Stáhnout prezentaci
Prezentace se nahrává, počkejte prosím
ZveřejnilJaromír Pravec
1
Fyziologické imunitní regulační mechanismy
2
Regulace antigenem Vyvolání a vyhasnutí imunitní odpovědi Afinitní maturace B lymfocytů Udržení imunologické paměti Antigenní kompetice Prahová hustota komplexu MHC gp II-Ag na APC
3
Regulace protilátkami Protilátky kompetují s BCR o antigen (negativní regulátor stimulace B lymfocytů) Imunokomplexy s IgG se váží na B lymfocyt na BCR a Fc R, důsledkem je blokování aktivace B lymfocytů Regulace pomocí idiotypové sítě
4
Regulace cytokiny a mezibuněčným kontaktem Interakce APC - T lymfocyt Interakce T H 1 – makrofág Interakce T H 2 – B lymfocyt Vzájemná regulace aktivit T H 1 versus T H 2 Vývoj subpopulací leukocytů
5
Regulace cytokiny a mezibuněčným kontaktem Interakce mezi APC a T lymfocytem T lymfocyt: TCR - antigenně-specifický receptor CD4 or CD8 - koreceptory (vazba MHCgp) CD28 - kostimulační receptor (váže CD80, CD86) CTLA-4 - inhibiční receptor (váže CD80, CD86)
6
Regulace cytokiny a mezibuněčným kontaktem
7
Negativní regulace efektorových lymfocytů CTLA-4 inhibiční receptor T lymfocytů, váže ligandy CD80 a CD86 Ukončení imunitní odpovědi – interakce apoptotického receptoru Fas s ligandem FasL na povrchu aktivovaných T lymfocytů Inhibiční receptory NK buněk
8
Suprese zprostředkovaná T lymfocyty Vzájemná negativní interakce T H 1 a T H 2 zprostředkovaná cytokiny (T H 2 lymfocyty produkují IL-4 a IL-10, které potlačují imunitní reakce založené na T H 1 buňkách) Klonální eliminace či anergizace T lymfocytů po rozpoznání antigenu na povrchu jiných buněk, než APC (chybí kostimulační signály) Regulační T lymfocyty pomáhají udržet toleranci k vlastním antigenům (T reg, T r 1, T H 3)
9
Faktory ovlivňující výsledek imunitní odpovědi Tentýž antigen může navodit aktivní imunitní odpověď nebo stav aktivní tolerance, výsledek odpovědi závisí na mnoha faktorech: Stavu imunitního systému Vlastnostech antigenu Dávce antigenu Způsobu podání
10
Cytokiny ( tkáňové hormony )
11
Cytokiny Regulační proteiny a glykoproteiny produkované leukocyty i jinými buňkami Základní regulátory imunitního systému Uplatňují se i mimo imunitní systém (angiogeneze, regenerace tkání, kancerogeneze, ovlivnění řady mozkových funkcí,embryonální vývoj…) Cytokiny- sekretované - membránové (zajištěno lokální působení; CD 80, CD86, CD40L, FasL..)
