man-Son-Hing M. Arch Intern Med. 1999;159:677–685.

15 CBM – doplňkový parametr pro indikaci warfarin
Cerebral microbleeds (CBM) Pacienti po ischemické CMP riziko následného ICH za 26 m. 0,6% bez CMB 1,9% 1 CMB 4,6% 2-4 CMB 7,6% 5 a více CMB Riziko krvácení u warfarinizace CMB častější u ICH skupiny (79.2% vs 22.9%) Greenberg SM et al. Lancet Neurol 2009; 8:

16 Antikoagulancia - OAK Warfarin – antagonista vit. K NOAK
Inhibitory fa Xa : apixaban (Eliquis) rivaroxaban (Xarelto) edoxaban Přímý inhibitor trombinu: dabigatran (Pradaxa)

17 Volba antikoagulans? Warfarin x NOAC Není prokázána FS
Pravidla úhrady…x …. odborná doporučení Kdy volíme my? 3 nebo 4 variantní alely genů CYP2C9 a VKORC1 Rizikový terén – microbleeds, leukoaraióza Které z NOAC po CMP?

18 Selektivita = méně ICH Xa Iniciace Propagace Formace fibrinu IX IXa TF
Fibrinogen Protrombin II IXa Va TF VIIa Xa Trombin IIa Fibrin X Podle Alberts MJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 1066–81.

19 Srovnání NOAC – stroke or s.e.
Alberts MJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 1066–81.

20 Srovnání NOAC – intrakraniální krvácení
Alberts MJ et al. Lancet Neurol 2012; 11: 1066–81.

21 Kdy nasadit OAC/NOAC? 4.2 – 15.4% časná recidiva ischemie v prvních 14 dnech 0·3 - 1·1% denní riziko x 1% - Symptomatická hemoragická transformace (12-96 hodin)

22 Stratifikace rizika podle odstupu antikoagulace od CMP/TIA
WARFARIN NOAK - apixaban 7 – 14 dnů od TIA/CMP (n = 44) Bez závažného krvácení 1x závažné krvácení Do 30 dnů od TIA/CMP (n = 234) 4.88%/rok ·69%/rok (HR 0·89, 95% CI 0·35–2·25) >30 dní po TIA/CMP (n = 3158) 2·71%/rok 3·79%/rok (HR 0·72, 95% CI 0·53–0·98)

23 Co se může skrývat za kryptogenicitou? – většinou FS…
Kryptogenní 30-40% Mladší – cévně do 50R? Paradoxní Jiné nonAS Starší – cévně nad 50-60R? Paroxysmální FS Ateromatóza aorty

24 Klinická suspekce bez prokázané FS
Embolizační obraz CMP na MR, optimálně vícečetné, různé stáří, více povodí Vstupně vyšší “biomarkery” kardioembolizace – vyšší d-dimer, NTproBNP “Rizikové srdce” – dilatovaná LS, kard. insuf. Negativní ostatní možné příčiny CMP

25 Délka monitorace rytmu = výtěžnost
Parox. FiS - EKG- 2.7% při přijetí + 4.1% během 5 dnů Holter EKG- +5% u pacientů s neg. EKG Monitorace EKG 7 dní % s neg. EKG a Holterem Jabaudon D et al. Stroke. 2004;35(7):

26 PLZ – paradoxní embolizace via PFO

27 Prevence rec. iktu u PFO Neexistují jednoznačné doporučení pro konz. ( antiagregace x antikoagulace ) x intervenční přístup Studie ( CLOSURE I, PC-TRIAL, RESPECT) Rozporuplné výsledky ( CODICIA) Individuální posuzování Věk, závažnost PLZ,koincidence dalších rizikových faktorů vč.DVT a jiných protromb.stavů

28 Konzervativní přístup
Roční riziko recidivy iCMP/TIA Antikoagulace – 1.27%; 95% CI, 0.44 –3.6 Antiagregace – 3.17%; 95% CI, 1.94 – 5.18 Warfarin – vyšší riziko krvácivých komplikací antikoagulační terapie upřednostněna u - PFO + ASA či jiná vada - PFO + prokázaná DVT - PFO + intrakard. trombus Dle ESO 2009 PFO high grade+ protrombofilní stav Kitsios GA et al. Stroke. 2012;43:

29 Katetrizační uzávěr PFO
ESO – endovaskulární uzávěr může být zvážen u pacientů s kryptogenním iktem a vysoce rizikovým PFO Mladší věk Vyšší riziko u kombinace PFO + ASA event.jiné vady – Eustachova chlopeň či Chiariho síťka Anamn. či známky recidivujících iCMP ( klinicky i na zobraz.metodách) High grade PLZ + protrombofilní stav Následně kontroly + antiagregace

30 Aortální ateromatóza Studie ARCH – 5/2013 – zastavena, nesignif. lepší ASA+CLOP než Warfarin

31 Disekce karotid - Terapie?
Akutní řešení? IVT ? Mechanická? Antikoagulace? Chronicky - antikoagulace 3-6 měsíců ( kontrolní CTAG , MRAg ev DSA )

