Mechanismy nespecifické imunity

Prezentace na téma: "Mechanismy nespecifické imunity"— Transkript prezentace:

1 Mechanismy nespecifické imunity

2 Vrozená (nespecifická) imunita
Stále připravena rozpoznat eliminovat mikroby. Nerozpoznává nemikrobiální antigeny. Většinou eliminuje mikroby dříve než se rozvinou mechanismy specifické imunity. Receptory jsou přímo geneticky determinovány, nejsou produkty rekombinace genů.

3 Vrozená (přirozená, nespecifická) imunita
Přetrvává ve fylogenéze Poznávací receptory jsou fixovány v genomu Dokonale odlišuje vlastní od cizího Reakce na cizorodý materiál je bezprostřední Nevzniká paměť Propojení s adaptivní imunitou První linie obrany proti patogenům Účast v normálních fyziologických procesech

4

5 SIGNÁLY NEBEZPEČÍ: - EXOGENNÍ (PAMPs) - ENDOGENNÍ (např
SIGNÁLY NEBEZPEČÍ: - EXOGENNÍ (PAMPs) - ENDOGENNÍ (např. STRESOVÉ PROTEINY UVOLNĚNÉ Z NEKROTICKÝCH BUNĚK)

6 PAMPs – patogen-associated molecular patterns (Endotoxin, manosa, dvouvláknová RNA, nemetylované CpG nucleotidy) PRR- Pattern recognition receptors - rozpoznávají PAMPS. TOLL-like receptory – povrchové nebo na intracelulární intracelulární membrány vázané receptory rozpoznávající různé PAMPs. Přenášejí aktivační signály. NOD receptory: intracytoplasmatické PRR

7 PAMPs: lipopolysacharid (LPS) peptidoglykany lipoproteiny manany glukany bakteriální DNA

8 Receptory vrozené imunity („PRR“)
V cirkulaci, rozpustné, sekretované: lektin vázající manózu ( MBL) Membránové: zprostředkovávající endocytózu ( např. pro manan na makrofázích) signalizační „Toll-like receptory“, TLR Intracytoplazmatické: „Nucleotide-binding oligomerization domain proteins“, NOD

9 Aktivace buněk cestou TLR a cytokinových receptorů
Downloaded from: StudentConsult (on 19 July :34 AM) © 2005 Elsevier

10 TOLL-LIKE RECEPTORY

11 PAMP jsou důležité v aktivaci dendritických buněk

12 Nespecifické ochranné bariéry lidského těla

13 Epitelové buňky – první linie imunity
Mechanická a chemická bariéra Pohyb řasinek Hlen –muciny Lysozym, fosfolipáza A, histatiny Defensiny (a,b) Surfaktantové proteiny (A,D) Poznávání nebezpečí, poškození (PRR),uvolnění cytokinů, chemokinů, zánětlivých mediátorů- ovlivnění imunitních reakcí

14 Komplementový systém

15 Activation of the complement sytsem

16 spontaneous activation
Komplementový systém Alternative pathway spontaneous activation C3 C3b Bf Factor D Bb Lectin pathway mannose binding MBL MASP-1 MASP-2 C4/C C4b/C2b Classical pathway antibody binding C1q/r2/s2 C4/C C4b/C2b C3b/Bb C4b/C2b C4b/C2b C3 convertase C3 C3a + C3b C5 convertase C5 C5b lytic pathway formation of membrane-attack comlex, lysis of pathogens C5b, C6, C7, C8, C9 opsonization phagocytosis C3b anaphylatoxin inflammation, phagocyte recruitment C4a, C3a, C5a

17 Aktivace komplementového systému
Klasická cesta: Komplexy IgG-antigen, IgM-antigen, C-reaktivní protein Alternativní cesta Lipopolysacharid G- bacterií Buněčná stěna některých bakterií Buněčná stěna kvasinek (zymozan) Agregovaný IgA Lektinová cesta Manóza a další sacharidy

