Populačná genetika človeka

Prezentace na téma: "Populačná genetika človeka"— Transkript prezentace:

1 Populačná genetika človeka
študuje genetickú konštitúciu (genofond) ľudských populácií a faktory, ktoré tento genofond determinujú, resp. počas generácií menia populácia – súbor jedincov žijúcich v reprodukčnom kolektíve, t. j. v spoločenstve, kt. členovia sú potenciálne schopní sa navzájom krížiť genofond (génová výbava) – súhrn všetkých génov jednotlivých členov určitej populácie genofond populácie sa môže v priebehu generácií meniť faktory schopné vyvolať také zmeny sa rozdeľujú na 2 skupiny: faktory s deterministickým charakterom (uplatňujú sa vo veľkých populáciách) mutácie selekcia migrácia náhodné faktory (uplatňujú sa v malých populáciách) génový posun (genetický drift) aj usporiadanie génov do genotypov sa môže v priebehu generácií meniť a je podmienené systémom kríženia panmixia inbríding homogamia

2 Panmixia a Hardyho-Weinbergerov zákon
panmixia znamená náhodné kríženie (uzatváranie manželstiev) bez ohľadu na genotyp na sledovanom lokuse/lokusoch teda vždy sa vzťahuje na určitý lokus/lokusy ďalšie predpoklady: generácie sa navzájom neprekrývajú populácia je dostatočne veľká (neuplatňujú sa náhodné zmeny génových fr.) neuplatňujú sa v nej činitele schopné meniť génové frekvencie (selekcia, mutácie, migrácia) v takej populácii ak uvažujeme jeden autozómový lokus s alelami A a a s frekvenciou p a q platí Hardyho-Weinbergerov zákon: pri ľubovoľných východiskových frekvenciách genotypov AA, Aa a aa nadobudne populácia po jedinej generácii panmixie rovnovážny stav s genotypovými frekvenciami p2 AA : 2pq Aa : q2 aa, a tieto génové a genotypové frekvencie v nasledujúcich generáciách zostanú nezmenené, pokiaľ budú splnené uvedené predpoklady. teda v takej populácii genotypové frekvencie sú binomickou funkciou génových frekvencií, ich početnosť možno vyjadriť jediným parametrom – alelovou frekvenciou p (lebo platí p + q = 1) v takej populácii sa genetická variabilita konzervuje

3 1. generácia 2. generácia Frekvencia potomkov Typ kríženia
Frekv. kríženia AA Aa aa AA x AA p4 - AA x Aa 4p3q 2p3q Aa x Aa 4p2q2 p2q2 2p2q2 AA x aa Aa x aa 4pq3 2pq3 aa x aa q4 Celkom p2 (p2 + 2pq + q2) 2pq (p2 + 2pq + q2) q2 (p2 + 2pq + q2) Relatívna frekvencia p2 2pq q2

4 H-W zákon a viac párov alel: väzbová nerovnováha
H-W zákon platí aj pre dva a viac párov alel, ktoré nie sú vo väzbe v prípade väzby sa rovnovážny stav dosiahne postupne, nie po jedinej generácii približovanie sa k rovnovážnemu stavu významne spomalí, keď je medzi lokusmi väzba je tým pomalšie, čím je väzba užšia, pri úplnej väzbe sa nedosiahne vôbec nastáva tzv. väzbová nerovnováha (disekvilibrium) - VN alely vo VN sa nazývajú haplotyp (a správajú sa formálne ako jedna alela) VN sa významne využíva pri mapovaní génov pomocou DNA polymorfizmov (autozygotné mapovanie, asociačné štúdie, zúženie kandidátnej oblasti ) pri DNA diagnostike nepriamou metódou pri odhade veku mutácie u dedičných ochorení (resp. či sa jedná o opakované mutačné udalosti) pri X-viazaných génoch rovnováha sa dosiahne tiež postupne (aj na jednom lokuse)

5 Inbríding inbríding znamená uzatváranie manželstiev medzi geneticky príbuznými partnermi (príbuzenské kríženie) systematický inbríding – kríženie medzi príbuznými s definovaným typom vzájomnej príbuznosti nesystematický inbríding – v malých uzavretých populáciách (izolátoch) sa časom všetci jej členovia stávajú navzájom príbuznými koeficient inbrídingu populáci, F – je to priemer koeficientov inbrídingu všetkých jej jej členov v populáciach sa podstatne ťažšie stanovuje ako v rodokmeňoch rodokmeňová metóda – zostavenie rodokmeňa každého člena hodnotenie dišpenzov – t.j. cirkevných povolení na uzatvorenie konsangvinného sobáša metóda izonýmie, I (rovnakého priezviska) – medzi koeficientom inbrídingu (F) a koeficientom izonýmie (I) je konštantný vzťah: F = I / 4