12
Cytokiny Pleiotropní účinek Působí v kaskádě Cytokinová síť Cytokinový systém je redundantní
13
Cytokiny Působení cytokinů- autokrinní - parakrinní - endokrinní Jsou označovány jako interleukiny (IL-1…IL-38) (vyjímka: TNF, lymfotoxin, TGF, interferony, CSF a růstové faktory)
14
Přehled cytokinů interleukiny ( IL-1 až IL-38 ) chemokiny ( IL-8 a příbuzné molekuly ) interferony ( IFN- , - , - ) transformující růstové faktory ( TGF ,TGF ) faktory stimulující kolonie ( G-CSF, M-CSF, GM-CSF ) faktory nekrotizující nádory ( TNF- , lymfotoxin ) jiné růstové faktory (SCF, EPO, FGF, NGF,LIF )
15
Rozdělení cytokinů podle funkce 1.Prozánětlivé cytokiny (IL-1 a , IL-6, 8, 12, 18, TNF) 2.Protizánětlivé cytokiny (IL-1Ra, IL-4, IL-10, TGF ) 3.Cytokiny s aktivitou růstových faktorů hemopoetických bb. ( IL-2, 3, 4, 5, 6, CSF, SCF, LIF, EPO ) 4.Cytokiny uplatňující se v humorální imunitě T H 2 ( IL-4, 5, 9, 13 ) 5.Cytokiny uplatňující se v buněčně zprostředkované imunitě T H 1 ( IL- 2, IL-12, IFN , GM-CSF, lymfotoxin ) 6.Cytokiny s antivirovým účinkem ( IFN- , IFN- , IFN- )
16
Přehled nejvýznamnějších cytokinů Cytoki n ZdrojFunkce IL-1MF, NKostimulace T lymf., indukce TNF a IL-8, pyrogen IL-2Th1Růstový faktor pro T lymf. IL-4Th2, bazofilyDiferenciace Th2, stimulace B lymf., indukce izotypového přesmyku na IgE a IgG4, inhibice Th1 IL-5Th2, eozinofilyStimulace B lymf., růstový faktor pro eozinofily IL-6Th2, MF, NStimulace T a B lymf., stimulace produkce Ig, indukce syntézy proteinů akutní fáze, pyrogen IL-8MF a ostatní bb.Chemotaxe a aktivace granulocytů (především neutrofilů) IL-10Th2,M, TregInhibice Th1 a MF, indukce diferenciace B lymf. na plazmocyty IL-12MF, DC, BDiferenciace Th1, stimulace NK TNFM, MF, NKIndukce lokálního zánětu, aktivace endotelu,, indukce apoptózy TGF T, MF, trombocytyProtizánětlivý účinek (tlumení proliferace lymfocytů, tlumení produkce Ig, tlumení cidní aktivity MF), stimulace fibroblastů a osteoblastů, zesílení produkce mezibuněčné hmoty IFN L, M, MFInhibice virové replikace IFN Fibroblasty, epitelieInhibice virové replikace IFN Th1, NKAktivace MF, stimulace exprese MHC gp., inhibice Th2 MF – makrofágy; M – monocyty; N – neutrofily; DC – dendritické bb.; NK – přirození zabíječi; L – lymfocyty; B – B lymf.; T – T lymf.
17
Cytokinové receptory Jsou složeny ze 2 či 3 podjednotek Jedna váže cytokin, další asociovány s cytoplazmatickými signalizačními molekulami (protein-kinázami) Signalizační podjednotka bývá sdílena několika různými cytokinovými receptory – tzv. receptorové rodiny Signalizace přes tyto receptory může vést k proliferaci, diferenciaci, aktivaci efektorových mechanismů, či zablokování buněčného cyklu a indukce apoptózy
18
Možnosti léčebného ovlivnění imunitního systému
19
Kauzální léčba a) transplantace kmenových buněk u závažných vrozených poruch imunitního systému (některá lymfoproliferativní a myeloproliferativní onemocnění) komplikace : infekční komplikace reakce štěpu proti hostiteli získání kmenových buněk – z kostní dřeně - z pupečníkové krve - z periferní krve po stimulaci GM-CSF
20
Kauzální léčba b) genová terapie pomocí virového vektoru je do lymfocytů nebo kmenových buněk vnesen funkční gen použito jako léčba některých případů SCID
21
Substituční léčba autologní transplantace kmenových buněk po chemoterapii a radioterapii léčba intravenózními imunoglobulíny substituce C1 inhibitoru u hereditárního angioedému substituce G-CSF u agranulocytózy (Kostmannova syndromu) substituce erytropoetinu u pacientů s chronickým renálním selháním
