Stáhnout prezentaci
Prezentace se nahrává, počkejte prosím
ZveřejnilJosef Novotný
1
Antidepressiva další léčiva užívaná při léčbě afektivních poruch Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2014
2
Definice Afektivní poruchy – duševní choroby charakterizované patologickými změnami nálady 1.Unipolarní poruchy Deprese – patologicky pokleslá nálada celoživotní prevalence klinické deprese 10-17% Mánie – patologicky povznesená nálada and zvýšená psychomotorická aktivita velmi řídký výskyt 2.Bipolarní poruchy (manio-depresivní porucha) – „cyklické změny nálady“ Manická fáze (event. hypomanie) střídá depresivní perioda prevalence 1-5% Celoživotní onemocnění Silnější genetický základ
3
Deprese Duševní onemocnění s příznaky patologické změny nálady jako: Pokleslá nálada, ztráta zájmu o okolí, neschopnost radovat se, sebeobviňování a nízkého sebevědomí, poruchy spánku a chuti k jídlu a neschopnost koncentrace (modifikovaná WHO def.) Klíčové příznaky jsou kritérii pro diagnózu 5 či více následujících symptomů přítomných celý den nebo většinu dne po dobu alespoň 2 týdnů Přinejmenším jedním příznakem je (1) pokleslá nálada or (2) ztráta zájmu o okolní svět/schopnosti radovat se Další příznaky Pocity bezvýchodnosti, viny a méněcennosti Signifikantní změny tělesné hmotnosti Poruchy spánku Psychomotorická aktivita patologicky zvýšená nebo snížená, zvýšená únava a ztráta energie Zhoršená schopnost koncentrace a nerozhodnost Suicidální myšlenky a tendence
4
Co je/není depresivní porucha Nejedná se o běžné triviální krátkodobé zhoršení nálady Nejedná se o osobní slabost Nelze ji překonat pouhou vůlí Bez odborné léčby deprese trvá týdny, měsíce či roky a těžce zdravotně i sociálně postihuje pacienta
5
Neurobiologické teorie deprese Monoaminová teorie (1965) deficit noradrenergní, dopaminergní a serotoninergní transmise v CNS Pro svědčí: Farmakologické účinky antidepresiv (TCA, MAOI…) Výskyt deprese při dlouhodobém užití reserpinu jako antihypertenziva Proti svědčí: Některé látky zvyšující koncentrace monoaminů jsou zcela nevhodné pro léčbu deprese (např. kokain, amfetaminy) Antidepresiva - rychlé změny neurotransmiterů, ale velmi pomalý nástup účinku „Receptorová teorie“ Hl. problém = patologická up-regulace post-synaptických NA, D a 5HT receptorů a změny v jejich citlivosti Antidepresivní léčba zvyšuje množství monoaminových neurotransmiterů v CNS → postupná normalizace receptorové density/sensitivity Dokonalé poznání patogeneze chybí
6
Léčba deprese Farmakoterapie Tricyklická antidepresiva (TCA) Inhibitory monoaminooxidasy (IMAO) Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) „Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors“ Další a atypická antidepresiva Inhibitory zpět. vychytávání Serotoninu a Noradrenaline (SNRI) Inhibitory zpět. vychytávání Noradrenalinu a Dopaminu (NDRI) Inhibitory zpět. vychytávání Noradrenalinu (NaRI) Antagonisté serotoninových receptorů/inhibitory vychytávání serotoninu (SARI) Noradrenergních a specificky serotoninergní antidepresiva (NaSSA) Nefarmakologická léčba Psychoterapie, fototerapie, elektrokonvulsivní terapie (ECT)
7
