Signalizace integriny

Prezentace na téma: "Signalizace integriny"— Transkript prezentace:

1 Signalizace integriny
Vytášek 2010

2 Extracelulární matrix (ECM)
Pletivo makromolekul vně buněk (bílkoviny, glykoproteiny, proteoglykany a polysacharidy) Poskytuje mechanickou podporu pro buňky Ovlivňuje chování, proliferaci a diferenciaci buněk, které jsou s ní v kontaktu Hlavními receptory buněk, které zprostředkovávají interakci buněk s ECM jsou integriny

3 Integriny Nepostradatelné komponenty všech Metazoí (od mořských hub po člověka) Členy velké rodiny transmembránových proteinů, které jsou receptory pro adhesivní sekvence molekul extracelulární matrix Zprostředkují přichycení buňky k ECM nebo k jiné buňce a umožňují přenos signálu (informace) mezi ECM a buňkou. Signalizace probíhá jak z ECM do buňky (outside-in signaling), tak z buňky do extracelulárního prostoru (inside-out signaling) Vytášek 2009

4 Integrin Heterodimerní molekula v které jsou  and  podjednotka spolu nekovalentně vázány  podjednotka má čtyři vazné domény pro Ca2+ v extracelulární části polypeptidického řetězce  podjednotka má několik domén bohatých na cystein v extracelulární části polypeptidického řetězce

5

6 Adhesivní sekvence v proteinech ECM a jejich integrinový receptor

7 Outside-in signalizace
Vazba komponenty ECM (specifické sekvence) na vazné místo integrinu způsobí konformační změny v molekule integrinu K změně konformace dochází i v cytoplasmatické části integrinu a to vyvolá následné interakce s procesy, které řídí intracelulární signální dráhy (např. aktivace cytoplasmatických TPK (FAK) a serin/threonin kinas , aktivace malých GTPas, indukce vápníkového transportu a změny v fosfolipidové syntéze)

8 Outside-in signalizace
Konformační změny vedou také k shlukování molekul integrinu v membráně (tzv. clusterimg) a to dále modifikuje interakce cytoplasmatických domén integrinu Buněčný fenotyp je určován tímto typem signalisace; integriny slouží buňkám jako mechanické sensory přenášející informaci o ECM do buňky a ta dle toho modifikuje svůj cytoskeleton

9

10 Fokal adhesivní kinasa (FAK) Protein tyrosin kinasa 2 (PTK2)
cytoplasmatická nereceptorová protein tyrosin kinasa koncentrovaná ve fokálních adhesích (focal adhesions) fosforylována po interakci s integrinem první krok aktivace FAK je autofosforylace na Tyr397 , plné aktivace je dosaženo další fosforylací (Src, Fyn)

11

12 Stavy vazného místa pro ligand ECM v integrinu
Receptor má nízkou afinitu pro ligand (buňka není aktivovaná) Receptor má vysokou afinitu (aktivované buňky) Shlukování (clustering) molekul integrinu v membráně (modulace pomocí avidity)

13 Inside-out signalisace
Mechanismus této signalisace je založen na změně afinity receptoru (vazného místa pro ligand ECM) Neaktivované buňky mají integrin s nízkou afinitou Aktivace buněk vede k tomu, že intracelulární část molekuly integrinu se váže na integrin aktivující komplex (IAC). To vede ke konformační změně celé molekuly integrinu Konformační změna extracelulární části integrinu následně změní afinitu ligand vázajícího místa z nízkoafinitního na vysoce afinitní Díky vysoce afinitnímu receptoru je více komponent vázáno přes integriny na aktivovanou buňku

14

15 Aktivace hematopoietických buněk
Typický příklad je aktivace krevních destiček Integrin trombocytů je v inaktivním stavu nízkoafinitní pro svůj hlavní ligand ECM – fibrinogen Po stimulaci trombocytů je integrin rychle převáděn do vysoce afinitní formy a následně jsou krevní destičky přes svůj aktivovaný integrin navazovány na fibrinogen

16 Aktivace v tkáních (adherentmích buněk)
Adherentní buňky(např. fibroblasty, epitheliální buňky atd.) musí být ukotveny na ECM stabilním způsobem, aby si uchovaly své základní vlastnosti a funkce a udržely i základní organisaci buněk v tkáni Inside-out signalisace integriny je velmi důležitá pro řízení tkáňového hojení a remodelace po předchozím tkáňovém poškození Tento typ signalisace je také důležitý pro regulaci migrace buněk

17 Souhrn Integriny, společné pro všechny Metazoa, zprostředkovávají přichycení buněk k extracelulární matrix a k ostatním buňkám Outside-in integrin signalisace (vazba ligandu z ECM na extracelulární doménu integrinu) reguluje dráhy procesů jako je fosforylace proteinů, proliferace, diferenciace and apoptosa Inside-out signalisace je vytvářena změnou afinity vazného místa pro ligand vlivem allosterické přestavby po asociaci intracelulární části integrinu s intracelulárním integrin aktivujícím komplexem

18 Zdroj informací : Goldfinger,L.E., Ginsberg,M.H. : Integrin signaling in Encyklopedia of Biological Chemistry Vol.2 (2004) Trends Cell Biol 14(2004) Schwartz, M.A. : The Force Is with Us. Science 323(2009)