Antimykotická léčba u dětských pacientů

Prezentace na téma: "Antimykotická léčba u dětských pacientů"— Transkript prezentace:

1 Antimykotická léčba u dětských pacientů
D.Pospíšilová

2 Rozdělení mykóz kvasinky plísně Dimorfní houby

3 Epidemiologie výrazný nárůst v posledním desetiletí – děti i dospělí, u dětí vyšší nárůst invazívní kandidózy největší výskyt: dlouhodobá hospitalizace na JIRP, primární a sekundární imunodeficity nejčastější: plísně druhu Candida a Aspergillus nárůst infekcí způsobených oportunními houbami (Zygomycetes, Fusarium) a endemickými plísněmi. vysoká morbidita a mortalita (zhoršení výsledků léčby maligních onemocnění)

4 Oportunní infekce Cryptokokóza Endemické mykózy
Rare 1–2% Endemické mykózy Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis Coccidioides immitis Mykózy s narůst. výskytem Scedosporium spp. Fusarium spp. Zygomycetes Trichosporon spp. Malasezzia furfur Kožní mykózy

5 Nejohroženější skupiny dětských pacientů
pacienti po alogenní transplantaci hematopoetických buněk (HSCT) hematologická maligní onemocnění AIDS, vrozené imunodeficity pacienti na imunosupresívní léčbě nedonošení novorozenci pacienti na JIRP s orgánovými dysfunkcemi (Candida)

6 Epidemiologie a rizikové faktory
Rozdíl mezi skupinou dětí hospitalizovaných na JIRP a dětí léčených pro maligní onemocnění včetně HSCT: novorozenci, kojenci a malé děti na JIRP: převaha invazívní kandidózy (Candida albicans i non-albicans) - 5x častější než invazívní aspergilóza, patří v dnešní době mezi nejčastější nozokomiální infekce invazívní aspergilóza (IA) nejčastěji asociována s hematologickým maligním onemocněním, solidními tumory a vrozeným nebo získaným imunodeficitem - nozokomiální infekce u imunosuprimovaných pacientů. 6

7 Specifika diagnostiky mykotických infekcí v pediatrii
u novorozenců, kojenců a batolat – distribuce tělesných tekutin, vývoj funkce jater a ledvin, rozdíly ve vstřebávání a distribuci léčiva vyšetření sputa u malých dětí prakticky nemožné provádění CT u malých dětí: v CA – jiná interpretace hypoventilačních změn větší rizika při invazívní diagnostice (bronchoskopie) Nelze automaticky převzít zkušenosti získané u dospělých pacientů

8 Specifika diagnostiky mykotických infekcí v pediatrii
Obraz HR CT změn u dětí odlišný: typický obraz: tzv. „halo sign“ jako časná známka invazívní aspergilózy (IA) - v prvních dnech u dvou třetin dospělých s IA, u většiny dětí chybí na CT často přítomny infiltráty různého vzhledu, segmentální či multiglobulární konsolidace, perihilózní infiltráty, mnohočetné drobné uzlíky a periferní uzlové hmoty. nálezy typické pro dospělé pacienty: „air crescent“ a kavitace, jsou u dětí vzácnější

9 Specifika léčby mykotických infekcí v pediatrii
nedostatek farmakokinetických a farmakodynamických dat některá antimykotika nemají licenci ani doporučené dávkování pro děti až do určitého věku nejsou jednoznačná doporučení výsledek špatně zvoleného dávkování: neefektivita x toxicita lékové interakce (např. voriconazol a vincristin) optimální je sledování hladin léků (není pro polyeny či echinokandiny) Rychlejší eliminace, nutné většinou vyšší dávky

10 Diagnostika Vysoká morbidita a mortalita - důraz na laboratorní diagnostiku těchto nemocí Historicky Diagnostika založena na kombinaci: mikroskopických technik (histopatologie, imunofluorescence – rychle dostupná, ale nízká senzitivita i specificita, dovoluje pouze předběžnou diagnostiku) kultivačních technik – zůstaly dodnes zlatým standardem, různáá senzitivita i specificita Délka růstu plísní: od několika dní (Aspergillus) po několik týdnů (Histoplasma capsulatum

11 Molekulárně-biologické metody
Výhody RT PCR redukovaná doba cyklu vysoká senzitivita i specificita Limitace metody zachycení agens kterým je pacient kolonizován nebo které způsobuje subklinickou infekci – nutno odlišit! Hledají se metody odlišení možnost falešně pozitivních výsledků (kontaminace plísněmi z prostředí

12 Molekulárně-biologické metody
Panfungální PCR umožňuje detekovat i méně časté mykotické patogeny: Cryptococcus Trichosporon Malassezia Fusarium Scedosporium Zygomycetes vysoká míra senzitivity (96 %) a vysoká negativní prediktivní hodnota (98 %).