6 Dôsledky inbrídingu v populácii
populácia s inbrídingom sa skladá z 2 častí (uvažujeme alelový pár A/a s frekvenciami p/q): 1. časť má na sledovanom lokuse alely IBD (všetcia sú homozygoti s genotypovými frekvenciami AA = p a aa =q) = ich podiel je F 2. časť na sledovanom lokuse je panmiktická (génové a genotypové frkv. sú dané H-W zákonom) = ich podiel je 1 – F Bernsteinov-Wrightov zákon – ukazuje rozloženie genotypov v populácii s inbrídingom (posledný stĺpec) genotyp časť populácie spolu F 1 - F AA pF p2(1 – F) p2 + pqF Aa - 2pq(1 – F) 2pq – 2pqF aa qF q2(1 – F) q2 + pqF 1

7 Dôsledky inbrídingu v populácii – pokr.
génové frekvencie zostávajú nezmenené zmení sa usporiadanie génov do genotypov zníži sa frekvencia heterozygotov zvýši sa frekvencia obidvoch typov homozygotov z hľadiska rodiny je to nevýhodné (zvyšuje sa pravdepodobnosť recesívne dedičného ochorenia) z hľadiska populácie je to výhodné (účinnejšia selekcia voči recesívnym ochoreniam)

8 Homogamia homogamia („výberové kríženie“) je uzatváranie manželstiev podľa fenotypovej podobnosti (pozitívna homogamia) alebo naopak, fenotypovej nepodobnosti (negatívna homogamia) efekt pozitívnej homogámie je podobný efektu inbrídingu (nemení génové frekvencie a zvyšuje relatívnu početnosť homozygotov) fenotypovo podobní jedinci majú väčšiu pravdepodobnosť, že majú aj podobný genotyp nie je to však také rýchle a intenzívne ako pri inbrídingu týka sa to len lokusov determinujúcich fenotyp podliehajúci poz. homogamii (inbríding postihuje všetky lokusy) u človeka sa uplatňuje hlavne pri kvantitatívnych znakoch: výška, IQ a pod. a niektorých dedičných ochoreniach: porucha sluchu, zraku a pod. negatívna homogamia naopak znižuje početnosť homozygotov a zvyšuje početnosť heterozygotov

9 Mutácie predstavujú prvý zdroj genetickej variability (keby neexistovali nemohli by vznikať nové alely, neexistovala by ani evolúcia) z hladiska selekčného významu sa delia: selekčne nevýhodné selekčne výhodné selekčne neutrálne (mutácie v nekódujúcich oblastiach) na každom lokuse nastávajú mutácie s určitou charakteristickou frekvenciou > mutačný tlak zmena frekvencie alely (p) v nasledujúcej generácii v dôsledku mutačného tlaku je daná vzťahom p’ = p - µp kde µ = mutačná frekvencia v prírodzených podmienkach sú veľmi zriedkavé (rádovo 10-6), preto nevyvolávajú podstatné zmeny génových frekvencií v priebehu niekoľkých generácií (v evolučných dimenziách ale môžu byť významným činiteľom takých zmien)

10 Selekcia Selekcia proti dominantnému fenotypu
selekciou sa rozumie stav, keď jedinci s rozličnými genotypmi majú v priemere nerovnaký počet potomkov ukazovatele selekcie: reprodukčná zdatnosť (fitness), f = relatívny príspevok jedincov s určitým genotypom na utvorení nasledujúcej generácie koeficient selekcie, s = podiel, o ktorý je znížený príspevok jedincov s určitým genotypom na utvorení ďalšej generácie je logické, že platí: f = 1 – s, alebo f + s = 1 pri úplnej selekcii (letálne ochorenia): f = 0 a s = 1 pri selekčne indiferentnom znaku naopak: f = 1 a s = 0 f a s nie sú konštantným atribútom genotypu, môžu sa meniť v závislosti od prostredia Selekcia proti dominantnému fenotypu pri s = 1 po jedinej generácii nebude žiadny jedinec s domin. génom pri s < 1 početnosť dom. alely sa rýchlo znižuje – všetci postihnutí sú heterozygoti (limitná forma H-W zákona)

