Léčiva ovlivňující hemostázu

Léčiva ovlivňující hemostázu
J. Chládek, 2014

Léčiva ovlivňující hemostázu
Léčiva působící proti trombóze potlačením mechanizmů hemostázy nebo aktivací fibrinolýzy venózní trombus: ANTIKOAGULANCIA arteriální trombus: PROTIDESTIČKOVÉ LÁTKY FIBRINOLYTIKA (= trombolytika) Léčiva podporující hemostázu: hemostatika léčiva podporující zástavu krvácení ovlivněním fáze cévní a destičkové nebo hemokoagulace ANTIFIBRINOLYTIKA: zabraňují rozpouštění trombu plazminem

Poruchy hemokoagulace: zvýšená srážlivost
trombóza je patologická tvorba hemostatické zátky v cévním řečišti v nepřítomnosti krvácení k trombóze může dojít v žilním a arteriálním řečišti v etiologii jsou mezi arteriální a venózní trombózou odlišnosti u obou onemocnění má vliv abnormální krevní srážlivost

Arteriální trombóza arteriální trombus vzniká v podmínkách rychlého průtoku krve má vysoký obsah destiček spojených fibrinovou sítí: bílý trombus v etiopatogenezi jsou významné tři „nestabilní“ faktory: nestabilní aterosklerotický plát s obnaženým vysoce trombogenním kolagenem nestabilní céva s dysfunkčním endotelem s potlačenou schopností kontrolovat aktivovanou hemostázu nestabilní trombocyt aktivovaný např. při akutní cévní příhodě, diabetu či látkami z cigaretového kouře první dva faktory ovlivníme zásahem do aterogeneze – úpravou dyslipidemie a hypertenze, abstinencí od kouření, kontrolou diabetu apod. v prevenci aterotrombotických příhod je nejdůležitější protidestičková léčba.

Arteriální trombóza prasklý aterosklerotický plát → trombus = rozvoj periferní okluzivní ischemie, infarktu myokardu a mozkové mrtvice poruchy průtoku krve: fibrilace síní → intrakardiální trombóza → mozková mrtvice

Žilní trombóza žilní trombus vzniká v podmínkách pomalého průtoku krve v důsledku aktivace endotelu a mechanizmů sekundární hemostázy (hyperkoagulace) má nízký obsah destiček a vysoký obsah fibrinu a erytrocytů = červený trombus hluboká žilní trombóza, obvykle vzniká v lýtku největším nebezpečím je plicní embolie

Žilní trombóza Virchowova triáda:
změny hemodynamiky – mechanické stlačení, pravostranné srdeční selhání, aneurysma, dlouhodobé znehybnění končetiny (sádra, ortéza) nebo dlouhodobé upoutání na lůžku bez možnosti chůze porušení integrity cévní stěny (vnitřní výstelky, t. intima) – mechanické cévní poškození, zánět, imunokoplexy, arterioskleróza trombofilní stavy: nerovnováha prokoagulačních a protikoagulačních faktorů zvýšená koncentrace koagulačních faktorů (II, VIII), mutace genů koagulačních faktorů (FV Leidenská mutace) snížené hladiny a variantní formy proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu III dehydratace, po operaci, traumata, infekce, nádorová onemocnění, léky (hormonální antikoncepce)

Hluboká žilní trombóza
HŽT se nejčastěji projevuje jednostrannýmo otokem lýtka až celé nohy, bledým zabarvením kůže, pacient má pocit „těžké nohy“, bolesti v lýtku Incidence je okolo 160 nových případů na obyvatel za rok, z toho 20 pacientů je postiženo klinicky jasnou plicní embolii. Riziko při absenci farmakologické profylaxe: Nejvyšší výskyt HŽT je u nemocných po náhradě kyčelního a kolenního kloubu (50–70 %), po zlomeninách krčku kosti stehenní (50 %), po větší chirurgii u lidí nad 40 let (20–25 %), po operačním odstranění prostaty 40 %. Z interních onemocnění je riziko HŽT největší u cévní mozkové příhody a paralyzované (nehybné) končetiny (60 %), u srdečního selhání (20 %) a u zhoubného nádorového onemocnění (20–30 %).

Žilní trombóza vrozené poruchy krevního srážení neboli hyperkoagulační stavy = geneticky podmíněné poruchy funkce koagulačních faktorů (HŽT se objeví v mladém věku, v neobvyklé lokalizaci, opakuje se bez jiného klinického rizika, pozitivní rodinná anamnéza) faktor V Leiden (necitlivost FV k inhibici aktivovaným proteinem C): % populace, 50% případů HŽT mutace protrombinu: 2% populace deficit proteinu C: 0,5% populace deficit antitrombinu: 0,2% populace vliv kombinace faktorů!!!: hormonální antikoncepce = 4-násobné riziko (4 x 3/ ), horm. antikoncepce + genetický rizikový faktor = 50-násobné riziko

Význam endotelu v kontrole hemostázy
Bultas, Remedia Funkční endotel inhibuje 1/ aktivaci trombocytů např. uvolněním NO a prostacyklinu (PGI2) a 2/ koagulační kaskádu např. sekrecí trombomodulinu, heparan sulfátu a inhibitoru tkáňového faktoru (TFPI) a 3/ stimuluje fibrinolýzu tvorbou aktivátoru tkáňového plazminogenu – t-PA a kontrolou jeho inhibitoru PAI-1

Schéma a fáze hemostázy
Zdroj informací o hemostáze:

