Léčiva chronických onemocnění dýchacích cest (astma, CHOPN aj.)

Prezentace na téma: "Léčiva chronických onemocnění dýchacích cest (astma, CHOPN aj.)"— Transkript prezentace:

1 Léčiva chronických onemocnění dýchacích cest (astma, CHOPN aj.)
J. Chládek, 2016

2

3 Průduškové astmata - definice
průduškové astma je heterogenní onemocnění charakterizované chronickým zánětem a remodelací (přestavbou) průdušek, průduškovou hyperreaktivitou a variabilní, často reverzibilní, obstrukcí astma se projevuje opakovanými stavy hvízdavého dýchání, kašlem, dušností a svíráním na hrudi opakují se periody zhoršení nemoci, při kterých může být obstrukce těžká a vést až k akutní dechové tísni (akutní exacerbace astmatu) silný astmatický záchvat může ohrozit život

4 Patofyziologie průduškového astmatu
na astmatu se podílí mnoho buněk a buněčných mediátorů hlavními buňkami alergického astmatu (převažující typ) jsou Th2-lymfocyty, eozinofilní granulocyty a žírné buňky, méně se uplatňují neutrofilní a bazofilní granulocyty

5 cysteinylové leukotrieny cytokiny, aj.
uvolnění mediátorů: bazické proteiny cysteinylové leukotrieny cytokiny, aj. uvolnění mediátorů: histamin cysteinylové leukotrieny prostaglandiny cytokiny, aj. epiteliální buňka myofibroblast buňka hladké svaloviny

6 Patofyziologie: časná fáze astmatické reakce
je akutní bronchokonstrikce způsobená různým mechanizmem podle vyvolávajícího podnětu podstatou inhalovaným alergenem vyvolané bronchokonstrikce je IgE zprostředkované uvolnění zánětlivých mediátorů z žírných buněk a makrofágů (imunologická reakce I. typu): histamin adenozin faktor aktivující destičky prostaglandiny, leukotrieny proteolytické enzymy kyslíkové radikály aj.

7 Patofyziologie: časná fáze astmatické reakce
účinky mediátorů: kontrakce hladké svaloviny průdušek (bronchokonstrikce) stimulace aferentních nervů (kašel) produkce hlenu (hlenové zátky dále zneprůchodňující DC) vazodilatace a uvolňování tekutiny z krevních kapilár (otok DC)

8 Patofyziologie: pozdní fáze astmatické reakce
je rozhodující pro rozvoj astmatu během přirozené kontinuální expozice alergenům aktivované buňky dýchacích cest uvolňují cytokiny a chemokiny a přitahují do dýchacích cest buňky zánětu (zejména eozinofily, bazofily, lymfocyty a monocyty), které se hromadí v dýchacích cestách. V tomto procesu mají významnou účast endoteliální adhezivní molekuly projevy chronického zánětu: aktivované b. DC a buňky zánětu uvolňují mediátory poškozující bronchiální epitel, růstové faktory vyvolávající hypertrofii hladké svaloviny mizí řasinkový epitel, proliferují fibroblasty, v bazální membráně se ukládá kolagen (remodelace průdušky)

9

10 Patofyziologie: fáze astmatické reakce
                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                Patofyziologie: fáze astmatické reakce časná pozdní chronické astma expozice alergenem plicní funkce (PEF, FEV1) čas: min h dny

11 Patofyziologie průduškového astmatu
chronický zánět způsobuje hyperreaktivitu průdušek (= přehnané zužování) na různé stimuly, která se projevuje charakteristickými symptomy astmatu: epizodami pískotů při dýchání, dušnosti, tlaku na hrudi a kašle bronchiální obstrukce je ve většině případů reverzibilní spontánně nebo po léčbě

12 Patofyziologie: chronické astma
chronický zánět při neadekvátní léčbě vede k strukrutálním a funkčním změnám přestavba dýchacích cest zánět, přestavba a změněná nervová kontrola jsou odpovědné za opakující se exacerbace a za trvalejší obstrukci průtoku vzduchu sklon k nadměrnému zúžení dýchacích cest je hlavní funkční abnormalitou u astmatu