22
Imunomodulace Imunomodulace = léčebný postup směřující k úpravě narušených imunitních funkcí - imunostimulace - nespecifická - antigenně specifická - imunosuprese- nespecifická - antigenně specifická
23
Nespecifická imunomodulační léčba a) nespecifická imunosupresivní léčba nespecifická = postihuje nejen nežádoucí autoreaktivní a aloreaktivní lymfocyty, ale i ostatní složky imunity (riziko snížení antiinfekční a protinádorové imunity) používá se u léčby autoimunitních chorob, u orgánových transplantací a někdy u závažných stavů alergií
24
Nespecifická imunosupresivní léčba 1) kortikoidy - protizánětlivý, imunosupresivní účinek - potlačují expresi genů (IL-2, IL-1, fosfolipáza A, MHCgpII, adhezivních molekul) - inhibice uvolnění histaminu z bazofilů - vyšší koncentrace indukují apoptózu - Prednison, metylprednison
25
2) imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA - cyklofosfamid (alkylační látky) - methotrexát (antimetabolit) - azathioprin (purinový analog) Nespecifická imunosupresivní léčba
26
3) imunosupresiva selektivně inhibující T lymfocyty cyklosporin A (potlačuje expresi IL-2 a IL-2R v aktivovaných T lymfocytech) takrolimus rapamycin monoklonální protilátka anti-CD3 (imunosuprese po transplantacích, léčba rejekčních krizí) Nespecifická imunosupresivní léčba
27
Protizánětlivá a antialergická léčba nesteroidní protizánětlivé léky antihistaminika - blokují H1 receptor - snižují expresi adhezivních molekul - snižují sekreci histaminu... - I., II. a III. generace - cetirizin (Zyrtec, Alerid, Zodac…), loratadin (Claritine, Loratadin)
28
inhibitory zánětlivých cytokinů - antagonista receptoru pro IL-1 - monoklonální protilátky proti TNF - thalidomid (inhibitor TNF) kromoglykát sodný - blokátor degranulace mastocytů Anti IgE protilátky (omalizumab)- těžké alergické astma Protizánětlivá a antialergická léčba
29
Nespecifická imunostimulační léčba syntetické imunomodulátory Methisoprinol (Isoprinosine) – užíván u virových infekcí s těžším nebo recidivujícím průběhem bakteriální extrakty a lyzáty Broncho-Vaxom – prevence recidivujících infekcí dýchacích cest Ribomunyl
30
produkty imunitního systému IL-2 - renální adenokarcinom IFN , IFN - virové hepatitidy, některé leukemie erytropoetin G-CSF, GM-CSF - neutropenie transfer faktor thymové hormony Nespecifická imunostimulační léčba
31
Antigenně specifická imunomodulační léčba specifická imunomodulace = navození imunitní reakce či tolerance vůči určitému antigenu a)Aktivní imunizace b)Pasivní imunizace c)Specifická imunosuprese
32
Aktivní imunizace = využití antigenu k vyvolání imunitní reakce, která může později chránit před patogenem nesoucím daný antigen (nebo antigen jemu podobný) imunizace vakcínami vyrobenými z mrtvých nebo oslabených mikroorganismů či jejich antigenů (polysacharidová pouzdra, toxiny)
33
Aktivní imunizace vzniká dlouhotrvající imunita, aktivována buněčná i protilátková imunita podání injekční nebo orální profalyktická riziko vyvolání infekce nebo anafylaktických reakcí
34
Pasivní imunizace rychlé navození imunity podáním protilátek, poskytuje dočasnou specifickou humorální imunitu (3 týdny) riziko vyvolání anafylaktických reakcí přirozená - přestup mateřských IgG protilátek do krve plodu terapeutická - použití zvířecích protilátek proti různým toxinům (hadí jedy, tetanický toxin, botulotoxin) profylaktická - lidský imunoglobulín z imunizovaných jedinců (hepatitida A, vzteklina, tetanus) - anti-RhD protilátky - zabránění imunizace RhD - matky RhD + plodem