Primární hemostáza

Primární hemostáza: adheze destiček

Primární hemostáza: aktivace destiček

Primární hemostáza: agregace destiček

Léčiva působící proti trombóze potlačením primární hemostázy: protidestičková léčiva
PROTIDESTIČKOVÁ LÉČIVA (antiagregancia) ovlivňují vznik destičkového bílého arteriálního trombu název antiagregancia není zcela vystihující (zahrnuje pouze jeden krok z kaskády adheze-aktivace-degranulace-agregace destiček) Indikace: léčba tepenné trombózy u IM nestabilní angina pectoris ischemické cévní mozkové příhody aorto-koronární bypass a perkutánní koronární intervence nemocní s umělou srdeční chlopní sekundární prevence tepenné trombózy (IM, mozkové mrtvice, periférní arteriální okluze) primární prevence pouze při současné přítomnosti více rizikových faktorů

Protidestičková léčiva (antiagregancia)
Protidestičková léčiva dělíme podle mechanizmu účinku na základní skupiny: 1/ nejdéle jsou používány inhibitory aktivace a degranulace trombocytů, inhibitory aktivace trombocytů zprostředkované tromboxanem A2: kyselina acetylsalicylová a prakticky neužívané inhibitory tromboxanových receptorů inhibitory aktivace trombocytů zprostředkované adenosindifosfátem (ADP, receptor P2Y12): blokátory destičkových receptorů P2Y12 prasugrel, klopidogrel, tikagrelor aj. 2/ inhibitory agregace: blokátory receptorů GPIIb/IIIa abciximab, tirofiban aj. 3/ menší význam mají léčiva stabilizující trombocyt zvýšením nabídky cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP), jako je dipyridamol a cilostazol,

Protidestičková léčiva (antiagregancia)
inhibitory adheze destiček nebyly zatím zavedeny v klinickém hodnocení jsou inhibitory aktivace destiček prostřednictvím trombinu a jeho receptorů na destičkách (receptor PAR1)

Protidestičková léčiva
1/ kyselina acetylsalicylová: ireverzibilní inhibice cyklooxygenázy COX-1 v trombocytech acetylací aktivního místa enzymu je inhibována tvorba TXA2 v trombocytech a tím účinek jednoho z faktorů aktivujících trombocyty inhibice syntézy TXA2 TP receptor pro TXA2

inhibitory COX-1 mění rovnováhu mezi TXA2, syntetizovaným trombocyty, s účinkem proagregačním a vazokonstrikčním a PGI2 (prostacyklin), syntetizovaným cévním endotelem, který agregaci inhibuje a působí vazodilatačně: snižují konc. TXA2, snížení konc. PGI2 je nežádoucí

kyselina acetylsalicylová (ASA): nízká dávka mg/den jednou denně (účinkují i dávky < 50 mg/den) ireverzibilní inhibice destiček acetylací serinu v COX-1 trvání účinku po vysazení 7-10 dní (nebezpečí krvácení) inhibice COX-2 vyžaduje vyšší dávky ASA inhibice syntézy PGI2 v cévním endotelu až při vyšších dávkách ASA (b. endotelu syntetizují novou COX-1 na rozdíl od trombocytů, menší expozice endotelu ASA vlivem presystemové eliminace ASA v játrech, trombocyty jsou exponovány ASA již v portální krvi, vyšší účast COX-2 při syntéze PGI2?) zvýšení dávky proto může paradoxně zeslabit účinek indikace: sekundární prevence a léčba IM. Užití v primární prevenci pouze při přítomnosti několika rizikových faktorů (riziko krvácení v GIT může převýšit přínos snížením incidence trombotických příhod) nestabilní AP prevence akutní cévní mozkové příhody a periferní cévní okluze

kyselina acetylsalicylová (ASA): NÚ ulcerace a krvácení v GIT (snížen ochranný vliv prostaglandinů) sekundární prevence aterotrombózy nízkou dávkou ASA (Lanas A. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011) mortalita 0.93 (0.87–0.99) = snížení závažné krvácení v GIT po ASA 1.55 (1.27–1.90) = zvýšení krvácení v GIT při kombinační léčbě ASA+klopidogrel vs. samotná ASA (1.49–2.31) = vyšší výskyt warfarin vs ASA 1.93; 95% CI, 1.42–2.61 = warfarin téměř 2-násobné riziko krvácení v GIT oproti ASA PPI + ASA 0.34; 95% CI, 0.21–0.57 = současné podávání inhibitorů protonové pumpy podstatně snižuje riziko krvácení v GIT při užívání ASA alergické reakce: apirin-senzitivní astma (0.3%- 0.9% v populaci, 4.3%-11% astmatiků, 25% nemocných s astmatem a nosními polypy), kopřivka, angioedém, anafylaxe

resistence na protidestičkový účinek ASA je častá: nízká absorpce ASA aktivace destiček jinými mechanizmy než TXA2 genetický polymorfismus trombocytů (destičkový faktor) zvýšená exprese COX1 zvýšená exprese receptorů pro vWF, kolagen, aj. nespolupráce nemocného (noncompliance) tvorba tromboxanu A2 jinými metabolickými dráhami jiné inhibitory COX: indobufen: reverzibilní neselektivní inhibitor COX, dobrý účinek, dražší ibuprofen aj. reverzibilní neselektivní inhibitor, slabý a krátkodobý účinek, v této indikaci se nepoužívá koxiby (COX-2 selektivní, snižují syntézu PGI2) riziko trombózy naopak zvyšují

2/ antagonisté (blokátory) receptoru pro ADP (purigenní receptor P2Y12) thienopyridiny - klopidogrel, prasugrel, tiklopidin nová léčiva: tikagrerol, kangrelor