13 Patofyziologie astmatu
hyperreaktivita (kontrakce v reakci na běžné stimuly) hypertrofie hladké svaloviny zvýšené uvolňování zánětlivých mediátorů dysfunkce hladké svaloviny zánět dýchacích cest remodelace dýchacích cest zvýšení permeability cévní stěny (otok) stimulace hlenových sekrečních buněk (hlenové zátky) stimulace proliferace epitelových buněk a myofibroblastů (fibróza) ukládání kolagenu a ztluštění bazální membrány angiogeneze zvýšená infiltrace buňkami zánětu + aktivace poškozený epitel a cilie

14 Patogeneze astmatu Na vzniku atopického astmatu se podílejí:
- genetická predispozice, - specifické faktory prostředí (alergeny zevního prostředí) - nespecifické faktory prostředí: kouření, pasivní kouření, virové infekce, znečistění ovzduší a životního prostřední obecně…

15 Prevalence astmatu v současné době má některé z alergických onemocnění asi 30 % světové populace (2011) v České republice je: 35 % atopiků (3,5 milionu), 25 % alergiků (2,5 milionu), 12 % lidí s alergickou rýmou (1,2 milionu), 10 % ekzematiků (1 milion), 8 % astmatiků (800 tisíc) přesto klesl počet osob hospitalizovaných pro astma o 34 %

16 Alergici v populaci dětí a mladistvých v ČR
Kratěnová, SZÚ

17 Alergici v populaci dětí a mladistvých v ČR
Kratěnová, SZÚ

18 Prevalence astmatu nárůst prevalence alergie a atopického astmatu ve vyspělých zemích je podle hygienické hypotézy spojován se zlepšením hygieny a snížením přenosu infekčních chorob (přesmyk z Th1 na vystupňovanou Th2 imunitní reakci) vliv znečištění životního prostředí, změn životního stylu…

19 Spouštěče astmatu virové infekce (RSV, rhinovirus, influenza, parainfluenza), bakteriální infekce (mycoplasma pn.) aj. alergeny: pyl, zvířecí alergeny, roztoči domácího prachu, spóry hub aj. chemické látky z životního prostředí: kouř (cigaretový aj.) chemické páry a aerosoly, ozón, NO2, SO2 léky (aspirin, NSAID, aj.) po tělesné zátěži (ponámahové astma) při silných emočních prožitcích (strach, hněv, stres) fyzikální stimuly (suchý, chladný vzduch)

20 Primární prevence alergií – 2013 praktická doporučení WAO
podpora kojení, pevná strava od 4-6 měsíců zbytečně se nevyhýbat environmentální expozici (např. potraviny, zvířata) posilování imunity zvýšeným kontaktem s přírodou posilování imunity zdravou výživou probiotické bakterie ve fermentovaných potravinách a v dalších produktech posilují imunitu užívání antibiotik pouze ve správných případech (většina mikroorganismů je užitečná a zlepšuje imunitní funkce) kouření – jednoznačně negativní vliv, zvyšuje riziko alergie

21 Farmakoterapie průduškového astmatu
průduškové astma neumíme vyléčit, ale správně vedenou dlouhodobou (celoživotní) léčbou antiastmatiky je možné docílit kontroly nad astmatem kontrola nad astmatem znamená potlačení zánětu, odstranění symptomů a (téměř) normální kvalitu života neléčené nebo špatně léčené průduškové astma může vést ke strukturálním změnám dýchacích cest a trvalému snížení plicní funkce. Nemocný je vystaven riziku těžkého akutního astmatického záchvatu s fatálním koncem

22 Dělení antiastmatik preventivní protizánětlivá antiastmatika:
kortikosteroidy (inhalační a celková léčba) antileukotrieny kromony anti-IgE protilátka omalizumab teofylin perorálně beta2-agonisté s dlouhodobým (LABA) a ultradlouhodobým (U-LABA) účinkem – výhradně v kombinaci s inhalačními kortikosteroidy silně se preferují se inhalační kortikosteroidy, které nemocný užívá dlouhodobě obvykle jednou nebo dvakrát denně potlačují zánět a tím symptomy astmatu brání vzniku akutních exacerbací (astmatických záchvatů) pouze při astmatickém záchvatu krátkodobá (3-10 dní) kůra perorálních KS

23 Dělení antiastmatik úlevová bronchodilatační antiastmatika:
beta2-agonisté, antimuskarinika (teofylin) mají bronchodilatační účinek užívají se podle potřeby k potlačení symptomů a při astmatickém záchvatu preferují se inhalační beta2-agonisté s krátkodobým účinkem a rychlým nástupem účinku prevence nočních symptomů a ponámahového astmatu (preferují se inhalační beta-2 agonisté s dlouhodobým účinkem - LABA)

