NAUKA O POVAZE A MECHANISMU ÚČINKŮ CHEMICKÝCH LÁTEK

Prezentace na téma: "NAUKA O POVAZE A MECHANISMU ÚČINKŮ CHEMICKÝCH LÁTEK"— Transkript prezentace:

1 NAUKA O POVAZE A MECHANISMU ÚČINKŮ CHEMICKÝCH LÁTEK
TOXIKOLOGIE NAUKA O POVAZE A MECHANISMU ÚČINKŮ CHEMICKÝCH LÁTEK

2 CHEMIE KOLEM NÁS > 10,000.000 - IDENTIFIKOVÁNO 500.000 - ROZŠÍŘENO
TESTOVÁNO NOVÉ LÉKAŘSKÉ POZNATKY VEDOU K PŘEHODNOCOVÁNÍ DOSAVADNÍCH NÁZORŮ NA CHEMICKÁ RIZIKA

3 VÝZNAM V PREVENCI STUDIUM FARMAKOKINETIKY, FARMAKODYNAMIKY A ÚČINKŮ
VÝVOJ BEZPEČNÝCH CHEMICKÝCH LÁTEK STANOVENÍ BEZPEČNÝCH LIMITŮ

4 EXPOZICE ZEVNÍ (INTAKE) VNITŘNÍ (UPTAKE) METABOLISMUS VYLUČOVÁNÍ

5 VSTUP CHEMICKÝCH LÁTEK
DÝCHACÍ CESTY TRÁVICÍ A ZAŽÍVACÍ KŮŽÍ PARENTERÁLNÍ APLIKACE LÉKŮ (OČI, UŠI, KONEČNÍK, POCHVA)

6 VSTŘEBÁVÁNÍ PASIVNÍ DIFUSE FILTRACE POMOCÍ NOSIČE
PINOCYTOSA (POHLCENÍ BUŇKOU)

7 METABOLISMUS PŘÍMÉ VYLUČOVÁNÍ (HYDROFILNÍ) PO KONJUGACI (POLÁRNÍ)
METABOLICKÁ TRANSFORMACE (LIPOFILNÍ) DLOUHODOBÁ KUMULACE (LIPOFILNÍ)

8 METABOLICKÁ TRANSFORMACE I
OXIDACE, REDUKCE, HYDROLÝZA ZA ÚČASTI KATALYTICKÝCH INZYMŮ KOMPLEX P 450 VÝSLEDKEM JE BIOINAKTIVACE, NEBO BIOAKTIVACE

9 METABOLICKÁ TRANSFORMACE II
KONJUGACE : a) POLÁRNÍCH LÁTEK, b) METABOLITŮ Z I. FÁZE SE SÍRANY, GLUKURONIDY, … ZA ÚČASTI KATALYTICKÝCH ENZYMŮ „TRANSFERÁZ“ VÝSLEDKEM JE BIOINAKTIVACE

10 GENETICKÝ POLYMORFISMUS
VROZENÁ ROZDÍLNÁ VÝBAVA OVLIVŇUJÍCÍ SCHOPNOST VYPLAVOVAT MIKROSOMÁLNÍ ENZYMY OVLIVŇUJE ROZDÍLNOU VNÍMAVOST K ÚČINKŮM CHEMICKÝCH LÁTEK

11 VYLUČOVÁNÍ MOČÍ, STOLICÍ VYDECHOVANÝM VZDUCHEM SLINAMI, SLZAMI
POTEM, KOŽNÍMI ADNEXY MATEŘSKÝM MLÉKEM

12 BIOLOGICKÉ EXPOZIČNÍ TESTY
STANOVENÍ LÁTKY NEBO JEJÍHO SPECIFICKÉHO METABOLITU STANOVENÍ KONJUGÁTU STANOVENÍ ODPOVĚDI ORGANISMU STANOVENÍ VNÍMAVOSTI JEDINCE (POPULACE)

13 GENOTOXICKÁ EXPOZICE AMESŮV TEST – nespecifický, vhodný pro stanovení mutagenity v ŽP i biologickém materiálu CHROMOSOMÁLNÍ ZMĚNY – nespecifický test ADDUKTY DNK - specifický test