2/ antagonisté P2Y12 receptoru pro ADP thienopyridiny klopidogrel a tiklopidin jsou proléčiva, bioaktivují se v játrech na účinné metabolity, které ireverzibilně blokují receptor tiklopidin je méně bezpečný (neutropenie), preferuje se klopidogrel nevýhody: účinek nastupuje pomaleji (maximum do 2 hod), může být snížen při nízké aktivitě CYP2C19 (blokáda enzymu) nebo gen. polymorfismu ADP receptorů, receptoru pro trombin P2Y12, zvýšení hladiny ADP aj). prasugrel je novější léčivo a má účinnější bioaktivaci a spolehlivější účinek než klopidogrel

2/ antagonisté P2Y12 receptoru pro ADP duální protidestičková léčba ASA + klopidogrel je stále považována za zlatý standard profylaxe trombotických komplikací v profylaxi kardiovaskulárních příhod je indikována u nemocných v prvním roce po akutní koronární příhodě typu nestabilní anginy pectoris či infarktu myokardu bez elevace úseku ST (příhody non-STEMI), u stavů po koronární angioplastice (v rámci akutní revaskularizace při akutní koronární příhodě či po implantaci stentu) při fibrilaci síní k prevenci tromboembolické mozkové příhody u nemocných s vyšším rizikem a současně netolerujících antikoagulační léčbu warfarinem vedle duální protidestičkové léčby je možno užít klopidogrel v monoterapii u nemocných s intolerancí ASA

2/ antagonisté P2Y12 receptoru pro ADP novější protidestičková léčiva („nethienopyridiny“) tikagrelor blokátor receptoru, reverzibilní antagonismus účinků ADP, nevyžaduje bioaktivaci krátkodobější účinek než thienopyridiny účinek závislý na koncentraci (compliance), podáván p.o. dvakrát denně nebo i.v. kangrelor infúzní podání, poločas méně než 1 hod, okamžitý účinek indikace: perkutánní koronární intervence, akutní koronární sy.

3/ inhibitory fosfodiesteráz cyklické nukleotidy cAMP a cGMP jsou intracelulární poslové v signálních drahách způsobujících inhibici aktivace a agregace destiček inhibitory fosfodiesteráz zvyšují jejich koncentrace v destičkách dipyramidol p.o. v tabletě s pomalým uvolňováním se v kombinaci s warfarinem používá k prevenci embolie u nemocných s umělými srdečními chlopněmi a v kombinaci s aspirinem pro sekundární prevenci mozkové mrtvice. cilostazol (inhibitor fosfodiesterázy III) je indikován k léčbě periférní arteriální okluzivní nemoci nebo k léčbě v kombinaci s dalšími antitrombotiky (nejčastěji ASA)

4/ blokátory destičkového receptoru GPIIb/IIIa zabraňují vazbě fibrinogenu a von Willebrandova faktoru na receptor a tím vzájemnému spojení destiček (inhibice agregace) i.v. podání abciximab (chimerická protilátka), eptifibatid (heptapeptid), tirofiban (nepeptidový analog tyrozinu s malou molekulou) pouze krátkodobé použití ve speciálních indikacích: např. angioplastika u rizikových nemocných s AKS

Sekundární hemostáza: hemokoagulační kaskáda
vnější cesta (tkáňový faktor) vnitřní cesta (kontaktní aktivace) inhibitor tkáňového faktoru Tenáza společná cesta Výsledkem koagulační kaskády je aktivace zymogenu protrombinu na enzym (serinovou proteázu) trombin, který přeměňuje fibrinogen na fibrinové monomery. Tyto monomery polymerují a tvoří hustou síť vláken. Síť vláken je dále stabilizována faktorem XIII (enzym transglutamináza), který vytváří amidové vazby (křížové vazby) mezi postranními řetezci aminokyselin lysinu a glutaminu v molekulách fibrinu. Protrombináza aktivovaný protein C zpevněná fibrinová síť (upraveno podle Wikipedia)

Antikoagulancia působí proti vzniku a šíření venózního trombu
jejich klasifikace podle mechanizmu účinku má praktickou důležitost: léčiva rychle inhibující koagulační faktory (in vivo a in vitro = ve zkumavce), účinná i v urgentních situacích: aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů přímé inhibitory trombinu (FIIa) nebo FXa léčiva s oddáleným účinkem, inhibující syntézu aktivních koagulačních faktorů v játrech (účinek pouze in vivo); pokles koncentrací KF v krvi je postupný (závislý na biologickém poločasu již vytvořených cirkulujících KF); inhibují také syntézu antikoagulačních proteinů C a S (mizejí nejrychleji – NÚ je paradoxní trombofilní stav na začátku léčby) antagonisté vitaminu K

Rozdělení antikoagulancií
Antikoagulancia s rychlým nástupem účinku Přímé inhibitory trombinu Přímé inhibitory faktoru Xa Nepřímé inhibitory trombinu a faktoru Xa (aktivátory antitrombinu) 1/ nízkomolekulární gatrany p.o. 2/ peptidy odvozené od hirudinu: i.v. lepirudin, bivalirudin 3/ argatroban i.v. nízkomolekulární xabany p.o. 1/ heparin i.v., s.c. (FIIa+FXa) 2/ nízkomolekulární hepariny s.c. (FXa>>FIIa) 3/ pentasacharidy s.c. (FIIa) Antikoagulancia s pomalým nástupem účinku: Inhibitory syntézy vitamin K-dependentních koagulačních faktorů II, VII, IX, X v játrech (inhibují vitamin K-epoxid reduktázu) warfarin p.o. (acenokumarol, fenprokumon v některých zemí Evropy a v Jižní Americe)

Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy
jsou to aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů injekčně podávaná léčiva s rychlým nástupem účinku nejčastěji jsou používány v prevenci a terapii trombóz a tromboembolií v žilním a tepenném řečišti, v léčbě akutního infarktu myokardu, k prevenci hemokoagulace během operačních výkonů s mimotělním oběhem a při hemodialýze

Nefrakcionovaný heparin
heparin je heterogenní směs sulfonových polysacharidů (glykosaminoglykan), nesoucích negativní elektrický náboj je přítomen v těle zejména v granulích bazofilních granulocytů a žírných buněk připravuje se extrakcí ze střevní sliznice vepřů a z plic skotu strukturně podobný je heparan sulfát tvořený cévním endotelem sulfonovaný polymer z jednotek d-glukosaminu a uronových kyselin (glukuronová a iduronová) spojených glykosidickou vazbou, negativní náboj

chemickým nebo enzymatickým štěpením jsou připravovány z heparinu nízkomolekulární hepariny (LMWH, rozmezí 1-10 kDa, průměr 5 kDa) syntetickou cestou se vyrábí pentasacharid = pouze strukturní jednotka heparinu zajišťující vazbu na antitrombin (Fondaparinux) molekulová hmotnost (Da)

Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy: mechanizmus účinku
heparin se váže prostřednictvím pentasacharidové jednotky na antritrombin a modifikuje strukturu jeho vazebného místa pro koagulační faktory (zejména trombin a FXa), zvýšená afinita vazby vede k zesílené inhibici koagulačních faktorů zesílený inhibiční účinek antitrombinu vůči trombinu závisí na délce polysacharidového řetězce heparinu – je nutná určitá minimální délka, aby vznikl ternární komplex 1000-krát zvýšená afinita vazby antitrombinu k trombinu a FXa změna konformace vazebného místa ternární komplex heparin-antitrombin-trombin (heparin se poté uvolní a aktivuje další molekulu antitrombinu)

pro zesílení inhibičního účinku antitrombinu vůči FXa není nutný vznik ternárního komplexu, aktivaci zajistí nízkomolekulární heparin i samotný pentasacharid zvýšená afinita AT k FXa FXa antitrombin změna konformace vazebného místa

poměr aktivity anti-FXa / anti-fFIIa (trombin) nefrakcionovaný heparin : 1 nízkomolekulární hepariny ,5-7,5 : 1 pentasacharidy : 1 (téměř nesnižují aktivitu trombinu) intenzita antikoagulačního účinku je přibližně srovnatelná nízkomolekulární hepariny a pentasacharidy mají výhodnější farmakokinetiku, predikovatelný účinek (nevyžadují monitorování aPTT), snadnější dávkování a jsou bezpečnější (méně nežádoucích účinků)

Antikoagulancia: nefrakcionovaný heparin
Farmakokinetika a farmakodynamika přípravky standardizovány biologicky (aktivita v mezinárodních jednotkách IU) nevstřebává se ve střevě a je rozkládán v žaludku (platí i pro LMWH a pentasacharidy) podání i.v.: okamžitý účinek, t1/ min, i.v. infúze, časté i.v. injekce podání s.c.: špatná biologická dostupnost (20-30%) nástup účinku 1-2 h, maximum 3 h, trvání12-18 h, podávají se menší dávky ! nepodává se i.m. (hematomy) část dávky se metabolizuje heparinázou na uroheparin (inaktivace) 20-50% se vylučuje ledvinami nepřestupuje placentu a není vylučován do mateřského mléka

Farmakokinetika a farmakodynamika nelineární vztah dávka-účinek (dávkově závislý): po nasycení nespecifických vazebných míst (cévní endotel, makrofágy, jiné proteiny než AT) narůstá rychleji intenzita účinku i jeho trvání (zvyšuje se biologický poločas) interindividuální variabilita účinku: vliv farmakokinetiky, koncentrace KF a jiných proteinů…

Indikace: i.v. antikoagulační léčba akutních tromboembolických příhod a ke krátkodobé antikoagulaci v pooperační péči v dlouhodobé antitrombotické profylaxi byl s.c. heparin nahrazen nízkomolekulárními hepariny a warfarinem Příklad dávkování při antikoagulační léčbě: nasycovací i.v. bolus 5000 IU + kontinuální i.v. infuze 1000 IU/kg/den (úprava podle aPTT)

Laboratorní monitorování terapie: aPTT za 6 h po počáteční dávce, úprava podle výsledku, cíl = prodloužení obvykle na 2-2,5-násobek anti FXa aktivita trombocyty (riziko trombocytopenie)

NÚ nefrakcionovaného heparinu
předávkování a přecitlivělost k heparinu může vést ke krvácení (5-8 % nemocných) i.v. se podává antidotum protamin sulfát, pozitivně nabitý (bazický) nízkomolekulární protein (vznikne neaktivní komplex s heparinem) heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) přechodná: až 10 % nemocných, pokles počtu trombocytů již běhen prvních 24 h závažná: 1-2 % nemocných, při terapii delší než 5 dnů tvorba protilátek IgM a IgG proti komplexu heparin+ destičkový faktor 4 (PF4) protilátky se váží na Fc receptory destiček → aktivace, agregace → paradoxní tromboembolismus (mortalita 30%) hyperkalémie (suprese aldosteronu) osteoporóza: terapie > 6 měsíců alopecie