11 Selekcia – pokr. Selekcia proti recesívnemu fenotypu
má oveľa pomalší účinok (selekcii sú vystavené iba recesívne alely, ktoré sa nachádzajú u homozygotov) čím je recesívne dedičné ochorenie v populácii zriedkavejšie, tým menej je účinná selekcia (tým väčšia časť alel sa nachádza u heterozygotov) napr. pri početnosti alely 0,1% je v populácii na jedného homozygota až 2000 heterozygotných nosičov pri úplnej selekcii platí vzťah : q’ = q / (1 + q), ak q > 0, tak q’ = q účinok selekcie zvyšuje inbríding (q2 + pqF) Slekecia uprednostňujúca heterozygotov v takej populácii platí: fDD = 1 – s1 , fDd = 1, fdd = 1 – s2 rovnovážna frekvencia alel je daná vzťahom: q’ = s1 / (s1 + s2) najlepšie preštudovaný príklad takej slekcie je kosáčiková anémia a malária homozygoti HbS – kosáčiková anémia (f < 1) homozygoti pre normálnu alelu – malária (f < 1) heterozygoti HbS – zvýšená odolnosť proti malárii (f = 1)

12 malá selekčná výhoda heterozygotov zabezpečuje, že aj letálna recesívna alela sa udrží v populácii v nezanedbateľnej frekvencii (pri s1 = 0,2 a s2 = 0,85 je to až 19 %) taký mechanizmus sa predpokladá aj pri CF v Európe, aj keď konkrétny selekčný činiteľ nie je známy

13 Selekcia – pokr. Slekecia proti heterozygotom
rovnováha v takej populácii je len pri alelových frekvenciách p = q = 0,5 ak p < 0,5 jeho frekvencia sa bude znižovať (a q sa zvyšovať) ak p > 0,5 jeho frekvencia sa bude zvyšovať (a q sa znižovať) v konečnom dôsledky alela, ktorej frekvencia je < 0,5 z populácie vymizne (a druhá sa v nej fixuje) tento typ selekcie sa uplatňuje pri Rh inkompatibilite medzi matkou a dieťaťom (matka Rh- a plod Rh+) v súčasnosti ale už nemá veľký efekt (účinná liečba)

14 Migrácia migrácia časti istej populácie do inej populácie mení iba genofond populácie, do ktorej migrácia nastala vzniká zmiešaná populácia, v ktorej génová frekvencia bude daná váženým priemerom obidvoch frekvencií, a „váhami“ sú počty jedincov pochádzajúcich z pôvodných populácií qE = (nC qC + nD qD) / (nC + nD) v súčasnosti v ľudských populáciách migrácia nepredstavuje významný faktor ovplyvňujúci génové frekvencie (v minulosti ale to mohlo byť významné – v období veľkých sťahovaní národov)

15 Génový posun (drift) génový posun (náhodný genetický drift, Wrightov efekt) – uplatňuje sa v malých a izolovaných populáciách a má nepredvídateľný účinok je to súbor náhodných zmien génových frekvencií v priebehu generácií ak populácia aj v ďalších generáciách zachová malý efektívny rozsah, génové frekvencie podliehajú neprestajne náhodným výkyvom môže to viesť k úplnej vymiznutiu jednej alely a fixácii druhej)

16 Génový posun (drift) – pokr.

17 Génový posun (drift) – pokr.
ak malá východisková populácia v priebehu ďalších generácií zväčšuje svoj efektívny rozsah, driftom dosiahnuté génové frekvencie sa v nej ďalej už udržujú na rovnakej úrovni tento typ génového posunu sa označuje ako efekt zakladateľa (founder efekt) príčina vysokých početností niektorých genetických ochorení v populáciách, ktoré vznikli z malých základných celkov napr. u slovenských Romov alkaptonuria, kongenitálny glaukóm, retinitis pigmentosa a pod.

18 Genetické izoláty ako genetický izolát sa označuje početne ohraničená populácia, ktorá je reprodukčne izolovaná od svojho okolia väčšinou majú malú efektívnu veľkosť ľudské izoláty vznikajú v podstate z dvoch príčin: z geografických – ostrovy, vysokohorské údolia, oázy a pod. zo sociálnych – ako je náboženstvo, etnická príslušnosť, kultúrna tradícia, národnosť a pod. môžu byť disperzné v ostatnej populácii, ale reprodukčne od nej izolované (napr. Romovia) v malých genetických izolátoch sa uplatňuje genetický drift a inbríding obidva tieto činitele zvyšujú početnosť homozygotov (recesívne ochorenia) v súčasnosti nastáva takmer na celom svete rozpad izolátov (aj na Slovensku) (zvyšuje sa podiel exogámnych manželstiev)

19