FAKTORY URČUJÍCÍ ODPOVĚĎ (REAKCI)

Prezentace na téma: "FAKTORY URČUJÍCÍ ODPOVĚĎ (REAKCI)"— Transkript prezentace:

1 FAKTORY URČUJÍCÍ ODPOVĚĎ (REAKCI)
NA LÉČIVO

2

3 Faktory se vztahem k léčivu
Rozdělení Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu Faktory se vztahem k organizmu

4 ROZDĚLENÍ FAKTORU Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu Faktory se vztahem k organizmu

5 Faktory se vztahem k léčivu
Fyzikálně chemické vlastnosti Léková forma Současně podaná potrava

6 Fyzikálně chemické vlastnosti
Rozpustnost v tucích a ve vodě Velikost a tvar molekuly Chemická konfigurace

7 Vztah chemické struktury a charakteru účinku

8 Léková forma Definice : „konečná forma zpracování léčivé látky
a látek pomocných, která svým složením a tvarem je přizpůsobena místu a cíli podání“ rozhoduje o farmaceutické dostupnosti

9

10 Generace lékových forem
2. generace s řízeným nebo řiditelným uvolňováním 3. generace s cílenou distribucí

11 2. generace s řízeným nebo řiditelným
uvolňováním Transdermální terapeutický systém Gastrointestinální terapeutický systém

12 Příklad transdermálního terapeutického systému (TTS).

13 Plazmatické koncentrace léčiva podávaného v konvenční lékové
formě a v lékové formě s prodlouženým uvolňováním.

14 Současně podaná potrava

15 Z á s a d y: Podávat LP během jídla (platí i pro 1/2 hod odstup)?
ANO, když se F některých bazických léčiv, podléhajících presystémové eliminaci metoprolol, labetalol, verapamil pomalu se uvolňujících z lékové formy: hydrochlorotiazod, lithium verapamil

16 Podávat LP nalačno - před jídlem (nejpozději 1 hod)
nebo po jídle (nejdříve 2 hod)? tj. nepodávat s potravou ANO, zabráníme-li rychlosti absorpce: hypnotika, analgetika, ATB, NSAID F adsorpcí na potravu: furosemid, ampicilin

17 Jiné přednosti potravin?
ANO, zdroj kalia švestky, meruňky

18 Rozhodně nepodávat LP s určitým druhem potravin?
NEpodávat např. tetracyklinová antibiotika s mléčnými výrobky a antacidy (vznik nevstřebatelných chelátů s Ca++, Fe ++, Mg++) flavonoidy z grapefruitového džusu inhibují CYP P450 3A4 = F dalších substrátů : felodipin, verapamil, cyklosporin potravu s vysokým obsahem vitaminu K (brokolice) s perorálními antikoagulanciemi- antagonisty vit. K (warfarin)

19 ROZDĚLENÍ FAKTORU Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu
Faktory se vztahem k organizmu

20 Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu
Dávka Kombinace léčiv Opakované podávání Pozdní účinky

21 Dávka v preklinickém hodnocení ve farmakoterapii

22 Dávka v preklinickém hodnocení
hodnocená zkouškami kvantitativními kvantálními

23 Dávka- zkoušky kvantitativní

24 Konstrukce křivky dávka (koncentrace) - účinek.

25 Analýza křivky dávka-účinek.

26 Dávka- zkoušky kvantální

27 Kvantální křivky dávka - % odpovědí respondentů v daném
souboru (100%)

28 Dávka ve farmakoterapii
dosis pro dosi (singula) - pro jedno podání dosis pro die denní dávka dosis curativa léčebná dávka (kumulativní) dosis therapeutica dosis maxima dávky pro děti

29 Informace o dávkách? Pro lékaře: SPC-Souhrnné informace o LP
(Summary of Product Characteristics) dostupné v rámci: AISLP -Automatizovaný Informační Systém LP Databáze SÚKLu (Státní ústav pro kontrolu léčiv) Pro nemocného Příbalové informace Pro farmaceuta Český Lékopis

30 Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu
Dávka Kombinace léčiv Opakované podávání Pozdní účinky

31 Kombinace léčiv účinek se s y n e r g i z m u s sumace potenciace
jednostranná : analgetika anodyna + narkotika oboustranná : kombinace cytostatik potenciace jednostranná : Ca++ + digoxin oboustranná : digoxin + thiazidová diuretika

32 farmakologický ACH + atropin
Kombinace léčiv účinek se a n t a g o n i z m u s farmakologický ACH + atropin fyziologický ACH + adrenalin chemický heparin+ protamin sulfát

33 Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu
Dávka Kombinace léčiv Opakované podávání Pozdní účinky