Antikoagulancia: nízkomolekulární hepariny
Výhody oproti heparinu: 1-2 dávky denně (delší t1/2) vyšší biol. dostupnost po s.c. podání, nižší nespecifická vazba vylučovány hlavně ledvinami dávkování na kg hmotnosti (účinek snáze predikován) menší riziko předávkování, menší riziko krvácení (menší vazba na destičky a von Willebrandův faktor) není třeba provádět koagulační testy během léčby kromě osob se sníženou funkcí ledvin a velmi obézních, pak se používá HEPTEST, tj. hodnota aktivity anti-Xa nižší riziko HIT, ale zkřížená reakce u pacientů s HIT po heparinu je nemůžeme podat, podávají se přímé inhibitory trombinu odvozené od hirudinu (nebo nové přímé inhibitory trombinu a FXa) nižší riziko osteoporózy antidotum protamin váže pouze delší řetězce a anti-FXa aktivitu frakcionovaného heparinu snižuje částečně (60%)

Antikoagulancia: nízkomolekulární (frakcionované) hepariny
s.c. podání 1 až 2-krát denně, dávky jednotlivých přípravků nejsou stejné

Fondaparinux: nepřímý inhibitor FXa
fondaparinux je syntetický pentasacharid, který nepřímo inhibuje aktivovaný faktor X ve srovnání s nefrakciovaným heparinem a nízkomolekulárními hepariny neovlivňuje aktivitu trombinu výhodou je dlouhý poločas eliminace (17 h), který umožňuje aplikaci v jedné denní dávce s.c., nevýhodou je eliminace závislá zcela na funkci ledvin je indikován v prevenci tromboembolické nemoci u ortopedických a dalších chirurgických pacientů, u nechirurgicky nemocných s vysokým rizikem trombembolizmu, v léčbě hluboké žilní trombózy a jako alternativní léčba u akutních koronárních syndromů. výhodnou alternativou je také u pacientů s rozvojem nebo anamnézou heparinem indukované trombocytopenie 2. typu (HIT), kdy jsou heparin i LMWH kontraindikovány není k dispozici antidotum (protamin neruší účinek fondaparinuxu)

Antikoagulancia léčiva rychle inhibující koagulační faktory (in vivo a in vitro ve zkumavce), účinná i v urgentních situacích: aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů přímé inhibitory trombinu (FIIa) přímé inhibitory FXa léčiva s oddáleným účinkem, inhibující syntézu aktivních koagulačních faktorů v játrech (pouze in vivo): antagonisté vitaminu K

Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu
váží se přímo na aktivní místo (event. další vazebné místo) na molekule trombinu (FIIa) a inhibují jeho účinek na fibrinogen a další účinky (syntéza f. V, VIII, and XIII, aktivace proteinu C, agregace destiček) 1/ proteiny odvozené od hirudinu podávané i.v. (malý význam) 2/ nízkomolekulární inhibitory trombinu podávané p.o.: gatrany (nová léčiva pro p.o. podání klinicky zkoušená v mnoha indikacích)

přímé inhibitory inhibují volný trombin i trombin vázaný na fibrin (na rozdíl od heparinu) snižují agregaci destiček stimulovanou trombinem

hirudin je polypeptid (75 aminokyselin) obsažených ve slinách pijavice lékařské (hirudo medicinalis) rekombinantní hirudin = lepirudin: ireverzibilní inhibitor trombinu vyšší riziko krvácení i. v. podání tvorba protilátek (opakované a dlouhodobější podávání velmi problematické) bivalirudin: syntetický polypeptid, reverzibilní inhibitor trombinu i.v. podání nízké riziko tvorby protilátek omezené indikace na akutní léčbu tromboembolických stavů u nemocných s prokázanou HIT, monitorování pomocí aPTT, není k dispozici antidotum

argatroban: selektivní reverzibilní inhibitor trombinu s malou molekulou, blokující aktivní místo krátký poločas (40 min), infúzní podání, kinetika a účinek nezávisejí na pohlaví, věku a renální funkci proti argatrobanu nevznikají protilátky indikace: léčba a krátkodobá prevence trombózy u nemocných s HIT zejména podstupujících perkutánní koronární angioplastiku gatrany: dabigatran (a jiné zatím klinicky méně ověřené molekuly) perorální podání jednou denně

gatrany: dabigatran Indikace prevence VTE u velkých ortopedických operací (srovnání s enoxaparinem) další ověřované indikace: prevence mozkové mrtvice u nemocných s fibrilací síní léčba hluboké žilní trombózy (srovnání s warfarinem) sekundární prevence u nemocných s akutním koronárním syndromem (+ duální antiagregační léčba)

Antikoagulancia: přímé inhibitory faktoru Xa
xabany: rivaroxaban, apixaban aj. před registrací reverzibilní inhibitory s malou molekulou podávané perorálně blokují aktivní místo FXa lépe pronikají do trombu než vysokomolekulární komplex heparin-antitrombin dávkování jednou denně per os bez nutnosti laboratorního monitorování (rivaroxaban 10 mg jednou denně) farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu: biol. dostupnost 80% lineární farmakokinetika s nízkou interindividuální variabilitou eliminován metabolizmem a renální exkrecí farmakokinet. interakce CYP3A, P-glykoprotein – nízké riziko nebyly prokázány jiné NÚ než krvácení

Antikoagulancia: přímé inhibitory faktoru Xa
probíhají četné studie fáze III k ověřování indikací, srovnání s LMWH, warfarinem a aspirinem rivaroxaban je registrován v EU s indikací k prevenci žilního tromboembolizmu u nemocných podstupujících náročné ortopedické operace spojené s vysokým rizikem trombóz (náhrada kyčle a kolenního kloubu)