18 Aktivace komplementu klasická cesta C3 konvertáza C3 C3b C5 C5b C5b C6
C1-INH C1 C4 C2 lektinová cesta MBL MASP 1, 2 C4 C2 alternativní cesta C3b B D P C3 konvertáza C C3b C C5b C5b C6 C7 C8 C9 membranolytický komplex

19 Aktivace klasické cesty komplemntového systému
C2aC4b C3 C3a C3b C5 C5a C5b C5b, C6, C7, C8 Antigen IgG C9

20 Účinek C9 na buněčnou membránu

21 Alternativní cesta aktivace komplementového systému
Iniciována spontánní aktivací C3 na povrchu některých bakterií (např vlivem LPS) nebo kvasinek (např vlivem zymozanu) Aktivována složka B Stabilizace komplexu se účastní složky D a P (properdin) Vzniká alternativní C3 konvertáza (C3bBb)

22 Aktivace alternativní dráhy komplementového systému
C3a B Ba Activating surfaces + proteolysis D, P C3b C3 Convertase C5 Convertase C3b, Bb, C3b C3b, Bb

23 Regulace aktivity komplementového systému
Plasmatické faktory Klasická cesta – zejména C1-INH (deficit vede k hereditárnímu angioedému). Alternativní cesta – faktor H (polymorfismy vázány na vznik makulární degenerace sítnice, mutace u části pacientů s hemolyticko-uremickým syndromem), faktor I Faktory vázané na buňky: CD59 (brání polymerizaci C9)

24 Biologické funkce aktivovaných složek komplementového systému
lýza buněk (mikroorganismů) (MAC) opsonizace (C3b) chemotaxe (C5a, C3a) prozánětlivá aktivita (C3a, C5a) přenos imunokomplexů (C3b, C4b) regulace paměťové odpovědi (C3b, C3d)

25 Biologické efekty aktivovaného komplementového systému
C9 - cytolytický effect C3b - opsonizace C3a, C5a – anafylotoxiny, histaminoliberace C5a - chemotaxin

26 Downloaded from: StudentConsult (on 19 July 2006 06:34 AM)
© 2005 Elsevier

27 Fagocytóza

28 Polymorfonukleární granulocyt
Downloaded from: StudentConsult (on 19 July :34 AM) © 2005 Elsevier

29 Profesionální fagocyty imunitního systému
Granulocyty – neutrofilní, částečně i eozinofilní Monocyty makrofágy: Kupfferovy buňky, Mikroglie Osteoklasty Makrofágy sleziny, alveolů, vazivové tkáně, sinusů.. Dendritické buňky (neaktivované)

30 Vývoj makrofágů z monocytů
Downloaded from: StudentConsult (on 19 July :34 AM) © 2005 Elsevier

31 Interakce leukocytů s endoteliemi při přechodu leukocytu
z cévy do extravaskulárního prostoru Downloaded from: StudentConsult (on 19 July :34 AM) © 2005 Elsevier

32 Chemotaxiny Produkty rozpadu buněk C5a IL-8, IL-1 Leukotrieny
Destičky aktivující faktor (PAF)

33 Opsoniny Látky zlepšují adhesi fagocytující buňky k fagocytované částici. Specifické: IgG, (IgM pouze nepřímo aktivací komplementového systému) Nespecifické: C3b, fibronektin, CRP, MBL….

34 Downloaded from: StudentConsult (on 19 July 2006 06:34 AM)
© 2005 Elsevier

35 Jednotlivá stadia fagocytózy
Adherence fagocytované čáetice k membráně fagocytující buňky Tvorba psudopodií, které postupně obalují fagocytovanou částici Tvorba fagosomu Splynutím fagosomu a lysozomu vzniká fagolysosom Lysosom Uvnitř fagolysosomu dochází k usmrcení a degradaci fagocytovaného materiálu Nedegradovatelný materiál je uvolněn z buňky

36 Zabíjecí mechanismy fagocytujících buněk
Reaktivní metabolity kyslíku (H2O2, hydroxylový radikál (.OH), superoxidový aniont (O2-), singletovaný kyslík(.O2) Reaktivní dusíkové metabolity (NO, NO2) Hydrolázy: proteázy, lipázy, DNAsy Nízké pH Lysozym Lactoferin Defenziny – antimikrobiální polypeptidy