14 ÚČINKY AKUTNÍ SUBCHRONICKÉ CHRONICKÉ POZDNÍ

15 ÚČINKY CHEMICKÝCH LÁTEK
DRÁŽDIVÉ TOXICKÉ (NA CÍLOVÉM ORGÁNU) ALERGIZUJÍCÍ KARCINOGENNÍ TERATOGENNÍ A EMBRYOTOXICKÉ

16 KARCINOGENY GENOTOXICKÉ: VYVOLÁVAJÍ VAZBA NA DNK S NÁSLEDNÝMI MUTACEMI
EPIGENETICKÉ: NEJSOU MUTAGENNÍ

17 GENOTOXICKÁ TEORIE INICIACE MUTAGENNÍ ZMĚNY (kovalentní vazba karcinogenu na DNK) REPARACE UTVRZENÍ MUTAGENNÍ ZMĚNY PŮSOBENÍ PROMOTORA PROLIFERACE A DĚLENÍ METASTÁZY

18 EPIGENETICKÁ TEORIE PŮSOBENÍ FAKTORŮ NA ZMĚNY FENOTYPU JINÝMI MECHANISMY NEŽ KOVALENTNÍ VAZBOU NA DNA m.j. VYSVĚTLUJE ROZDÍLNÝ VÝSKYT NEMOCÍ U IDENTICKÝCH DVOJČAT KRITICKÉ JE PRENATÁLNÍ OBDOBÍ, ale EPIGENETICKÉ MECHANISMY PŮSOBÍ i PO NAROZENÍ

19 MECHANISMY: METYLACE DNA (proteiny) NEKÓDUJÍCÍ RNA: mikro RNA piwi RNA
long RNA MODIFIKACE HISTONŮ

20 V KARCINOGENEZI Stádium PROMOCE: proliferace buněk, syntéza proteinů, inhibice apoptózy Stádium PROGRESE: angiogeneze Stádium INVAZE: snížení buněčných vazebních proteinů (E-cadherin), rezistence k anoikis

21 miRNA ZMĚNĚNÉ KOUŘENÍM OVLIVŇUJÍ
DIFERENCIACI ZÁNĚTLIVÝCH BUNĚK (klíčová imunitní odpověď) START NEMOCÍ (KVN, CHOPN) ČASNÁ STADIA NEOPLASTICKÉ TRANSFORMACE NÁDOROVOU INVAZI a METASTÁZY

22 PERZISTENCE ZMĚN miRNA
KORELUJE S DÉLKOU A INTENZITOU KOUŘENÍ IRREVERSIBILNÍ ZMĚNY JSOU VYVOLÁNY VYŠŠÍMI DÁVKAMI (=> bezpečný práh?)

23 MiRNA JAKO BIOMARKERY JSOU ROZDÍLY MEZI miRNA V NORMÁLNÍ A NÁDOROVÉ TKÁNI BYLY DETEKOVÁNY VE 12 TĚLNÍCH TEKUTINÁCH (vč. plasmy, slin, moče) VYUŽITÍ PRO ČASNOU DETEKCI NÁDOROVÉHO BUJENÍ

24 DALŠÍ MECHANISMY INDUKCE MIKROSOMÁLNÍCH ENZYMŮ
HORMONÁLNÍ DYSRUPTORY/ MODULÁTORY ZMĚNY V IMUNITĚ (buněčné i látkové)

25 EPIGENETICKÉ ÚČINKY BYLY PROKÁZÁNY U LÁTEK VYSKYTUJÍCÍCH SE V CIGARETOVÉM KOUŘI: arzén, kadmium, nikotin, PAU, nitrosaminy VÝZNAM AKTIVACE nAChR, beta-adrenoreceptorů, AhR Jsou nejen v CNS, ale i v somatických tkáních

26 ZKOUMÁNÍ ÚČINKŮ MATEMATICKÉ MODELOVÁNÍ STUDIE IN VITRO
STUDIE EXPERIMENTÁLNÍ STUDIE KLINICKÉ STUDIE EPIDEMIOLOGICKÉ ETICKÉ POŽADAVKY