32 Ektatické tepny ve VB povodí
Megadolichobasilaris, vertebralis, fuziformní aneu BA, dolichoektázie Kohorta 13 pacientů* 5x ASA – 4/5 zemřeli 1x bez léčby – zemřel 7x warfarin – všichni bez rec. a úmrtí Echiverri HC et al. Stroke 1989;20:

33 Kdy antikoagulovat ektatické VB?
Nejsou jiná aneuryzmata intrakraniálně Není významná kompresivní symptomatika vyžadující intervenci Spíše až v sekundární prevenci, tj. po prodělané CMP/TIA

34 Antiagregancia - guidelines
ESO 2009 AHA – ASA 2011

35 ASA (Anopyrin): Nejlevnější a dobře dostupný Nižší rezistence a dobrá kontrola účinnosti Aspirin Trialists’ Collaboration (BMJ 2002;324;71-86) ASA celkem - 25% risk reduction ASA senzitivní - 50% risk reduction Je možné, že větší risk reduction jiných léků proti ASA (CLOP, ASA+DIP) o 10% jsou ve skutečností horší o 20% než ASA u senzitivních

36 ASA+DIP (Aggrenox): Pravděpodobně účinnější – zejména opakované CMP, lakunární ikty, DM Není plná kontrola účinnosti Horší tolerance (cefalea, GIT příznaky, 2x denně) CLOP (Trombex, Plavix): Může být účinnější u rizikových pacientů (onemocnění velkých a periferních tepen, hypertenze) Nižší riziko krvácení do GIT x nekombinovat s omeprazolem Častější rezistence → agregometrie + genetika

37 Ticagrelol (Brilique): Reverzibilní inhibice ADP receptoru P2Y12
Nezávislý na CYP 450 Snižuje riziko vaskulárních příhod a smrti, ale ne iCMP; zvyšuje riziko krvácivých příhod; účinnější u recidiv iCMP (studie PLATO) Triflusal (Vasotral): Salicylát → ne při alergii na ASA Inhibice COX-1 Prasugrel (Efient): Ireverzbilní inhibice ADP receptoru P2Y12 nezávislá na CYP polymorfismu (více enzymů) Cave věk > 75 let, váha < 60kg a st.p. iCMP či TIA 37

38 Jak zvolit AA individuálnímu pacientovi?
Metoda pokus/omyl – empirické nasazení Fenomén laboratorní či klinické rezistence/neodpovídavosti na léčbu Analýzy podskupin RCT

39 Rezistence Laboratorní :
U části pacientů nedojde k dostatečné inhibici agregace destiček % léčených pacientů - kys. acetylsalicylová (ASA), clopidogrel (CLO), ASA+dipiridamol OPTICKÁ AGREGOMETRIE (LTA – LIGHT TRANSMISSION AGGREGOMETRY ) Klinická: multifaktoriální

40 Klopidogrel a genetika
100% Klopidogrel a genetika CYP2C19 – alely *1, *2, *17 PON-1 Figure 1. Roles in Clopidogrel Activity of Proteins with Known Genetic Polymorphisms. Intestinal absorption of the prodrug clopidogrel is limited by an intestinal efflux pump P-glycoprotein coded by the ABCB1 gene. The majority of the prodrug is metabolized into inactive metabolites by ubiquitous esterases. The minority is bioactivated by various cytochrome P450 (CYP) isoforms into active metabolites. These metabolites irreversibly antagonize the adenosine diphosphate (ADP) receptor (coded by the P2RY12 gene), which in turn inactivates the fibrinogen receptor (the glycoprotein [GP] IIb/IIIa receptor coded by the ITGB3 gene) involved in platelet aggregation. Simon T et al. N Engl J Med 2009;360: Bouman HJ et al. Nat Med 2010. 2%!! Mega JL et al. NEJM 2009; 360:

41

42

43 Náš algoritmus nasazení AA medikace
Nižší riziko a perspektiva ASA 100mg 150mg 200mg ASA+DIP +25mg ASA +50mg ASA CLOP 75mg 2/2, 17/17 výměna 1/2, 1/17 LTA Ticagrelor Prasugrel OAC SVD LVD ICHDK ICHS ?? ??

44 Existuje role pro duální AA CLOP+ASA po iCMP?
Vyšší riziko krvácení Vyšší efektivita

45 Dulní antiagregace ASA+Clop.
není u pacientů s nedávným ischemickým iktem doporučena, s výjimkou pacientů se specifickými indikacemi (např. nestabilní AP, non-Q IM, nedávný stenting, minor stroke +vysoké riziko); léčba má být podávána po dobu až 9 měsíců po příhodě (Třída I, Úroveň A) – ESO Guidelines, 2009 Zvyšuje riziko krvácení (o 1.3% > život ohrožujících krvácení, studie MATCH) Studie SAMMPRIS: snížení 30 denní CMP/smrti při terapii ASA+CLOP u IC stenóz > 70% (5.8% vs. 20% WASID) x stentig Studie CHANCE: ASA+CLOP do 24h od TIA či minor stroke snižuje 90ti denní riziko recidivy iktu (32%)