24 Preventivní protizánětlivá antiastmatika
jsou užívána každodenně s cílem potlačit zánět dýchacích cest nemocný je užívá dlouhodobě preventivně i při absenci symptomů (intenzitu léčby řídí lékař) inhalační kortikosteroidy (IKS) užívané jednou nebo dvakrát denně jsou nejúčinnější preventivní protizánětlivá antiastmatika a používají se jako lék volby u perzistujícího astmatu všech stupňů tíže

25 První záznam o kortikosteroidní léčbě
1900 podával nemocným sušenou prasečí nadledvinku (2 - 6 g denně) pro prevenci astmatických záchvatů Solomon Solis-Cohen

26 Perorální léčba kortikosteroidy
1936: Edward Kendall extrahoval kortizon z kůry nadledvin 1950: kortizon byl úspěšně použit v terapii astmatu Systémové účinky dlouhodobého podávání kortizonu vedly k hledání bezpečnější léčby.

27 od r. 1970: inhalační kortikosteroidy

28 Mechanizmus účinku glukokortikosteroidů
KS pronikají přes buněčnou membránu a váží se na cytozolický glukokortikoidní receptor komplex KS-aktivovaný receptor se přesouvá do buněčného jádra a několika mechanizmy zasahuje do genové exprese důsledkem je snížená syntéza mnoha mediátorů zánětu zvýšená syntéza protizánětlivých molekul účinek se rozvíjí postupně během několika hodin

29 Mechanizmus účinku glukokortikosteroidů
snížení genové exprese prozánětlivých cytokinů, chemokinů, adhezivních molekul aktivovaný GR umožňuje připojení histon deacetylázy HDAC2, která deacetyluje histony a blokuje trakskripci genů zánětu Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010

30 Mechanizmus účinku glukokortikosteroidů
aktivace genové exprese protizánětlivě působících látek prostřednictvím cytoplazmatického receptoru Barnes PJ, J Steroid Biochem Mol Biol. 2010

31 Účinky kortikosteroidů v dýchacích cestách
zabraňují invazi buněk zánětu snižují hyperreaktivitu bronchů potlačují edém brání vývoji chronických ireverzibilních změn (hypertrofie a hyperplázie hladkých svalů dýchacích cest, subendoteliální fibróza a ztluštění bazální membrány sliznic) zvyšují citlivost  adrenergních receptorů hladkých svalů na 2-mimetika (zvyšují jejich účinek, což se využívá v kombinační terapii)

32 Inhalační kortikosteroidy
zástupci KS vyvinutí pro místní účinek v bronších mají speciální vlastnosti: velmi vysoká afinita ke glukokortikoidními receptoru ( , dexametazon 100, kortizol 10) vysoká rozpustnost v tucích vysoký účinek prvního průchodu játry = velmi rychlá metabolická inaktivace velmi nízká biologická dostupnost po perorálním podání minimalizuje vliv části dávky, která po inhalaci ulpí v ústní dutině a hrtanu, je spolknuta a mohla by proniknout do krevního oběhu

33 Inhalační léčba inhalace má přednost především pro svůj vysoký terapeutický index vysoké koncentrace léčiv jsou dodávány přímo do průdušek celková dávka je nižší (v průměru 20krát) léčebný účinek je velký a riziko nežádoucích účinků nízké

34 Zástupci inhalačních kortikosteroidů
beklometazon dipropionát, budesonid, flutikazon propionát, flutikazon furoát, ciklesonid, mometazon furoát denní dávky jsou 10 až 50krát nižší než u celkově účinkujících KS (p.o., i.v., i.m.) dávky jsou odlišné pro různé molekuly a inhalační systémy vysoká dávka je u všech zástupců pod 1 mg /den kortizol budesonid flutikazon

35 Vlastnosti inhalačních kortikosteroidů
nízká incidence nežádoucích účinků při léčbě podle doporučení přínos terapie vysoce převyšuje riziko NÚ, které je mnohem nižší než při dlouhodobém podávání KS p.o. nežádoucí účinky: lokální: orofaryngeální kandidózy, dysfonie, kašel (je možné je snížit předejít použitím inhalačního nástavce a výplachem úst po inhalaci) systémové: osteoporóza, přechodné zpomalení růstu u dětí, útlum osy hypofýza-nadledvinka (útlum endogenní sekrece kortikoidů, ACTH), katarakta. Je spolehlivě dokázáno, že IKS podávané dlouhodobě dětem, nesnižují konečnou tělesnou výšku.