Poznámky k farmakoterapii AD Klíčový význam u všech závažnějších forem deprese Jedna z alternativ u mírných forem Trvání léčby (léčba akutní fáze – do remise a udržovací-profylaktická) Dlouhodobost – prevence relapsů, které jsou jinak velmi časté cca 6-9 měsíců (optimálně rok) po remisi 1. epizody i celoživotně při opak. relapsech s komplikacemi Důležité udržet compliance (bývá problém!) Typické šance na odpověď na léčbu 1. antidepresivem až 66% - pozitivní klinická odpověď až 40% - dosažení remise (průměrně za 6 týdnů) Léčba se hodnotí po 3-4 týdnech od zahájení Výměna AD při absenci odpovědi po 4-6 týdnech od zahájení Kombinace jen po selhání alespoň 2 pokusů o monoterapii Zvyšování dávky nemusí vést k zvýšení účinku Možná augmentace léčby + atypická antipsychotika, Li + nebo buspiron
8
Syndrom z vysazení závratě, bolesti hlavy, noční můry, nesoustředěnost, podrážděnost agresivita, parestézie,ataxie, třes, nauzea, průjem, symptomy chřipky většinou mírný průběh, ale může být nepříjemný po dlouhodobé léčbě vyššími dávkami nástup 1-7dní po vysazení, mizí po nasazení do 24h TCA, SSRI, venlafaxin, IMAO, … T 1/2 -hraje roli (delší T 1/2 a aktivní metabolity – nižší riziko!) Prevence syndromu z vysazení - snižování dávek v horizontu týdnů, prodloužení intervalu (ob den) Nejedná se o lékovou závislost !
9
Chemická struktura - 3 cykly (název) → značně lipofilní lč. Původně vyvíjena jako antipsychotika (1949) Mechanismus účinku: Blokáda reuptake noradrenalinu (NA) a serotoninu (5-HT) Kompetitivní inhibice specifických transportérů (NET a SERT) NET vs. SERT ovlivnění se může u lč. mírně lišit Dopaminová neurotransmise je ovlivněna podstatně méně Většina TCA blokuje i receptory H 1 -receptor, -receptory, M-receptory V CNS in na perifierii! Tricyklická antidepresiva (TCAs) imipramin
10
TCA - léčiva imipramin (modelové léčivo) desimipramin Demethylovaná forma, také aktivní metabolit amitriptylin nortriptylin Demethylovaná forma, také aktivní metabolit dosulepin – vyvinut v ČR Základní účinek je podobný u všech látek skupiny Liší se přidruženými účinky a nežádoucími účinky
11
Farmakokinetika Podání p.o. – rychlá absorpce, ale extenzivní first pass effect nízká a proměnlivá BAV Silná vazba na plazmat. proteiny (90-95% vaznost). Vázány jsou i ve tkáních + široká distribuce (vys. lipofilita) Velmi vysoké hodnoty Vd (při intoxikaci - dialýza neúčinná). Metabolismus játra CYP450, N-demethylace a další většina metabolitů jsou farmakologicky aktivní CYP450 polymorfismus ! Glukuronidace metabolity vyloučené močí. Poločasy eliminace Obecně dlouhé ( T 1/2 =10-80h). Starší pacienti i více – riziko kumulace.
12
Nežádoucí účinky TCA jsou velmi účinná antidepresiva Problém – řada nežádoucích účinků Anticholinergní („atropine-like“, M-blokáda) Sucho v ústech, rozmazané vidění - neschopnost akomodace, zácpa, retence moče (více u amitriptylinu, méně u imipraminu) Palpitace, tachykardie Posturální (ortostatická) hypotenze + reflexní tachykardie -blokáda (častější ve stáří) Sedace, ospalost, obtíže s koncentrací (amitriptylin, H 1 -blokáda) Sexuální dysfunkce (10-20% pacientů, ztráta libida, erektilní dysfunkce) Zvýšení tělesné hmotnosti – asi nejvíce ze všech AD Syndrom z vysazení Méně vhodné – u starších pacientů KI - glaukom, ileózní stavy, vysoké riziko suicidy bez hospitalizace Možné problémy s compliance?!