Antikoagulancia léčiva rychle inhibující koagulační faktory (in vivo a in vitro ve zkumavce), účinná i v urgentních situacích: aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů přímé inhibitory trombinu (FIIa) nebo FXa léčiva s oddáleným účinkem, inhibující syntézu aktivních koagulačních faktorů v játrech (pouze in vivo): antagonisté vitaminu K: warfarin (acenokumarol, fenprocumon v některých zemí Evropy a v Jižní Americe)

Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K (warfarin)
koagulační faktory (II, VII, IX, X) jsou aktivovány karboxylací zbytků kyseliny glutamové. Karboxylace umožňuje vazbu přes Ca2+ na povrch membránových fosfolipidů aktivovaných destiček redukovaný vit K je kofaktor, při karboxylaci je oxidován na epoxid musí být redukován vit K epoxid reduktázou zpět na aktivní vit K antikoagulační účinek warfarinu a jiných derivátů kumarinu je dán ireverzibilní blokádou vitamin K epoxidreduktázy a chinonreduktázy

Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K
účinek warfarinu je založen na jeho schopnosti zamezit redukci vitaminu K (reaktivace) po syntéze aktivních koagulačních faktorů II, VII, IX a X ale také aktivních antikoagulačních proteinů C a S klesá koncentrace aktivního vit K nástup účinku warfarinu za 8 to 12 h plný účinek je ale dosažen až po 2 až 7 dnech, během nichž dochází k eliminaci aktivních koagulačních faktorů již přítomných v cirkulaci nejdříve klesá aktivita faktorů s krátkým poločasem snížením aktivity proteinu C již za 6 h vzniká přechodný hyperkoagulační stav účinek přetrvává 4-5 dní po ukončení terapie

nejčastěji předepisované ambulantní antikoagulans Nežádoucí účinky: krvácení z nadměrného účinku krvácení podle charakteru vyžaduje: vysazení warfarinu vit K čerstvá plazma koagulační faktory závislé na vit K teratogenní účinek, absolutní kontraidikace v těhotenství nekróza měkkých tkání (prsu, stehna…) současná inhibice tvorby aktivního proteinu C → trombóza venul tromboembolické příhody pro nedostatečný účinek

nekróza měkkých tkání současná inhibice tvorby aktivního proteinu C podávání warfarinu zahajujeme po předchozí heparinizaci a kombinaci podáváme 5-7 dní

Nevýhody warfarinu: pomalý nástup účinku úzké terapeutické okno (malý rozdíl mezi účinnou a toxickou koncentrací, velké riziko pod- a předávkování) účinek závisí na příjmu vit K časté farmakokinetické a farmakodynamické interakce warfarinu nelineární farmakokinetika (malé zvýšení dávky může následovat výrazný vzestup antikoagulačního účinku) mnoho patologických stavů má vliv na tvorbu koagulačních faktorů a homeostázu vit K genetické faktory ovlivňují rychlost eliminace warfarinu (CYP2C9) a jeho účinek (polymorfizmus vit K epoxid reduktázy)

Farmakokinetika warfarinu: rychlá absorpce: Cmax za 1 h, biologická dostupnost 100% 97% vázáno na albumin, účinná je jen volná frakce warfarin je racemická směs S- a R-enantiomerů, jež se liší účinností a metabolismem S-warfarin (3 až 5x účinnější než R-warfarin) je metabolizován pomocí CYP2C9 na 7-OH-warfarin poločas eliminace t1/2 S-warfarinu je h, t1/2 R-warfarinu je delší (20-60 h) ustálený stav koncentrací je dosažen asi po 5 dnech

Faktory ovlivňující účinek warfarinu: Zvýšení účinku: snížení tvorby KF- jaterní onemocnění zpomalená eliminace warfarinu inhibicí metabolizmu (CYP2C9: amiodaron, kotrimoxazol) kompetice o vazbu na plasm. bílkoviny: NSAID snížení tvorby vit K ve střevě: širokospektrá ATB protidest. látky (aspirin) Snížení účinku: příjem vit K (včetně potravy-brokolice) zrychlená eliminace indukcí metabolizmu (induktory CYP2C9, např. karbamazepin)

Dávkování warfarinu záleží na INR a riziku pro nemocného iniciální dávka: 5-10 mg/den udržovací dávky podle INR (interindividuální variabilita) , obvykle 3-7 mg/den Trvání farmakoterapie závisí na přetrvávání rizik: vrozené poruchy koagulace a dlouhodobá imobilizace nemocného vyžadují dlouhodobou léčbu při absenci rizik obvykle 3 měsíce Monitorování terapie: protrombinový čas - INR (International Normalized Ratio), obvykle 2-3 nadměrná antikoagulace: INR >3 - krvácení vyžadující hospitalizaci, ve 45% v GIT INR >4 - riziko intrakraniálního krvácení s mortalitou 68% nedostatečná antikoagulace: tromboembolické příhody

Kontraindikace: krvácivé stavy nekontrolovaná hypertenze těhotenství (prenatálně nebezpečí fetální embryopatie a neurotoxicity, perinatálně nebezpečí krvácení) choroby s nebezpečím krvácení (ulcerace v GIT, nádory) závažné onemocnění jater a ledvin aj.

