Zdravie a choroba z hľadiska genomiky I. úvod, opakovanie a novinky

Prezentace na téma: "Zdravie a choroba z hľadiska genomiky I. úvod, opakovanie a novinky"— Transkript prezentace:

1 Zdravie a choroba z hľadiska genomiky I. úvod, opakovanie a novinky
Rácz Oliver a Ništiar František Ústav patologickej fyziológie, Lekárska fakulta Univerzita P.J. Šafárika, Košice 2009 – 2016 gens16a.ppt

2 26. jún 2000 nie je začiatok ani koniec cesty
5 rokov pred termínom (nie celkom) The race is over, victory for Craig Venter. The genome is mapped* - now what ? Významný technologický výsledok, konkurencia je vždy dobrá, ale tento úspech umožnili objavy Mendela v XIX. storočí a Watsona a Cricka v XX. storočí *3x109 písmen gens16a.ppt

3 Nebolo to všetko také slávne
Prečo DOE a až potom NIH? Veľké legislatívne problémy Nepriateľstvo medzi Celera (Venter) a NIH (Collins) Publikované v Nature and Science 2001 Upresnenie chýb až v roku 2003 – 50 rokov po Watsonovi a Crickovi gens16a.ppt

4 Mendel, Watson a Crick a genetika v medicíne XIX. – XX. storočia
Mendelove zákony sú platné aj dnes Watson a Crick dali týmto zákonom hmotný zmysel (ústredná dogma molekulovej biológie) V medicíne sa tieto pravidlá vzťahujú na monogénové choroby – veľký počet, nie príliš časté Aká je genetika diabetu, hypertenzie, ischemickej choroby srdca, Alzheimerovej choroby ? gens16a.ppt

5 Johann Gregor Mendel Zákon o jednotnosti prvej generácie krížencov
Zákon o nerovnosti druhej generácie krížencov Zákon o voľnej kombinovateľnosti alel MOTIVOVAL HO JEHO ŠÉF, CYRILL NAP, BRNENSKÝ OPÁT gens16a.ppt

6 Zákon o jednotnosti prvej generácie krížencov
Mendel G: Versuche über Pflanzen-Hybriden. Verh. Naturfortsch. Verein Brünn, 4, 1866, 3-47 Zákon o jednotnosti prvej generácie krížencov Zákon o nerovnosti druhej generácie krížencov Zákon o voľnej kombinovateľnosti alel gens16a.ppt

7 Lopta na metlobal (quidditch) pre Harryho Pottera ?
gens16a.ppt

8 Objavili sme tajomstvo života, poďme na pivo!
Watson.JD, Crick FHC: Molecular structure of nucleic acids. Nature 171, 1953, gens16a.ppt

9 gens16a.ppt

10 gens16a.ppt

11 Ústredná dogma molekulovej biológie
Replikácia Transkripcia Translácia Pred 30 rokmi Skoro všetko je Jasné! DNA DNA RNA PROTEIN A B gens16a.ppt

12 Ústredná dogma molekulovej biológie – až také jednoduché to nie je
DNA DNA RNA PROTEIN A B gens16a.ppt

13 Všetko je jasné ? CTT ACT GCC GGT TCG..........TGA
KAŽDÁ AMINOKYSELINA JE KÓDOVANÁ TROJICOU NUKLEOTIDOV (TRIPLETY, KODÓNY) CTT ACT GCC GGT TCG TGA Leu Thr Ala Gly Ser STOP NEKÓDUJÚCE SEKVENCIE ??? gens16a.ppt

14 Všetko je jasné ? V GENÓME JE VIAC NEKÓDUJÚCICH ČASTÍ AKO KÓDUJÚCEJ
KAŽDÁ AMINOKYSELINA JE KÓDOVANÁ TROJICOU NUKLEOTIDOV (TRIPLETY, KODÓNY) CTT ACT GCC GGT TCG TGA Leu Thr Ala Gly Ser STOP ALE V GENÓME JE VIAC NEKÓDUJÚCICH ČASTÍ AKO KÓDUJÚCEJ INTRÓNY V GÉNOCH REGULAČNÉ OBLASTI (SPÍNAČE) REPETITÍVNE SEKVENCIE (U ČLOVEKA AŽ 50 % ) SINE 6000 bp, 8500 ks, LINE bp, 1 – 2 milióny ŠPINA (PSEUDOGÉNY, CUDZÍ MATRERIÁL) TELOMÉRY (STABILIZAČNÉ PRVKY) gens16a.ppt

15 Expresia génu gens16a.ppt

16 My a naše príbuzenstvo Organism Genome size chromosomes/ genes
Homo sapiens 23/30 000 Mus musculus 20/30 000 D. Melanogaster 4/13 000 C. Elegans 6/19 000 S. Cerevisiae 18/6 000 E. Coli {1}3 200 HIV virus 9 700 9 A. Thaliana ?/25 000 gens16a.ppt