36 Systémově účinné kortikosteroidy
nižší afinita ke glukokortikoidnímu receptoru méně lipofilní než IKS mnohem větší biologická dostupnost po perorálním podání než IKS (nutnost vzhledem k cestě podání) zástupci: prednizon, prednizolon, metylprednizolon p.o. methylprednisolon, hydrokortizon i.v., i.m.

37 Systémově účinné kortikosteroidy: místo v antiastmatické léčbě
krátkodobý nárazový cyklus (3-10 dní) cyklus může být úvodem dlouhodobé preventivní léčby nemocných s těžkým perzistujícím astmatem nebo se používá při náhlém zhoršení klinického stavu nemocného léčeného IKS při akutní těžké exacerbaci astmatu (selhání preventivní léčby inhalačními KS) je nástup účinku za 6 h a důležitá je úlevová bronchodilatační léčba, která účinkuje během minut dlouhodobá perorální kortikosteroidní terapie (denně nebo jednou za 2 dny) u nemocných s nejtěžší formou onemocnění (kortikosteroid- dependentní astma). Perorálnímu podání se dává přednost před aplikací parenterální

38 Nežádoucí účinky systémově účinných KS (při dlouhodobém podávání několik týdnů až měsíců)
mineralokortikoidní hypertenze, glukokortikoidní steroidní diabetes, vlivem protizánětlivého a antianabolického účinku: zpomalení hojení ran, riziko diseminace infekce, herpetické infekce, osteoporóza, zpomalení růstu u dětí atrofie sliznic, útlum stresové reakce: osy hypofýza-nadledvinka (útlum endogenní sekrece kortikoidů, ACTH), trombóza, vředová choroba žaludku a duodena, katarakta.

39 Preventivní perorální protizánětlivá léčba astmatu antileukotrieny
kyseliny arachidonové je uvolňována z membránových lipidů fosfolipázou A2 a mezabolizována lipoxygenázou na leukotrieny produkují je především buňky zánětu: žírné buňky, eozinofily, makrofágy, bazofily leukotrieny C4, D4 a E4 jsou mediátory dříve označované souhrnně jako látka vyvolávající druhou fázi anafylaktické reakce kyselina arachidonová leuktrieny LTD4

40 Účinky leukotrienů v dýchacích cestách
cysteinylové leukotrieny LTC4 a LTD4 způsobují bronchokonstrikci, edém sliznice, hypersekreci hlenu, bronchiální hyperreaktivitu (ovlivněním nervových zakončení LTB4 je chemoatraktant neutrofilů a eozinofilů LTB4 LTC4 LTD4

41 Preventivní perorální protizánětlivá léčba astmatu antileukotrieny
antagonisté na CysLT1 receptoru pro cysteinylové leukotrieny (lukasty) v praxi se výrazněji prosadil montelukast inhibitor 5-lipoxygenázy blokující syntézu všech leukotrienů (zileuton, neujal se - hepatotoxicita)

42 Antileukotrieny hlavní význam je prevence bronchokonstrikčních účinků cysteinylových leukotrienů potlačují časnou i pozdní fázi alergické reakce navozují mírnou bronchodilataci (ale nepoužíváme je jako úlevová antiastmatika!!!) mají mírné protizánětlivé účinky (mnohem nižší než KS) indikace: monoterapie lehkého perzistujícího astmatu, zvláště u dětí (perorální podání jednou denně) mají silnější účinek u nemocných s aspirin-senzitivním astmatem v kombinaci s inhalačními kortikosteroidy u těžších forem perzistujícího astmatu (preferujeme ale kombinaci IKS s dlouhodobě účinnými beta2-agonisty)

43 Biologická léčba astmatu: anti-IgE protilátka (omalizumab)
bazofily, žírné b. komlex Omalizumab-IgE B-lymfocyt stimulovaný alergenem k produkci spec. IgE méně IgE se váže na receptor snížení exprese vysokoafinitního receptoru pro IgE rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka (IgG1 s 3% myšího proteinu) vyvazuje volné IgE v cirkulaci, což vede ke snížení exprese receptorů pro IgE na bazofilech a žírných buňkách komplex omalizumab-IgE je eliminnován jaterním RES