27 EXPERIMENTY S DÁVKAMI NOAEL / LOAEL
JSOU VÝZNAMNĚ VYŠŠÍ NEŽ HODNOTY EXPOZICE U BĚŽNÉ POPULACE BLÍŽÍ SE HODNOTÁM PROFESIONÁLNÍCH EXPOZIC

28 EXTRAPOLACE VÝSLEDKŮ EXPERIMENTÁLNÍCH STUDIÍ NA EXPONOVANOU POPULACI JE ZÁSADNÍ PROBLÉM JAKÝ JE VZTAH DÁVKA – ÚČINEK: LINEÁRNÍ? EXPONENCIÁLNÍ? HORMESE? EXISTUJE BEZPEČNÝ PRÁH?

29 PODLE LD-50 LÁTKY INTERTNÍ LÁTKY ŠKODLIVÉ JEDY ZVLÁŠŤ NEBEZPEČNÉ JEDY

30 KAŽDÁ CHEM. LÁTKA POUŽÍVANÁ V PRAXI MÁ
BEZPEČNOSTNÍ LIST, který obsahuje „R VĚTY“ (o specifické rizikovosti) „S VĚTY“ ( standardní bezpečnostní pokyny)

31 KARCINOGENY A TERATOGENY
1A – prokázané humánní 1B - vysoce pravděpodobné pravděpodobné potenciální nepravděpodobné

32 KARCINOGENY tř. 1 73 CHEMICKÝCH LÁTEK NEBO JEJICH SMĚSÍ
67 SE NACHÁZÍ V CIGARETOVÉM KOUŘI NEJNOVĚJI JE NIKOTIN POKLÁDÁN ZA KOMPLETNÍ KARCINOGEN

33 TERATOGENY tř. 1A ALKOHOL CIGARETOVÝ KOUŘ NIKOTIN METYLRTUŤ THALIDOMID

34 TERATOGENY tř. 1B OLOVO, KADMIUM ORGANICKÁ ROZPUSTIDLA KOKAIN, HEROIN

35 PROTICHEMICKÁ OCHRANA
SNÍŽENÍ VSTUPU (DÝCHACÍ ÚSTROJÍ) SNÍŽENÍ VSTŘEBÁVÁNÍ (TRÁVICÍ ÚSTROJÍ, BARIÉRA PACENTÁLNÍ, HEMATOENCEFALICKÁ) STÁLÁ OBMĚNA POŠKOZENÝCH BUNĚK VSTUPNÍCH CEST DETOXIKAČNÍ METABOLICKÉ PŘEMĚNY

36 OCHRANA – pokračování AKTIVNÍ EXKRECE HYDROFILNÍCH LÁTEK
REPARAČNÍ SCHOPNOSTI DNK VYVÍJELA SE V EVOLUCI VLIVEM EXPOZICE CHEMICKÝM LÁTKÁM V PŘÍRODĚ

37 BEZPEČNOSTNÍ LIMITY S PŘIHLÉHNUTÍM NA VÝSLEDKY EXPERIMENTŮ A EPIDEMIOLOGICKÝCH STUDIÍ BEZPEČNOSTNÍ KOEFICIENT NEJVÝŠE PŘÍPUSTNÉ KONCENTRACE VE ZDROJÍCH EXPOZICE

38 ACCEPTABLE DAILY INTAKE
SUMA DENNĚ PŘIJATÉ DÁVKY NPK PRO: OVZDUŠÍ VENKOVNÍ A PRACOVNÍ POTRAVINY VODU PŘEDMĚTY DENNÍHO UŽÍVÁNÍ

39 PROBLÉMY: ROZDÍLY V INDIVIDUÁLNÍ VNÍMAVOSTI EKONOMICKÉ POLITICKÉ

40 EIA / SEA / HRA ENVIRONMENTAL IMPACT ASSESSMENT
STRATEGIC ENVIRONMENTAL ASSESSMENT HEALTH RISK ASSESSMENT REFERENČNÍ KONCENTRACE A DÁVKY- pravděpodobně nepředstavují riziko