34 Opakované podávání zesílení účinku zeslabení účinku
léková závislost- toxikománie

35 zesílení účinku KUMULACE (hromadění)
kumulace humorální -dávka byla podána dříve, nežli se předchozí dávka stačila eliminovat (hlavně při postižení funkce eliminujících orgánů) : analgetika, sedativa kumulace funkční -léčivo eliminováno, hromadí se změna funkce : poškození VIII. nervu vlivem aminoglykozidových antibiotik, furosemidu

36 zeslabení účinku TACHYFYLAXE (podávání v krátkých intervalech)
NÁVYK (tolerance) návyk na účinek návyk na toxicitu opiáty vs. barbituráty TACHYFYLAXE (podávání v krátkých intervalech) amfetamin a příbuzné látky

37 TACHYFYLAXE (podávání v krátkých intervalech),
látka dosud není eliminována amfetamin a příbuzné látky

38 Tachyfylaxe po opakovaném podávání efedrinu (pokles vlivu na TK)
E = podání efedrinu

39 Léková závislost Závislost na léku
odpovídá podle MKN-10 syndromu závislosti, který je charakterizován silnou touhou získat látku obtíží s kontrolou jejího užívání, které pokračuje i přes nebezpečné konsekvence dávání přednosti užívání před jinými aktivitami a povinnostmi zvýšenou tolerancí a někdy (není podmínkou) somatickým odvykacím stavem. Nejméně tři příznaky by měly trvat alespoň měsíc nebo kratší období jednoho roku.

40 Starší definice WHO zahrnuje i klinický popis: závislost je stav psychický nebo fyzický, vyplývající z působení léku nebo psychotropní účinné látky na organizmus, charakterizovaný změnami chování a dalšími reakcemi, mezi něž patří zejména chorobné lpění na kontinuálním nebo opakovaném podávání psychotropně působící látky. Příčinou chorobného lpění jsou nejen samotné psychotropní účinky, ale také snaha předcházet nežádoucím stavům způsobeným chyběním účinné látky (léku)

41 Klinická charakteristika lékové závislosti
opiáty a opiody ostatní látky tlumící CNS psychostimulancia nikotin a tabák kannabinoly psychodysleptika prchavé látky xantiny alkohol

42 opiáty a opiody - návyk na účinek i toxicitu
- závislost psychická, somatická - návyk na účinek i toxicitu morfin, kodein, heroin, dikodid abstinenční syndrom (závisí na dávce, době podávání a na t1/2 -metadon „rush“, „flush“, „blažený klid“ Opiátová závislost provází lidstvo již velmi dlouho. První zprávy o užívání makové šťávy se objevují už 5–8 tisíc let před Kristem. Morfeus, podle kterého je morfin – účinná látka heroinu – nazván, byl řeckým bohem snění.

43 Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu
Dávka Kombinace léčiv Opakované podávání Pozdní účinky

44 Pozdní účinky Účinky: mutagenní teratogenní kancerogenní

45 Teratogenita – léčiva v těhotenství
poškození embrya nebo fétu vlivem xenobiotik Placentární bariéra prostupnost než HEB – ne pro látky s molekulou >1000 Da prostupují zejména nepolární ale i polární látky – vliv transportérů a CYP450

46 Teratogenita – léčiva v těhotenství
rozhodující jsou: gestační věk věk a organizmus matky (gametogeneze) vlastnosti léčiva

47

48 Teratogenita – léčiva v těhotenství
Teratogeny: jisté (u lidí) - Thalidomide (phocomelia), cytostatics-antimetabolites, lithium (cardiac defects), warfarin (chondrodysplasia punctata), sex hormones (cardiac defects, multiple abnormalities) suspektní (evidence is inconclusive, the impact of diseases?): antiepileptics (phenytoin, carbamazepine- craniofacial defects), potenciální teratogeny (preklinické studie) - hemotherapeutics (metronidazole), sulphonamides- trimethoprim Kofein – viz. další slide. thalidomide

49 Kofein – jako teratogen
Dávka asi 300 mg kofeinu denně je považována za relativně bezpečnou i v průběhu těhotenství Kofein – jako teratogen alkaloid prochází placentou zatěžuje kardiovaskulární systém, zvyšuje TF plodu nadměrném množství může vést u matky k narušení minerální rovnováhy v organismu, protože kofein zvyšuje vylučování vápníku a zamezuje vstřebávání železa důležitého pro vývoj plodu. akutní nedostatek vápníku a železa způsobuje u plodu přechodné zúžení cév, jež má za následek růstovou retardaci u dítěte.