13 Invazívní kandidóza hospitalizovaní pacienti
Candida sp.: 3. nejčastější agens nacházené v hemokuturách hospitalizovaných dětí v USA (Wisplinghoff H, 2003) narůstá incidence infekcí způsobených kmeny Candida non-albicans (Allen UD, 2010) review 10  případů sepse v USA mezi – incidence sepse se zvýšila o 8,7%, incidence sepse způsobené plísněmi narostla o 207% (Martin GS, NEJM 2003)

14 Invazívní kandidóza Rizikové faktory
prodlužování hospitalizací na JIRP dlouhodobá léčba širokospektrými antibiotiky (+vancomycin) a/nebo kortikoidy používání centrálních žilních katetrů, invazívního monitorování, operační výkony totální parenterální výživa, umělá plicní ventilace, dialýza oslabení imunity nedonošení novorozenci Zaoutis, 2010

15 Mortalita u různých typů Candida sp. u dětských pacientů s candidémií
Brissaud, 2012

16 Invazívní aspergilóza
exogenní infekce vstupní brána: dýchací cesty, trávicí trakt nejčastěji asociována s hematologickým maligním onemocněním, solidními tumory a vrozeným nebo získaným imunodeficitem (nozokomiální infekce) vyšší incidence v souvislosti s mobilizací spór z rezervoárů (stavební a rekonstrukční práce, infikovaný ventilační systém) mortalita 2.5 až 3.5x vyšší než mortalita u invazívní kandidózy (20-53%) nejčastěji izolovaný druh u dětí: Aspergillus fumigatus

17 Invazívní aspergilóza
Rizikové faktory dlouhodobá granulocytopenie reakce štěpu proti hostiteli imunosupresívní léčba a léčba vysokými dávkami kortikoidů dlouhodobá léčba antibiotoky (Vancomycin!) Vysoká mortalita i navzdory rozšiřujícímu se spektru antimykotik !

18 Základní diagnóza u 139 dětí s invazívní aspergilózou
Brissaud, 2012

19 Typ hematologického onemocnění u dětí s invazívní aspergilózou
Brissaud, 2012

20 Léčba antimykotiky u dětí

21 Polyeny Amfotericin B široké spektrum účinnosti proti kvasinkám a vláknitým plísním indikace: pravděpodobná či možná mykotická infekce lék 1. volby u prokázané zygomykózy systémové podání (i.v., inhalačně, tělní dutiny) problematický průnik přes HE bariéru iontová dysbalance (nutnost substituce draslíku, sodíku a hořčíku, hydratace)

22 Amfotericin nefrotoxicita, nutná hydratace
uvolnění cytokinů – třes, teplota, nevolnost, bolesti svalů a kloubů (antipyretika, antihistaminika, hydrocortison, zpomalení infúze) kombinace s azoly nevhodná, možná s echinokandiny ABLC-lipidový komplex, ABCD-koloidní suspenze – liposomální: nižší výskyt nežádoucích účinků celkový efekt lepší, ale vysoká cena dlouhodobé zkušenosti s podáváním u dětí

23 Azoly dlouhá tradice (od 70.let)
inhibice biotrans. Enzymů fungálního cytochromu P450 – klíčová role v syntéze ergosterolu buněčné membrány hub Fluconazol (1.generace) citlivý na většinu candid s výjimkou C.glabrata, rezistence na C.krusei, vzácně i na C.albicans výborná citlivost na Cryptococcus neoformans netoxický, dobře tolerován, perorální i i.v. forma, používán v léčbě i prevenci infekcí Candida sp.ve všech věkových skupinách