46 Pilíř II. - statiny ESO guidelines 2009 :
Statiny jsou doporučeny v sekundární prevenci po nekardioembolické iCMP ( tř. I, úroveň A) AHA-ASA guidelines 2011: Statiny jsou doporučeny u pacientů po CMP s průkazem aterosklerozy,LDL-c >2.6 mmol/l bez KVO (IB) Cílové LDL redukce větší než 50% nebo hodnoty < 2.0mmol/l (2A/B )

47 Statiny Dvojí efekt : Hypolipidemický
Blokáda syntézy cholesterolu v játrech ( hepatocyty) cestou inhibice 3-hydroxyl -3-methyglutaryl koenzym A reduktázy - snížení LDL-c - zvýšení HDL –c - snížení triglyceridů 2. Pleiotropní - nelipidový efekt

48 Pleiotropní efekt statinů
Snížení progrese karotické aterosklerózy Snížení zánětu a endoteliání dysfunkce Vliv na tvorbu fibrinových zátek snížením agregace destiček- potenciace fibrinolýzy Neuroprotektivní efekt

49 Statiny – dávka a timing
Vyšší dávky : Atorvastatin 80 mg Rosuvastatin 40mg Simvastatin 40mg Dobře snášeny , minimum NÚ Časné nasazení : Vztah mezi užíváním statinů před a během hospitalizace a výsledným outcomem pacientů Statin před hospitalizací lepší přežití Statin před a během hospitalizace – lepší outcome Časné nasazení statinu – lepší outcome Vysazení statinu – vyšší riziko smrti Flint AC et al. Stroke. 2012

50 Statiny shrnutí Statiny vhodné nasadit u všech pacientů v sekundární prevenci iCMP Lipidový , nelipidový efekt Pacienti současně ohroženi i KVO = identická cílová hodnota LDL –c pod 1,8mmol/l

51 Pilíř III. - antihypertenziva
ESO 2009: Optimální hodnoty / ne nižší ACEi ev. v kombinaci s diuretikem , sartany Studie : metaanalýza snížení o 29% HOPE –ramipril ( snížení o 32% ) PROGRES – perindopril 4mg+ indapamid 2.5mg (o 28%) ASCOT perindopril + amlodipin ONTARGET telmisartan

52 Antihypertenziva Blokáda RAAS (renin-angiotenzin-aldosteron system)– snížení TK - příznivý vliv na prevenci CMP u hypertoniků i normotoniků Hypertonici – ACEi i sartany Normotonici – ACEi + indapamid Upřednostńovat léky ze studií : ramipril, perindopril ( kašel ) telmisatan ( dobře snášen)

53 Efektivita sek. prevence NNT
Hypertenze AntiHT 45 Normální TK ACEI /diuretikum 118 Všichni po CMP/TIA statin Doporučení European Stroke Organisation (ESO):

54 LVD – okluze , stenoza ACI
Okluze - Konzervativní - Operační - ACE-ACI by pass (zátěžový SPECT) - Akutní okluze – intrarter. trombolýza + CEA x mechan. Rekan se stentigem Stenoza CEA – karotická endarterektomie- chirurgické řešení CAS – karotická perkutální transluminární angioplastika a/nebo stenting - endovaskulární řešení

55 CEA Časné provedení výkonu, nejlépe do 2 týdnů po ischemickém inzultu / dle NNT-tabulka Indikována u stenózy ACI ≥ 60 % (třída I, úroveň A, ESO 2009) Pracoviště s operačními komplikacemi max. 6% Není indikována u stenozy pod 50% Je doporučeno užití antitrombotické terapie před i po chirurg.výkonu

56 NNT to avoid one stroke/year
Asymptomatic (60–99%) Symptomatic (70–99%) Symptomatic (50–69%) Symptomatic (>50%) in men Symptomatic (>50%) in women Symptomatic (>50%) > 75 years Symptomatic (>50%) < 65 years Symptomatic (>50%) < 2 weeks after the event Symptomatic (>50%) > 12 weeks after the event 625 Symptomatic (≤50%) No benefit

57 CAS Je doporučena jen v určitých indikací u pacientů s významnou symptomatickou stenozou (nad 70%) - KI CEA - stenoza v chirurgicky nedosažitelné lokalizaci / AS léze v distální ICA či vysoká retromandibulární bifurkace / - re-stenoza u časné CEA / neointimální hyperplasie/ - post-radiační stenoza a další nonAS strenozy / nonAS vaskulopatie, Moya, Takayashu, operace krku/ Kombinace clopidogrel+ACP před operací a nejméně 1 měsíc po operaci load 6 tbl clopidogrel

58 Intrakraniální stenoza + stenoza AV
případě intrakraniálních stenóz (ICA,ACM) nebo extrakraniálních stenóz VA není dosud dostatečná evidence pro paušální PTA a stenting; indikace by měla být vysoce individuální upřednostnění konzervativní terapie