50 FDA pregnancy categories
A: Adequate and well-controlled studies in pregnant women have not shown an increased risk of fetal abnormalities. B: Animal studies have revealed no evidence of harm to the fetus; however, there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women, or animal studies have shown an adverse effect, but adequate and well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus. C: Animal studies have shown an adverse effect, and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women, or no animal studies have been conducted, and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. D: Adequate well-controlled or observational studies in pregnant women have demonstrated a risk to the fetus. However, the benefits of therapy may outweigh the potential risk. X (Confirmed): Adequate well-controlled or observational studies in animals or pregnant women have demonstrated positive evidence of fetal abnormalities. The use of the product is contraindicated in women who are or who may become pregnant.

51 ROZDĚLENÍ FAKTORU Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu
Faktory se vztahem k organizmu

52 Faktory ve vztahem k organizmu
Věk Pohlaví Hmotnost a tělesná konstituce Cirkadiální rytmy Patologický stav organizmu Genotyp/fenotyp

53 Věk Podávání LP dětem starým lidem

54 Podávání LP dětem přibližná dávka = povrch těla dítěte v m2 * dávka pro pro děti dospělého / 1,7

55 Podávání LP dětem zvláštnosti farmakodynamiky
dítě není miniatura dospělého zvláštnosti farmakokinetiky zvláštnosti farmakodynamiky

56 Zvláštnosti farmakokinetiky léčiv u dítěte
Zejména u novorozenců (především nedonošených): nižší vazba na bílkoviny plazmy relativně větší objem extracelulární tekutiny nedokončený vývoj hematoencefalické bariéry nezralost enzymatických systémů nezralost ledvinných funkcí

57 Vývojové změny v celkové, extracelulární a intracelulární vodě.

58 Postnatální vývojové změny vybraných jaterních
a renálních funkcí.

59 Zvláštnosti farmakodynamiky léčiv u dítěte
Antihistaminika u dospělého :sedace (ospalost, únava) u dítěte až excitace (křeče) pro děti LF pro infantibus, pro infantis

60 Podávání LP starým lidem
vyšší věk vlastní stáří > dlouhověkost multimorbidita, polypragmazie (vyšší spotřeba vícero druhů LP), vyšší incidence NU

61 Zvláštnosti farmakokinetiky léčiv ve stáří
absorpce (pasivní difuze slabě kyselých látek pro hypoaciditu, klesá aktivní transport) vazba na plazmatické bílkoviny eliminace : pokles průtoku krve ledvinami a GF, průtoku játry a aktivity oxidoredukčních enzymů = prodlužování t1/2 digoxinu, aminoglykozidových antibiotik

62 = hyperergní a paradoxní reakce
Zvláštnosti farmakodynamiky léčiv ve stáří hypoxie tkání poruchy regulačních mechanizmů změna citlivosti cílových struktur = hyperergní a paradoxní reakce

63 Zvláštnosti farmakodynamiky léčiv ve stáří
ATB aminoglykozidy a tetracykliny: nižší dávky při poklesu GF (korekce podle CL CR) antihypertenziva: ortostatická hypotenze, psychické změny antikoagulancia: krvácení z GIT(pokles absorpce vitaminu K a nižší syntéza protrombinu) analgetika-antipyretika-antiflogistika: v 25% meléna nebo hematemeze látky anticholinergní: vyšší toxicita, deprese, zmatenost (klesající množství mediátoru na synapsích v CNS)

64 Pohlaví Ženy bývají citlivější na účinky některých léčiv např.pro nižší hmotnost, ale i nižší CL (olanzapin) Zvláštnosti jsou dány obdobím: menstruace těhotenství laktace menopauzy

65 Hmotnost a tělesná konstituce
dávkový režim: dávka za časový interval dávka: mg/kg mg/kg/věk mg/m2 „muskulární typ“ potřebuje větší dávky látek ovlivňujících nervosvalovou ploténku, nebo vážících se na sval „obézní typ“ potřebuje vyšší dávku látek vážících se na tuk

66 Cirkadiální rytmy Biorytmy v tělesných funkcích v závislosti na denní, sezónní nebo roční době ---předmětem studia chronofarmakologie a chronoterapie. Příklad: incidence astmatických atak je nejvyšší v časných ranních hodinách, kdy je nízký tonus sympatiku a nízká hladina endogenních glukokortikoidů

67 Závislost odpovědi na době podávání inhalačních kortikosteroidů.

68 Patologický stav organizmu
Vliv postižení ledvin, jater a štítné žlázy na farmakokinetiku vliv patologického stavu na farmakodynamiku léčiv

69 Závislost odpovědi dýchacích cest na závažnosti onemocnění

70 Genotyp/fenotyp Polymorfizmus metabolizmu
Lidský enzymatický systém cytochromu P450 šest základních forem se podílí na biotransformaci přibližně 98 % xenobiotik, u kterých je znám biotransformační proces CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 Nejdůležitější se jeví forma CYP3A4

71 Pomalí – intermediární - rychlí metabolizátoři