24 Azoly Itraconazol (1.generace)
širší spektrum účinku, i proti některým vláknitým houbám, méně citlivý ke Candida glabrata nejvíce vyjádřené lékové interakce, např. zvyšuje neurotoxicitu VCR vysoký výskyt gastrointestinální intolerance málo zkušeností s podáváním u dětí – podáván pouze u starších dětí

25 Azoly Vorikonazol (2.generace)
účinný u většiny druhů Candida a Aspergilus species snížená citlivost vůči některým druhům C.glabrata a crusei, nemá efekt u Zygomycet lék první volby u prokázané aspergilózy (Haber,Sedláček) dobrý průnik do tkání včetně CNS

26 Azoly Vorikonazol (2.generace)
interakce: VCR, omeprazol, CSA, tacrolimus, sirolimus, benzodiazepiny, fenytoin možnost monitorování hladin možná elevace transamináz a přechodné zrakové potíže indikován pro děti od dvou let, vyšší dávky

27 Azoly Posaconazol (2.generace)
vysoká účinnost vůči většině kvasinek a vláknitých hub včetně C.glabrata a crusei, Asp. Terreus, Fusarium species, Zygomycetes dostupný pouze v perorální formě, hladina závisí na kvalitě vstřebávání z GIT (při mucositidě dělení do 4 dávek) druhá volba při léčbě invazívních mykóz při netoleranci jiných antimykotik a primární profylaxe u dospělých s ML, MDS a po HSCT, narůstají zkušenosti a data o farmakokinetice u dětí

28 Echinokandiny Inhibují syntézu 1,3-beta-D-glukanu, netoxické pro savce
účinnost u kvasinek i aspergilů dostupné pouze v parenterální formě není dostatek znalostí o průniku přes HE bariéru „Class efekt“ kombinace lipidových forem polyenů s echinokandiny v léčbě invazivní zygomykózy (lepší průnik AmB přes narušenou stěnu?)

29 Echinokandiny Micafungin
v prevenci a léčbě invazivních kandidóz prokázal stejný efekt jako L-AmB nežádoucí efekt: zvracení, průjem, bolesti hlavy jediný zástupce echinokandinů schválený pro děti včetně novorozenců dávka 2 mg/kg – až 4,5 mg/kg

30 Echinocandiny Caspofungin
lék první volby u oběhově nestabilních pacientů s orgánovým selháním s kvasinkovou infekcí rezistence raritní „Class efekt“, pro děti od dvou let vhodný pro profylaxi mykot. infekcí i u dětí Anidulafungin pouze pro dospělé (mimo neutropenii) srovnatelný efekt včetně

31 Spektrum aktivity nejčastěji používaných systémových antimykotik
Antimykotikum* Amphotericin B Fluconazol Voriconazol Posaconazol Echinocandiny Aspergillus species Aspergillus fumigatus ++ – +++ Aspergillus terreus Aspergillus flavus Candida species Candida albicans Candida glabrata +/– + Candida lusitaniae Candida tropicalis Candida krusei Candida parapsilosis Candida guilliermondii Cryptococcus neoformans Fusarium species ++ LP Scedosporium apiospermum Scedosporium prolificans Zygomycetes (Absidia, Mucor, Rhizopus) +++ LP

32 Závěry I invazívní mykózy: příznaky jsou nespecifické, konvenční kultivace nespolehlivá, nové diagnostické metody mají u dětí často odlišnou validitu, významná příčina morbidity a mortality u dětí na JIRP a pacientů s AML, HR ALL, po allo-HSCT je důležité na mykotické infekce u dětí myslet při dobré znalosti rizikových faktorů a včas zahájit léčbu! zatím nedostatek klinických studií, je nutné částečně přejímat zkušenosti s dospělými pacienty

33 Závěry II racionální důvody pro dobře nastavenou profylaxi u vysoce rizikových skupin pacientů – redukce invazívních infekcí a mortality: fluconazol, micafungin, itraconazol* (s limitací), voriconazol** posaconazol**** (prokázal jednoznačný efekt u HR dospělých pacientů Minimální doporučené hladiny azolů u dětí: * 1 – 2mg/l, 0,5-0,7 mg/l **, nad 0,5 mg/l ***

34 Děkuji za pozoronost