Třetí fáze hemokoagulace: fibrinolýza
Fibrinolytický systém červeně: molekuly inhibující fibrinolýzu plazminogen plazmin FIBRINOGEN FIBRIN DEGRADAČNÍ PRODUKTY TROMBIN + a2-antiplazmin PAI-1 a 2 TAFI - Symboly: t-PA …tkáňový aktivátor plazminogenu, u-PA…aktivátor plazminogenu urokinázového typu, TAFI..inibitor fibrinolýzy aktivovaný trombinem, PAI 1 a 2..inhibitory aktivátoru plaminogenu

Inhibitory fibrinolýzy

plazminogen je neaktivní zymogen syntetizovaný játry a uvolňovaný do krve t-PA je serinová proteáza katalyzující tvorbu plazminu specifickým štěpením plazminogenu. PAI-1 je její inhibitor (serpin) plazmin je serinová proteáza a a2-antiplazmin je její inhibitor (serpin) aktivita t-PA vůči plazminogenu se po vazbě na fibrin (na lyzinová vazebná místa) zvyšuje 100-krát, štěpením fibrinu se odhalují další vazebná místa pro t-PA a plazminogen je tak zajišťována lokalizace a aktivace fibrinolýzy především na povrchu nebo uvnitř trombu (ternární komplex plazminogen-t-PA-fibrin) sytémová tvorba a aktivita plazminu, tj. především fibrigenolýza je nežádoucí plazminogen je přeměňován na plazmin také urokinázou (má důležitou funkci především extravaskulárně), kalikreinem a f XII

Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika
fibrinolytika (trombolytika) jsou léčiva používaná k rozpouštění již vytvořených trombů jejich význam se snížil a je poměrně malý, v léčbě IM se upřednostňuje invazivní kardiologie (perkutánní koronární intervence) jsou to aktivátory plazminogenu účinkují aktivací fibrinolytického systému, který je funkčním protikladem koagulačního systému převládne tvorba plazminu nad působením endogenních inhibitorů fibrinolýzy a nastává různě výrazný systémový trombolytický stav (v závislosti na druhu fibrinolytika)

„ideální“ fibrinolytikum : selektivní účinek v místě trombu bez aktivace plazminogenu na plazmin v systémové cirkulaci (bez systémové fibrinolýzy, která vede k nebezpečí krvácení) rekombinantní t-PA a analoga t-PA, urokináza, streptokináza, komplex streptokináza-plazminogen Nejprve je proenzym plazminogen (přítomný ve sraženině a v plazmě) přeměněn na plazmin. Za to jsou zodpovědné aktivátory plazminogenu (serinové proteázy : tkáňový aktivátor plazminogenu t-PA a aktivátor plazminogenu urokinázového typu u-PA), jejichž funkčním antagonistou je inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1, serpin). Plazmin působí jako serinová proteáza štěpící fibrin na degradační produkty (působí ale s malou substrátovou specifitou a dokáže štěpit i fibrinogen). Fibrinolytika tedy fungují jako aktivátory plazminogenu. Za normálních okolností je fibrinolýza omezena na trombus, volný plazmin je rychle neutralizován α2-antiplazminem. Pokud by došlo k systémové aktivaci fibrinolytického systému, nastala by nerovnováha a krvácení. Úspěšnost fibrinolýzy záleží na stáří trombu – čím je starší, tím je lýza obtížnější.

streptokináza je neenzymatický protein z β-hemolytických streptokoků, působící jako nepřímý aktivátor plazminogenu (tvoří s plazminogenem komplex konvertující volný plazminogen na plazmin) neselektivní účinek, aktivita komplexu se nezvyšuje vazbou na fibrin jako u t-PA = systémová fibrigeno-/fibrinolýza pokles fibrinogenu, plazminogenu a koagulačních faktorů V a VIII plazmatický poločas 20 minut, i.v. infúze h účinná, levná, ale je antigenní (ztráta účinnosti při opak. podání, anafylaxe) a má hypotenzní účinek NÚ: krvácení, alergie, horečka, případně i anafylaktický šok anistrepláza (ASPAC – acetylated streptokinase-plazminogen activator complex) deacetylací se aktivuje, má poločas 90 min, i.v. injekce selektivnější na fibrin než na fibrinogen, nenavázaná anistreplázaje v plazmě inaktivována α2-antiplazminem. Je antigenní. její podávání se nikdy příliš nerozšířilo

urokináza (u-PA) je lidská proteáza syntetizovaná v ledvinách, přímo aktivuje plazminogen. Vzhledem ke svému původu není antigenní, ale nižší účinnost. Méně selektivní účinek než t-PA. Nepoužívá se. Dříve na periferní aterotrombózu. altepláza: rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu (rt-PA) je velmi účinná, působí selektivně na trombus, ale má krátký poločas (5–10 min), což je spojeno s vyšším výskytem reokluze retepláza: analog t-PA s kratším řetězcem aminokyselin, poločas (13–16 min), lépe proniká do trombu, protože má menší afinitu vazby na fibrin, méně specifická, vyšší fibrigenolýza tenektepláza: modifikovaný t-PA rezistentnější k inaktivaci PAI-1, více fibrinspecifický než t-PA

indikace: rozpuštění již vytvořené sraženiny (venózní i arteriální) = reperfúze u akutních stavů rozsáhlá plicní embolie trombóza velkých žilních systémů arteriální uzávěr, embolie v systémovém řečišti akutní infarkt myokardu mozková mrtvice kontraindikace: krvácení, riziko krvácení operace, punkce tepny nebo trauma v nedávné době vředová choroba nedávná cerebrovaskulární příhoda nekontrolovaná hypertenze nádorové onemocnění aj.

po úspěšné trombolytické léčbě hrozí reokluze prevence: dlouhodobé podávání antikoagulancií, protidestičkových léčiv perkutánní koronární angioplastika, bypass (trombolytická léčba umožňuje provést tyto zákroky ve stabilizovaném stavu)