44 Biologická léčba astmatu: Anti-IgE protilátka (Omalizumab)
zásahem do imunitních mechanizmů se sníží intenzita alergického zánětu podává se subkutánně v intervalech 2 až 4 týdny dávka podle hmotnosti a počáteční hodnoty IgE vysoká cena ( Kč/měsíc)

45 Biologická léčba astmatu: Anti-IgE protilátka (omalizumab)
indikace: léčba těžkého perzistujícího alergického astmatu s příznaky přetrvávajícími při léčbě vysokými dávkami IKS v kombinaci s dlouhodově působícími beta2-agonisty NÚ: riziko anafylaxe: 1-2 nemocní z 1000 (musí podat lékař) reakce v místě vpichu nebyl prokázán vzestup běžných infekčních onemocnění nebo byl mírný obava ze snížení IgE zprostředkované obrany proti parazitům

46 Obsolentní preventivní antiastmatika (nejsou již doporučována)
kromony: kromoglykát a nedokromil sodný Snižují uvolňování histaminu a jiných mediátorů z žírných buněk a dalších buněk zánětu. Částečně inhibují časnou i pozdní fázi alergické reakce. Mají slabý protizánětlivý účinek. Plný účinek se rozvine až po 4-6 týdnech léčby. Podání je inhalační. Dříve byly používány v léčbě lehkého astmatu u dětí (kortikofobie). Byla nahrazena montelukastem. ketotifen: inhibuje alergeny vyvolanou časnou fázi astmatické reakce, velké dávky snad inhibují také pozdní fázi. Protizánětlivé účinky nebyly prokázány. plného účinku lze dosáhnout až po 2 měsíční léčbě, byl používán v léčbě lehkého astmatu u dětí, nežádoucím účinkem je sedace a přírůstek hmotnosti

47 Preventivní protizánětlivá léčba kombinací antiastmatik
inhalační kortikosteroid + inhalační b2-agonista s dlouhodobým účinkem (LABA) = silně preferována inhalační kortikosteroid + antileukotrien (montelukast) inhalační kortikosteroid + omalizumab inhalační kortikosteroid + teofylin SR p.o.

48 Kombinace IKS + inhalační b2-agonista s dlouhodobým účinkem (LABA)
kombinační léčba IKS+LABA (event. IKS+U-LABA) je nejúčinnější preventivní farmakoterapií průduškového astmatu oboustranná potenciace účinku a komplementarita účinků (IKS=protizánětlivý, LABA=bronchodilatační) je tato inhalátory, uvolňující obě léčiva ve vhodném poměru dávek, tzv. fixní kombinace dva v jednom inhalátoru: budesonid-formoterol flutikazon-salmeterol flutikazon-formoterol beklometazon-formoterol aj.

49 Úlevová bronchodilatační antiastmatika
Dilatují dýchací cesty a tím zlepšují plicní funkci. Zánět a bronchiální hyperreaktivitu ovlivňují slabě. inhalační b2-agonisté s rychlým nástupem účinku krátkodobým účinkem (RABA + SABA): salbutamol, terbutalin, fenoterol inhalační b2-agonista s rychlým nástupem účinku a prodlouženým účinkem (RABA + LABA): formoterol (inhalační b2-agonista s prodlouženým účinkem a pomalejším nástupem účinku salmeterol se užívá výhradně jako preventivní léčba v kombinaci s inhalačním kortikosteroidem, při nedostupnosti RABA je možné ho použít v akutních stavech – účinek bude opožděn o min)

50 Úlevová bronchodilatační antiastmatika
anticholinergika (ipratropium), používají se inhalačně spíše v léčbě chronické plicní obstrukční nemoci, v terapii průduškového astmatu při nedostatečném účinku nebo netoleranci b2-agonistů metylxantiny (aminofylin): aplikace i.v. při těžkém astmatickém záchvatu pouze při nedostupnosti inhalačních b2-agonistů nebo anticholinergik