37 Lysozym Stěpí buněčnou stěnu G+ baktérií
Přítomen v granulích granulocytů, plazmě, sekretech

38 Přirození zabíječi (NK buňky)
Morfologicky se jedná o velké granulované lymfocyty (LGL). Vznikají v odlišné linii než T a B- lymfocyty. Rozpoznání cílové buňky je antigen nespecifické. Záleží na vzájemném poměru aktivačních a inhibičních signálů na povrchu cílové buňky. Nejdůležitějším negativním signálem je exprese HLA antigenů na povrchu buňky. NK buňky jsou namířeny zejména proti nádorovým a viry infikovaným buňkám. Mechanismy cytotoxicity jsou stejné jako u Tc lymfocytů. Jsou důležitým zdrojem prozánětlivých cytokinů – IFNg, IL-3

39 Large granulated lymphocyte

40 Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC)
Buňka infikovaná virem IgG Fab Cizorodý epitop Fc Usmrcení virem infikované buňky Fc receptor Fc receptor perforin granzyne NK Cell

41 Interferony (IFN) Typ I: IFN a, IFN b - jsou produkována některými buňkami infikovanými viry (hlavně fibroblasty, makrofágy). V cílové buňce inhibují virovou replikaci. „Imunní“: IFN g: produkován aktivovanými TH1 buňkami, NK buňkami, způsobuje především aktivaci makrofágů.

42 Mechanismus účinku interferonu (IFN)
Viral nucleic acid New viruses Virus Antiviral proteins block viral reproduction Interferon molecules produced Interferon binding simulates cell to turn on genes for antiviral proteins Host cell 1 Infected by virus Makes interferon Is kiled by virus Host cell 2 Entered by interferon from cell 1; Interferon induces changes that protect it

43 Zánět

44 Zánět Jedná se o rychlou odpověď organismu na poškození tkání nebo infekci Hlavní roli hrají složky nespecifické imunity Hlavní události v místě zánětu Vznik vasoaktivních a chemotaktických látek, často produktů aktivace komplementového systému. Zvýšený přítok krve do místa zánětu. Příliv zánětotvorných buněk, zejména granulocytů a makrofágů. Zvýšená cévní permeabilita vede k přechodu bílkovin do extravaskulárních prostorů.

45 Celkové příznaky zánětu
Vznikají zejména pod působením IL-1, IL-6, TNF-a Teplota Únava, ospalost, ztráta chuti k jídlu Laboratorní známky: leukocytóza, zvýšená FW, zvýšené hladiny reaktantů akutní fáze, snížené hladiny železa a zinku v plazmě.

46 Proteiny akutní fáze Jejich hladina se zvyšuje v dob akutního zánětu
Jsou produkovány hlavně játry pod vlivem IL-1, IL-6, TNF-a Nejznámější a diagnosticky nejčastěji využívaný: C-reaktivní protein (CRP) Další: součásti komplementového systému, alfa-1-antitrypsin, sérový amyloid A, fibrinogen…

47 Iniciace zánětlivé odpovědi
Poškození buněk a aktivce komplementu vede k uvolnění chemotaktických a vasoaktivních substancí a přílivu krve do místa poškození Histamin způsobuje zvýšenou permeabiliotu kapilár a následný průnik fagocytujíích buněk Fagocytující buňky ničí bakterie, mrtvé buňky a buněčnou drť, což postupně vede k tkáňové reparaci Poškozené buňky Bakterie C3a Fagocyty C5a 1. 2. 3.

48 Nejdůležitější léky využívané k tlumení zánětlivých procesů
Nesteroidní antiflogistika (antirevmatika): kyselina acetylosalicylová, paracetamol… Glukokortikoidy Antimalarika Koloidní zlato Monoklonální protilátky proti prozánětlivým cytokinům a adhezivním molekulám.