13
Toxicita TCA – akutní intoxikace Velmi nebezpečná komplikace Pozor na suicidální tendence jako součást onemocnění Nízký TI - snadné dosažení toxicity (6-násobek běžné dávky) Cílové orgány CNS a srdce (vyžadují léčbu na JIP) arytmie – různé a velmi časté tachykardie (blok M 2 receptorů), extrasystoly, prodloužení QRS a QT. Může nastat fibrilace komor a náhlá smrt CNS Nejdříve excitace, halucinace a delirantní stavy s křečemi Koma a respirační deprese může následovat (anticholinergní účinky). Léčba - diazepam (křeče), fyzostigmin – kontroverzní užití, empiricky infuze bikarbonátu Prevence: Edukace pacienta – latence účinku není selhání léčby Terapie současné anxiety/agitace Preskripce omezeného množství TCA hospitalizace vysoce rizikových pacientů
14
Inhibitory monoaminooxidasy (IMAO) První deriváty (iproniazid aj.) byly původně vyvíjeny jako antituberkulotika - obměnou isoniazidu (1950s). Mechanismus účinku: Inhibice MAO v neuronech CNS = snížená degradace monoaminů Antidepresivní účinek je spojen s MAO-A isoformou enzymu → zvýšená dostupnost monoaminů pro neurotransmisi a spontánní výlev do synaptické štěrbiny Na rozdíl od většiny ostatních antidepresiv mají určité psychotropní účinky i u nedepresivních subjektů (riziko abusu) Aktivující účinky, euforie + excitace Vhodné pro léčbu atypických depresivních poruch
15
IMAO Ireversibilní neselektivní léčiva (starší hydrazidy) dlouhodobá inhibice přetrvává (až 1-2 týdny) i po eliminaci léčiva fenelzin tranylcypromin Reversibilní inhibitory MAO-A (RIMA) Moklobemid (selektivita a reversibilita inhibice ) Ireversibilní vs. RIMA Zásadní rozdíl ve spektru nežádoucích účinků Pozn. MAO-B zodpovídá zejména za rozklad dopaminu - IMAO-B (e.g. selegiline) se proto neužívají k léčbě deprese, ale Parkinsonovy choroby (deficit dopaminergní neurotransmise).
16
Nežádoucí účinky a toxicita Posturalní hypotenze (až u 1/3 pacientů) Stimulační účinky na CNS – tremor, excitace, insomnie, křeče při předávkování. Vzestup těl. hmotnosti (zvýšená chuť k jídlu) Syndrom z vysazení – kognitivní poruchy Těžká hepatotoxicita Řídce u hydrazidových IMAO
17
Interakce s potravou Zásadní problém starších ireversibilních léčiv Ale neplatí pro novějších RIMA lč. jako moklobemid Tyraminová („cheese and wine“) reakce Některé potraviny obsahují značné množství tyraminu (přírodní nepřímé sympatomimetikum tvořené při fermentaci Tyramin je normálně odbouráván MAO ve střevě a v játrech. Při léčbě IMAO je odbourávání inhibováno BAV tyraminu je podstatně vyšší zakončeních sympatiku jsou přítomny větší zásoby NA (IMAO účinek) V zakončeních sympatiku jsou přítomny větší zásoby NA (IMAO účinek) náhlý masivní výlev noradrenalinu navozený tyraminem Hypertenzní krize s těžkými bolestmi hlavy a potenciálně krvácení do mozku Preventivní opatření – restrikce potravin jako zrající sýry, pivo, víno, jogurty, nanány etc. Riziko je minimální u novějších RIMA (opatření nejsou nutná).