51

52 Mechanizmus účinku bronchodilatačních antiastmatik
neurotropní účinek anticholinergika (parasympatolytika) b2-agonisté (b2-sympatomimetika) antagonisté acetylcholinu na muskarinových M receptorech stimulace b2 adrenergních receptorů acetylcholin M 3 b 2 relaxace hladké svaloviny = bronchodilatace inhibice bronchokonstrikce adenylylcykláza fosfolipáza C proteinkináza C proteinkináza A ATP cAMP IP3 + DAG fosfatidylinositol fosfodiesterázy cGMP 5´AMP inhibice methylxantiny (teofylin) myotropní účinek přímo na hladký sval (teofylin také blokuje adenosinové receptory a zvyšuje aktivitu histon deacetylázy 2)

53 Zjednodušené schéma cholinergní a adrenergní regulace tonu hladké svaloviny bronchu zahrnující muskarinové receptory M3 a M2 a beta2 adrenergní receptor. AC, adenylátcyklasa, AR, adrenoreceptor, DAG, diacylglycerol, IP3, inositol trifosfát, MLC, lehký řetězec myosinu, MLCP, fosforylovaná forma, MLCK, přísl. kinasa, PKA, proteinkinasa A, PKC, proteinkinasa C, PLC, fosfolipasa C, PLD, fosfolipasa D, SR, sarkoplasmatické retikulum, SERCA, Ca-ATPasa sarkoplasmatického retikula, RyR2, ryanodinový receptor R2, Epac, protein aktivovaný cAMP, RhoA, GTPasa rodiny Rho jako zdroj energie.

54 Inhalační b2-agonisté s rychlým nástupem účinku krátkodobým účinkem (RABA + SABA)
terbutalin adenylylcykláza cAMP b2-agonista fenoterol (méně selektivní, větší b1 aktivita) neselektivní betaagonisté: adrenalin, izoprenalin

55 Účinky b2-agonistů hlavní účinek:
2-agonisté relaxují hladkou svalovinu dýchacích cest další příznivé účinky: snižují permeabilitu cév zlepšují ciliární clearance bronchoprotektivní efekt vůči nespecifickým bronchokonstrikčním stimulům (metacholin, histamin, adenosin) velmi mírné antialergické účinky: snížené uvolňování mediátorů z mastocytů prokázané in vitro

56 b2-agonisté s rychlým nástupem účinku a krátkodobým účinkem (RABA+SABA)
uvolňují bronchokonstrikci a odstraňují s ní spojené symptomy astmatu užívají se podle potřeby k potlačení symptomů a při astmatickém záchvatu při správné protizánětlivé preventivní terapii by měla být jejich potřeba minimální (nicméně je musí mít astmatik neustále v dosahu) nástup účinku: salbutamol, terbutalin , fenoterol: za 3 min, maximum za minut, trvání po dobu 6 h formoterol: za 7 min, maximum do 30 minut, trvání po dobu 12 h

57 Inhalační b2-agonisté s dlouhodobým účinkem (LABA)
beta2-agonisté s prodlouženým účinkem salmeterol a formoterol inhalačně podávaná bronchodilatancia s účinkem po dobu minimálně 12 h poskytují ochranu před bronchokonstrikčními stimuly v rámci časné i pozdní fáze astmatické reakce LABA nesmějí být podávána dlouhodobě jako monoterapie (tachyfylaxe, nepůsobí protizánětlivě, „maskují“ zánět, hrozí těžká exacerbace)

58 Perorální b2-agonisté s dlouhodobým účinkem (LABA)
neměli by být používáni v léčbě astmatu a CHOPN bambuterol, klenbuterol aj. klenbuterol: zneužíván sportovci k dopingu (CNS stimulans, zvyšuje aerobní kapacitu, krevní tlak, zvyšuje rychlost spalování tuků a rychlost bazálního metabolizmu) 2010 Alberto Contador trojnásobný vítěz Tour de France

59 Nežádoucí účinky b2-agonistů
inhalačně podávaní 2-agonisté jsou většinou dobře snášeni selektivně stimulují 2 receptory, mírné ovlivnění 1 receptorů a a receptorů nastává až po velmi vysokých dávkách nežádoucí účinky vznikají ovlivněním 2 receptorů v jiných orgánech (citlivost je individuální): v srdci: tachykardie, palpitace, ischemie myokardu v cévách: pokles diastolického tlaku, reflexní tachykardie metabolické účinky: hypokalemie (prodloužení QT intervalu - arytmie) kosterní svaly: tremor CNS: u dospělých minimální účinky u dětí stimulace, neklid, insomnie