Poruchy hemokoagulace: zvýšená krvácivost
Poruchy primární hemostázy snížený počet trombocytů nedostatečná tvorba (např. myelodysplastický syndrom a jiné poruchy kostní dřeně), zvýšená destrukce trombocytů (autoimunitní trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický sy., paroxysmální noční hemoglobinurie, diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytopenie indukovaná heparinem aj.), vrozené poruchy destiček jsou vzácné von Willebrandova choroba (nejčastější) = geneticky podmíněný deficit vW faktoru polékový deficit trombocytů (ASA, ibuprofen aj.) 75

Poruchy hemokoagulace: zvýšená krvácivost
Poruchy sekundární hemostázy: Deficit koagulačních faktorů vrozený (i získaný): hemofilie A (FVIII) a B (FIX, "Christmas disease") Získané poruchy sekundární hemostázy (jsou časté ) onemocnění jater deficit Vit K (např. novorozenci, onemocnění střev, dlouhodobá ATB terapie…) vystupňovaný účinek antikoagulační léčby a fibrinolytik (hlavní NÚ) aj. 76

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika
léčiva užívaná u stavů spojených s nadměrným krvácením hemostatika celková hemostatika místní (hemostyptika)

léčiva podporující zástavu krvácení ovlivněním fáze cévní, destičkové nebo hemokoagulace antifibrinolytika: zabraňují rozpouštění trombu plazminem Mechanizmy účinku: přímý vazoaktivní účinek či mechanické stlačení cévy podpora destičkových mechanismů tvorby trombu náhrada/dodání či zvýšení aktivity koagulačních faktorů potlačení zvýšené antikoagulační aktivity antifibrinolytický účinek

fáze cévní: vazokonstrikční látky vazopresin a analoga destičková fáze: usnadnění adheze, agregace a tvorby destičkového trombu: etamsylat substituční léčba destičkovými koncentráty při nedostatku destiček

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika účinkující v cévní fázi
desmopresin (1-deamino-8-D arginin vasopresin, analog vasopresinu) syntetický oligopeptid malý vazokonstrikční účinek mobilizuje faktor VIII a von Willebrandův faktor ve tkáních indikace: - profylaxe krvácení u hemofilie A u von Willebrandovy choroby další indikace (diabetes insipidus) aplikace: nitrožilní infuze, intranazálně

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující v cévní fázi
terlipresin syntetický oligopeptid (aktivní látka - vazopresin vzniká biotransformací v játrech) vazokonstrikční a hemostatický účinek dlouhé trvání účinku 2-5 hodin indikace: - profylaxe a terapie krvácení z trávicího a urogenitálního ústrojí (např. krvácení z jícnových varixů) aplikace: nejčastěji formou krátkodobé infuze

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující v destičkové fázi
etamsylat zesiluje adhezi trombocytů neovlivňuje koagulační faktory profylaxe a terapie kapilárního krvácení, krvácení ze silně prokrvených tkání (operační obory, interna, gynekologie a porodnictví, popáleninová medicína, ORL, stomatologie) periventrikulární krvácení u nedonošených a novorozenců pomocné léčivo při trombocytopenii aplikace: perorálně i parenterálně

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace
vitamin K1 (fytomenadion) dietní potřeba nízká - syntéza střevní mikroflórou hypovitaminóza: širokospektrá antibiotika malabsorpce tuků novorozenci (chybí kolonizace bakteriemi) cholestáza indikace: krvácení při koagulopatiích, antidotum při předávkování p.o. antikoagulancii, u novorozenců aj. aplikace: nitrožilně, nitrosvalově, perorálně protamin sulfát = antidotum heparinu

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace
čerstvá plazma krevní deriváty FIBRINOGEN - koagulační faktor I EPTACOG ALFA – rekombinantní koagulační faktor VIIa ANTIHEMOFILICKÝ GLOBULIN - koagulační faktor VIII koagulační faktor IX kombinované přípravky - faktory II, VII, IX, X připravované z plazmy (ošetřené protivirově antibakteriálně, lyofilizované) rekombinantní : získávané metodami genetického inženýrství

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace
koagulační faktory VIII a IX: substituční léčba u hemofiliků kombinované přípravky: faktory II, VII, IX, X získané z plazmy: určené především k léčbě krvácení především při předávkování antikoagulanciemi

antifibrinolytika inhibují vazbu plazminogenu a jeho aktivátoru t-PA na fibrin Vznik ternárního komplexu mnohonásobně zesiluje štěpení plazminogenu na plazmin lyzinová vazebná místa mohou být blokována analogy lyzinu Fibrin 86

antifibrinolytika kyselina tranexamová, kyselina aminokapronová, kyselina 4-aminomethylbenzoová (PAMBA) indikace: předávkování fibrinolytiky, operace spojené s masivním uvolněním aktivátorů fibrinolýzy (např. transplantace jater a plic) NÚ: trombotické komplikace (IM, mozková mrtvice…) Fibrin 87

antifibrinolytika přímý inhibitor plazminu aprotinin byl nahrazen předchozí skupinou pro četnější NÚ 88

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika s místním účinkem
Mechanizmus účinku pasivní = pomáhá při tvorbě „destičkové ucpávky“ aktivní = pomáhá při tvorbě fibrinové sraženiny kombinovaný účinek tkaniny, pasty, houby (želatinová, kolagenová) fibrinová lepidla aj.

Léčiva ovlivňující hemostázu

Podobné prezentace

Prezentace na téma: "Léčiva ovlivňující hemostázu"— Transkript prezentace:

Podobné prezentace

O projektu

Kontaktní formulář

Přihlásit se

Přihlásit se přes sociální síť:

Léčiva ovlivňující hemostázu

Podobné prezentace

Prezentace na téma: "Léčiva ovlivňující hemostázu"— Transkript prezentace:

Podobné prezentace

O projektu

Kontaktní formulář