18
Interakce IMAO s dalšími léčivy Hypertenze & hypertenzní krize TCA „wash-out“ perioda (2 týdny) při převedení pacienta na TCA po IMAO. Nižší riziko u RIMA. levodopa (prekursor katecholaminů), sympatomimetika Serotoninový syndrom při kombinaci s SSRI, TCA a opioidy jako např. pethidinem zmatenost, agitace a excitace, třes, hyperpyrexie, profuzní pocení, nausea, průjmy, poruchy spánku
19
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) Modernější a bezpečnější skupina antidepresiv 1. léčivo fluoxetin - 1988 Mechanismus účinku: Selektivní inhibice vychytávání 5-HT (serotoninu) Inhibice transportéru SERT zajišťující reuptake postupné změny density a/nebo sensitivity 5HT autoreceptorů (5-HT 1A ) postsynaptických receptorů (5-HT 2A ) AD 1. volby v primární péči (v ambulanci PL) a u seniorů Relativně bezpečné v graviditě (krom paroxetinu) Další indikace SSRI Úzkostné poruchy (viz přehled léčiv užívaných u úzkostných poruch) bulimia nervosa, gambling…
20
SSRI – vybraná léčiva Fluoxetin Sertralin Citalopram Escitalopram (S-enantiomer) Fluvoxamin Paroxetin
21
Farmakokinetika Dobrá absorpce po p.o. podání Významná metabolizace v játrech CYP450 - 2D6 a 2C19 isoformy polymorfismus interindividuální variabilita v klin. odpovědi (lze vyšetřit genotypizací na „čipu“) Aktivní metabolity (např. fluoxetin) Dlouhé poločasy eliminace fluoxetin (T 1/2 =50h) + aktivní metabolit (T 1/2 =240h) Krátké u paroxetinu, fluvoxaminu Interakce léčiv: inhibice CYP450 (2D6 a 3A4) – více fluoxetin, minimálně citalopram Vyšší plazmatické koncentrace současně podaných léčiv TCA, benzodiazepinů, zolpidemu, kodeinu atd. warfarinu, ASA, -blokátorů, kalciových blokátorů, statinů
22
Nežádoucí účinky Lepší profil než u předchozích antidepresiv většinou mírné a nezávažné! GIT – nauzea, zvracení, křeče v břiše, zrychlená peristaltika, průjem relativně častější NÚ, více na začátku – mohou být přechodné vyšší riziko u vyšší dávek?! Úzkost / agitace na počátku léčby (přechodná afektivní tenze) Vnitřní neklid (akathisie) Bolesti hlavy Sexuální dysfce ( 30-50%) pacientů, nižší libido, problémy s orgasmem Insomnie a únava Hyponatrémie – Syndrom of Inapropriate ADH release Syndrom z vysazení kratší poločas AD = vyšší riziko – paroxetin, nejméně u fluoxetinu Serotoninový syndrom - při intoxikacích nebo interakcích
23
Další a atypická antidepresiva I Inhibitory zpětného vychytávání Serotoninu a Noradrenaline (SNRI) Venlafaxin Farmakodynamika podobná TCA, převládá účinek na 5-HT Lepší profil nežádoucích účinků (selektivita!) Velmi účinná, lepší výsledky než SSRI Nežádoucí účinky: nauzea, vertigo (z počátku relativně časté, možnost tolerance), hypertenze (účinek NA), manické reakce Užití: deprese, deprese s úzkostnou komponentou, úzkostné poruchy, neuropatická bolest Inhibitory zpětného vychytávání Noradrenalinu a Dopaminu (NDRI) bupropion CNS aktivační účinek (bez sedace), Indikace: těžší formy deprese + odvykání kouření. NÚ: insomnie, excitace, neklid, velmi zvýšené riziko epileptických záchvatů Inhibitory zpětného vychytávání Noradrenalinu (NaRI) spíše aktivační účinky reboxetin (t.č. neregistrován), maprotilin (tetracyklické AD blízké TCA – někdy ozn. jako 2. generace)
24