60 b2-agonisté - RABA existují i v injekčních a perorálních lékových formách, přednost ale dáváme inhalačním injekční podání připadá v úvahu při hospitalizaci nemocného s těžkým akutním záchvatem neschopného spolupracovat (přínos v této indikaci je však diskutabilní, pokud byla použita inhalační forma popř. i aplikací pod obličejovou masku) výhody inhalační cesty podání: navození vysoké koncentrace v cílové struktuře rychlejší nástup a vyšší intenzita účinku minimum systémových nežádoucích účinků (méně než po perorálním nebo i.v podání)

61 M3 a M1 receptory: stimulace = kontrakce hladkého svalu, tvorba hlenu, stimulace funkce cilií, M2 receptor je autoreceptor, snižující uvolňování acetylcholinu do synaptické štěrbiny (negativní zpětná vazba)

62 Úlevová bronchdilatancia: antimuskarinika
= anticholinergika (méně správný ale používaný název) chrání bronchy před cholinergní stimulací, blokují účinky acetylcholinu na muskarinových receptorech ve srovnání s b2 -agonisty pomalejší nástup a slabší intenzita účinku nepotlačují časnou ani pozdní alergickou odpověď a neovlivňují zánět indikace: léčba akutních příznaků průduškového astmatu u nemocných reagujících na 2-mimetika tachykardií a tremorem: ipratropium antimuskarinika mají větší uplatnění u nemocných chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), kde se rozšiřuje paleta dlouhodobě (12 h) a ultradlouhodobě (24 h) účinných antimuskarinik, označovaných LAMA a U-LAMA

63 Antimuskarinika ipratropium: nástup účinku za min, trvání 4-6 h (SAMA) suspenze pro inhalaci ipratropium atropin

64 Antimuskarinika . Nežádoucí účinky inhalačních antimuskarinik:
sucho v ústech. vzácně (<0.1%) retence moči zácpa akutní glaukom palpitace (supraventrikulární tachykardie a fibrilace síní) podle recentních studií tiotropium nezvyšuje riziko mrtvice, IM a úmrtí z kardiovaskulárních příčin .

65 Methylxantiny (teofylin a deriváty)
teofylin (podobně jako kofein, teobromin přítomné v kávě, čaji, kakau je metylxantin již se nepoužívají k bronchodilataci v léčbě akutní exacerbace průduškového astmatu (lék volby jsou inhalační b2-agonisté) lékové formy s prodlouženým uvolňováním v kombinační terapii s inhalačními kortikosteroidy se mohou použít v preventivní terapii (přednost ale dáváme inhalačním b2-agonistům s dlouhodobým účinkem salmeterolu a formoterolu) větší význam má v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci 65

66 Methylxantiny (teofylin a aminofylin)
myotropní účinek na hladkou svalovinu prostřednictvím inhibice fosfodiesteráz teofylin je ale slabý neselektivní inhibitor PDE, k účinnější inhibici jsou potřebné vyšší koncentrace (20 mg/L), které jsou spojené s NÚ. Inhibice PDE při terapeutických koncentracích je mírná předpokládá se proto, že jejich hlavním účinkem je inhibice adenosinových receptorů či ovlivnění hladiny intracelulárního kalcia 66

67 Methylxantiny (teofylin a aminofylin)
Účinky teofylinu na dýchací cesty: uvolňuje hladkou svalovinu bronchů a zabraňuje bronchokonstrikci vyvolané histaminem, adenozinem, cholinergními agonisty (metacholinem) a zátěží mírně potlačuje také hyperreaktivitu bronchů vyvolanou alergeny a jinými nespecifickými stimuly stimuluje dechové centrum působí mírně vazodilatačně v plicním krevním řečišti Další účinky: stimulace CNS (méně než kofein) (kofein je užíván i k léčbě novorozenecké apney u nedonošených novorozenců) 67

68 Methylxantiny (teofylin a deriváty)
Extrapulmonální účinky: mírné kardiostimulační účinky - zvýšení srdeční kontraktility (pozitivně inotropní a chronotropní účinek) zvýšení tvorby kyseliny chlorovodíkové vazodilatace v ledvinách (diuretický účinek) či koronárních cévách uvolnění hladké svaloviny trávícího traktu povoluje tonus dolního jícnového svěrače, a tím mohou navodit vznik gastroezofageálního refluxu po vyšších dávkách nespavost, třes až křeče centrálního původu (vzácně) 68