41 U KARCINOGENŮ ILCR – individual lifetime cancer risk
ELCR – exces lifetime cancer risk TECR – total exposure cancer risk APCR – annual population cancer risk PŘIJATELNÁ MÍRA RIZIKA RAKOVINY: až

42 ROZDÍLY U DĚTÍ VYŠŠÍ ZEVNÍ EXPOZICE: JINÁ ÚROVEŇ DÝCHACÍ ZÓNY
VYŠŠÍ PŘÍJEM VZDUCHU, VODY, POTRAVY (na kg hmotnosti) VĚTŠÍ POVRCH KŮŽE (na kg hmotnosti) JINÉ CHOVÁNÍ (olizování předmětů, rukou)

43 ROZDÍLY U DĚTÍ VYŠŠÍ VNITŘNÍ EPOZICE VYŠŠÍ VSTŘEBÁVÁNÍ V GIT
VYŠŠÍ VSTŘEBÁVÁNÍ V PLICÍCH (lipofilní látky) VSTŘEBÁVÁNÍ KŮŽÍ STEJNÉ JAKO U DOSPĚLÝCH

44 ROZDÍLY U DĚTÍ MENŠÍ SCHOPNOST INDUKCE MIKROSOMÁLNÍCH ENZYMŮ => METABOLISMUS PROBÍHÁ POMALEJI HODNOT DOSPĚLÝCH JE DOSAŽENO MEZI 1. AŽ 20 ROKEM ŽIVOTA

45 ROZDÍLY U DĚTÍ NIŽŠÍ BILIÁRNÍ SEKRECE NIŽŠÍ FUNKCE LEDVIN = >
POMALEJŠÍ VYLUČOVÁNÍ

46 ROZDÍLY U DĚTÍ ÚČINKY SE (pravděpodobně) MANIFESTUJÍ PO NIŽŠÍ DÁVCE
Příklad: ENCEFALOPATIE PŘI HODNOTÁCH PLUMBEMIE: 40 ug/l U DOSPĚLÝCH 10 ug/l U NOVOROZENCŮ/KOJENCŮ

47 ROZDÍLY U DĚTÍ ÚČINKY NARUŠUJÍCÍ VÝVOJ JSOU U DĚTÍ ZÁVAŽNĚJŠÍ
DĚTI MAJÍ VĚTŠÍ KUMULATIVNÍ EXPOZICI

48 ZÁVĚR 1 DĚTI MOHOU BÝT VÍC EXPONOVÁNY MAJÍ MENŠÍ OBRANNÉ SCHOPNOSTI
ÚČINKY JSOU ZÁVAŽNĚJŠÍ MÁME JEN MÁLO ZNALOSTÍ => MÁME JEN MÁLO PRINCIPŮ SPECIFICKÉ OCHRANY TÉTO SPECIÁLNÍ CÍLOVÉ SKUPINY

49 ZÁVĚR 2 NEJZÁVAŽNĚJŠÍM ZDROJEM EXPOZICE DĚTÍ CHEMICKÝM ŠKODLIVINÁM JE JEJICH POBYT V ZAKOUŘENÉM PROSTŘEDÍ USILUJME O „SMOKE-FREE HOMES“

50 ZÁVĚR 3 TOXIKOLOGIE JE VĚDA DYNAMICKY SE ROZVÍJEJÍCÍ
PŘINÁŠÍ VZRUŠUJÍCÍ DOBRODRUŽSTVÍ NOVÝCH POZNÁNÍ VYUŽITELNÝCH PŘI OCHRANĚ I PODPOŘE ZDRAVÍ

51 ZÁVĚR 4 NEDOVOLME, ABY URČUJÍCÍ VLIV NA PERCEPCI CHEMICKÉHO RIZIKA MĚLI SENZACECHTIVÍ NOVINÁŘI NAUČME SE KOMUNIKOVAT O RIZICÍCH OHROŽUJÍCÍCH ZDRAVÍ POPULACE