17 Ústredná dogma molekulovej biológie
DNA DNA RNA PROTEIN A B gens16a.ppt

18 Je to o niečo zložitejše
DNA DNA RNA PROTEIN A B DNA DNA RNA PROTEIN A B DNA DNA RNA PROTEIN A B DNA DNA RNA PROTEIN A B DNA DNA RNA PROTEIN A B DNA DNA RNA PROTEIN A B DNA DNA RNA PROTEIN A B DNA DNA RNA PROTEIN A B DNA DNA RNA PROTEIN A B DNA DNA RNA PROTEIN A B DNA DNA RNA PROTEIN A B 230000 gens16a.ppt

19 Ústredná dogma molekulovej biológie? Významná úloha RNA !
mRNA rRNA tRNA a Editovanie Alternative splicing siRNA a iné Modifikácie tRNA DNA DNA RNA PROTEIN A B Život sa začal RNA Informácia + katalýza gens16a.ppt

20 Čo nie je genetické ? Človek má len 30 000 génov
malý červ C. elegans má myš má toľko ako my, rozdiel v štruktúre a funkcii je malý. Tajomstvo je v komplexite: >>>> Nečakané prekvapenia na úrovni transkripcie a translácie – život sa začal RNA? Prečítané to je, ale rozumieme tomu? Poznáme klávesy klavíra, ale nevieme zahrať ani jednoduchú skladbu a vonkoncom nie koncert od Franza Liszta GENETIKA / EPIGENETIKA / GENOMIKA gens16a.ppt

21 Gény a choroby XIX. storočie Symptóm Þ diagnóza
XX. storočie Symptóm, etiopatogenéza Þ diagnóza XXI. Storočie Symptóm, gény a prostredie, etiopatogenéza Þ diagnóza Predtým veľa zriedkavých ochorení (Mendel) Dnes 2/3 chorôb, ktoré sa manifestujú počas života má genetickú zložku (pozadie) gens16a.ppt

22 Gény, prostredie a choroby
GENÓM PROSTREDIE A DNA JE MRTVÁ MOLEKULA KOMUNIKUJE S PROSTREDÍM CEZ EPIGENETICKÉ MECHANIZMY Metylácia DNA Acetylácia histónov siRNA.... (kódované v DNA) ŤAŽKÉ MONOGÉNOVÉ CHOROBY NEGATÍVNE A POZITÍVNE FAKTORY PROSTREDIA fyzikálne chemické biologické výživa životospráva B MENEJ ZÁVAŽNÉ MUTÁCIE C GENETICKÉ RIZIKO ZDRAVIE ALEBO CHOROBA gens16a.ppt

23 Mutácie – zmeny genetickej informácie
TRI ZÁKLADNÉ MOŽNOSTI nezlučiteľné so životom základ vývoja druhov a biodiverzity choroba alebo zvýšené riziko choroby GENÓMOVÉ. CHROMOZÓMOVÉ A GÉNOVÉ MUTÁCIE SOMATICKÉ A GAMETICKÉ MUTÁCIE Amorfné (strata funkcie), hypomorfné, hypermorfné (gain of function), neomorfné gens16a.ppt

24 Génové mutácie a “SNP” Bodové mutácie v exónoch
silent, missense (AK zmena) and nonsense (stop) nie sú celkom náhodné (metylC ® T), hot spots presnosť replikácie je úžasná Frameshift mutácie v exónoch (1,2,4,5...) Delécie a inzercie tripletov (3,6...) Väčšie delécie, inzercie, inverzie – plynulý prechod k chromozómovým aberáciam gens16a.ppt

25 SNP a iné novinky Bodové mutácie nie sú len v exónoch
SNP = single nucleotide polymorphism zmeny nukleotidov v širšom zmysle slova. Je ich asi veľká väčšina v nekódujúcich oblastiach Delécie a inzercie nie sú len v exónoch Variabilita v repetitívnych sekvenciách (VNTR, kriminalistika) Dynamické mutácie – triple repeats Gény v mitochondriách – Antimendel Epigenetika – prenos vlastností bez zmien DNA gens16a.ppt

26 KLASICKÉ MONOGÉNOVÉ CHOROBY
Autosomal recessive (AR) Kosáčiková anémia, iné hemoglobinopátie, talasémie Cystická fibróza Vrodené poruchy metabolizmu Autosomal dominant (AD) Polydactylia Familiárna hypercholesterolémia Polycystické obličky X chromosome linked diseases Heamofília A, B Porucha farbocitu Plešatosť??? Inteligencia??? gene16a

27 Autosomal recessive (AR)
Dvaja zdraví (carrier heterozygotes) skryté v populácii Pravdepodobnosť chorého potomka (homozygote) 1:4 (25%) Veľký počet relativne zriedkavých chorôb, často fatálne Autosomal dominant (AD) Jeden chorý (heterozygote) rodič Pravdepodobnosť prenosu do ďalšej generácie 50% Prežívanie je dobré – “low penetration and expression” 2 * prečo? X chromosome linked diseases Zdravá (heterozygote) matka Pravdepodobnosť chorých synov 50 % (Charles, William, George) gene16a