Další a atypická antidepresiva Antagonisté serotoninových receptorů/inhibitory vychytávání serotoninu (SARI) u deprese s úzkostí a insomnií trazodon – mírná inhibice SERT, blok postsynapt. 5HT 2A sedativní účinky – blok H1 and 1 and 2 NÚ – hypotenze, závratě, somnolence Noradrenergní/Specificky Serotoninergní Antidepresiva (NaSSA) mirtazapin Zvyšuje NA a 5-HT neurotransmisi Blokádou autoreceptorů (např α 2 ) Nízké 5-HT NÚ – blokuje též postsynaptic 5-HT receptory Další Hypericum perforatum (Třezalka tečkovaná) Standardizované extrakty obsahující řadu aktivních komponent Hyperforin je např. IMAO Klinická účinnost a tolerabilita byla prokázána u lehčích a středních forem deprese (srovnatelný účinek jako TCA) Ale – indukuje CYP450 (riziko interakcí např. snižuje účinek cyklosporinu – došlo k rejekci transplantátu) Nekombinovat se standardními antidepresivy (TCA, SSRI…)
25
Serotoninový syndrom Při intoxikacích nebo při interakcích léčiv jako: SSRI, IMAO, TCA, venlafaxin, nefazodon, pethidin, tramadol Léčiva inhibují metabolismus SSRI (erytromycin…) Zvýšená stimulace serotoninových receptorů Symptomy Psychické změny: anxieta, zmatenost, hypomanie, agitace Neurologické: tremor, myoklonus, hyperreflexie, ataxia GIT: nauzea, zvracení Kardiovaskulární: hypertenze tachykardie Horečka, pocení! Léčba benzodiazepiny (lorazepam), podpůrná péče 5-HT blokátory (methysergid, cyproheptadine) a propranolol
26
Terapie bipolarní poruchy Hlavní cíl: eliminovat cyklické změny nálady, zajistit adherenci k terapii, zlepšit psychosoc. funcionalitu Léčba akutní epizody Manické – atypická antipsychotika (olanzapin, quetiapinem) Depresivní – úloha antidepresiv sporná (možný přesmyk do mánie, či akcelerace cyklení), doporučeny – Li, lamotrigin, quetiapinem „MOOD STABILIZERS“ = Stabilizátory nálady Lithium Valproát Karbamazepin Lamotrigin Pomocná léčiva (antidepresiva, benzodiazepiny,antipsychotika)
27
Lithium Od r. 1949 – profylaktická léčba pro stabilizaci nálady u bipolární poruchy (hl. Li 2 CO 3 ) Účinná u 60-80% pacientů s mánií a hypománií. Účinek nastupuje až za 10 dnů a plná profylaxe až za 0,5-1 rok Akutní manická fáze vyžaduje podání antipsychotik Mechanismus účinku Zůstává nejasný Předpokládají se změny v druhých poslech (hl. IP3 a zřejmě i cAMP). Farmakokinetika P.o. podání ( 1g/den, rychlá téměř kompletní absorpce) distribuce – extracelulární, postupně akumulace v buňkách různých tkání Eliminace – 95% v moči (T 1/2 = 20-24h) Při náhlém vysazení pomalá 2. fáze exkrece /1-2 týdny/ = eliminace z intracelulárního kompartmentu Pouze 20% Li + filtrovaného GF je vyloučeno = (80% Li + je reabsorbováno)
28
Lithium – toxicita a nežádoucí účinky Akutní intoxikace - symptomy: GIT: zvracení, profuzní průjem CNS: zmatenost, tremor, ataxie, křeče, koma. Srdce: arytmie, hypotenze Bohužel zde není specifické antidotum podpůrná léčba Toxicita dlouhodobé léčby Renální toxicita – snížení schopnosti ledvin zakoncentrovat moče urine is decreased Nežádoucí účinky : polyurie a polydipsie, zvýšení tělesné hmotnosti, GIT obtíže (zvracení, nausea, dyspepsie), alopecie Lékové interakce: thiazidy zvýšená reabsorpce Li! intoxikace TDM – pro dosažení účinku při minimálních rizicích Účinky korelují mnohem lépe s plazmat. koncentracemi než s dávkou Rozsah cílových plazmatických koncentrací je úzký: 0.5-1.0 mmol/L (nad 1.5 mmol/L – toxické účinky
Podobné prezentace
© 2024 SlidePlayer.cz Inc.
All rights reserved.