69 Komplikovaná farmakokinetika teofylinu
metabolizován v játrech cytochromem P450 1A (možnost interakce s jinými léky) interindividuálně variabilní farmakokinetika ovlivněná věkem, onemocněním jater, srdeční nedostatečností, lékovými interakcemi úzké farmakoterapeutické okno: pro děti 5-15 mg/l, pro dospělé mg/l příznaky toxicity se většinou projeví při plazmatické koncentraci > 40 mg/l, ale mohou se dostavit již hodnotách nižších (> 20 mg/l) po vyšších dávkách může farmakokinetika teofylinu získat nelineární charakter dávkování se řídí podle terapeutického monitorování koncentrací, pro tablety s pomalým uvolňováním (preventivní léčba) monitorování není nutné

70 Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)
prevalence asi 8 % u lidí nad 40 let věku (stoupá u žen) plicní složka onemocnění je charakterizovaná bronchiální obstrukcí, která není plně reverzibilní, obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny hlavním rizikovým faktorem je kouření cigaret

71 Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)
převážně neutrofilní zánět a jeho následné patologické změny postihují dýchací cesty, především periferní průdušky, plicní parenchym a plicní cévy je udržován a zesilován oxidačním stresem a dysbalancí proteázo-antiproteázového systému v plicích systémová komponenta CHOPN: dystrofie a dysfunkce kosterních svalů, malnutrice spojená s kachektizací, úbytek hmotnosti, kardiovaskulární dopady (arteriální hypertenze, ischemická choroba srdeční, chronická srdeční insuficience), osteoporóza, aj.

72 Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)
nemocní s CHOPN většinou umírají na respirační selhání (těžká a velmi těžká stadia) nebo na kardiovaskulární nemoci a rakovinu plic (lehká a středně těžká stadia). hlavním patogenetickým následkem plicní komponenty CHOPN, který stojí za postupně progredující dušností a sníženou tolerancí námahy, je plicní hyperinflace plicní hyperinflace (air trapping) je díky plicní rehabilitaci a moderním bronchodilatanciím léčebně ovlivnitelná kromě progredující dušnosti se mezi klinickými příznaky vyskytují kašel a expektorace hlenu u nemocných s přítomnou chronickou bronchitidou

73

74 Farmakoterapie CHOPN pro symptomatickou léčbu jsou lékem první volby inhalační bronchodilatancia SABA –inhalační beta2‑agonisté, kam patří fenoterol a salbutamol SAMA – inhalační anticholinergika, kam patří ipratropium bromid a jejich kombinace od středně těžkého stupně CHOPN jsou již indikována inhalační bronchodilatancia s dlouhodobým účinkem LABA – inhalační beta2‑agonisté s dlouhodobým účinkem formoterol, salmeterol aj. LAMA – inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem (tiotropium aj.)

75

76 Antimuskarinika s dlouhodobým účinkem (LAMA) a ultradlouhodobým účinkem (U-LAMA)

77 Fixní kombinace bronchodilatancií s dlouhodobým nebo ultradlouhodobým účinkem
umeklidinium/vilanterol U-LAMA/U-LABA glykopyronium/indakaterol U-LAMA/U-LABA tiotropium/olodaterol U-LAMA/U-LABA aklidinium/formoterol LAMA/LABA glykopyronium/formoterol… U-LAMA/LABA

78 Farmakoterapie CHOPN ve stupni III a IV CHOPN se aplikují kromě výše uvedené léčby také inhalační kortikosteroidy ačkoli CHOPN je, na rozdíl od astmatu, tzv. kortikorezistentní, největší přínos z této léčby mají pacienti, kteří kromě FEV1 pod 50 % náležité hodnoty mají 2 a více akutních exacerbací CHOPN za rok v léčbě CHOPN se v těchto stupních užívají také fixní kombinace (IKS+LABA) IKS i kombinace IKS+LABA snižují počet exacerbací CHOPN

79 Farmakoterapie CHOPN perorální teofylin v retardované formě (Euphyllin SR) je nyní v léčbě CHOPN používán méně nový lék pro léčbu CHOPN od III. stupně je inhibitor fosfodiesterázy 4 roflumilast (snižuje počet exacerbací) zdroj: Remedia 2010