35
Specifická imunosuprese = navození tolerance vůči určitému antigenu navození tolerance perorálním podáním antigenu alergenová imunoterapie (pyly, hmyzí jedy)
36
Antiinfekční imunita
37
Obrana proti extracelulárním patogenům
38
Obrana proti extracelulárním baktériím gram-negativní, gram-pozitivní koky, bacily opsonizace (C3b, lektiny, protilátky IgG, IgA...) neutrofilní granulocyty
39
Obrana proti extracelulárním baktériím průnik patogenů do organismu vyvolá obranný zánět rozpoznání patogenů prostřednictvím receptorů PRR aktivované fagocyty produkují prozánětlivé cytokiny (IL-1, IL-6, TNF), které indukují zvýšení teploty, metabolickou odpověď organismu a syntézu proteinů akutní fáze
40
Obrana proti extracelulárním baktériím pohlcené bakterie jsou likvidovány mikrobicidními systémy (produkty NADP-H oxidázy, hydrolytické enzymy a baktericidní látky v lysozomech) přítomnost patogenů aktivuje komplement
41
Obrana proti extracelulárním baktériím
42
v pozdějších fázích infekce jsou stimulovány antigenně specifické mechanismy plazmatické buňky produkují nejprve IgM, po izotypovém přesmyku produkují IgG nebo IgA (opsonizace) Obrana proti extracelulárním baktériím
43
sIgA brání před infekcemi střevními a respiračními bakteriemi proti bakteriálním toxinům se uplatňují neutralizační protilátky (Clostridium tetani a botulinum...) infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi především jedinci s poruchami funkce fagocytů, komplementu a tvorby protilátek
44
Obrana proti intracelulárním patogenům
45
Obrana proti intracelulárním bakteriím a plísním mykobakterie, některé kvasinky a plísně intracelulární parazitismus je dán schopností mikroorganismů uniknout mikrobicidním mechanismům fagocytů
46
Obrana proti intracelulárním bakteriím a plísním makrofágy, které je pohltily produkují IL-12 → diferenciace T H 1, které produkují IFN a membránový TNF→ aktivace makrofágů a indukce iNOS NO má silné baktericidní účinky, pomáhá makrofágům usmrtit intracelulární patogeny
47
Obrana proti intracelulárním patogenům
48
V obraně proti intracelulárním parazitům, kteří unikají z fagolysozómu se uplatňují T C lymfocyty Protilátky vytvořené proti těmto patogenům poukazují na přítomnost infekce Infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou ohroženi jedinci s některými poruchami funkcí fagocytů a s defekty T lymfocytů Obrana proti intracelulárním bakteriím a plísním
49
Obrana proti intracelulárním patogenům
50
Obrana proti virům
51
V infikovaných bb. je indukována produkce IFN a IFN (brání replikaci viru a v neinfikovaných bb. navozují tzv. antivirový stav); IFN stimuluje přeměnu makrofágů v aktivované (iNOS) Interferony : Protivirový efekt Stimulují NK buňky Zvyšují expresi HLA I → zlepšení prezentace pro T C
52
Obrana proti virům
53
Virem infikované buňky jsou rozpoznávány NK buňkami NK bb zabíjejí buňky, které exprimují abnormálně málo MHC gpI (některé virem infikované bb.) Pokud převáží stimulační signály nad inhibičními, dojde k aktivaci efektorových mechanismů
54
Obrana proti virům – aktivace NK buněk Aktivace NK buněk: a) převaha inhibičních signálů nevede k aktivaci NK buňky; b) převaha stimulačních signálů vede k aktivaci cytotoxických mechanismů NK buňky
55
Obrana proti virům ADCC - cytotoxická reakce závislá na protilátkách Pokud jsou na cílové buňce navázány protilátky třídy IgG, váží se jejich Fc části na stimulační receptory NK buněk CD16. Agregace těchto receptorů aktivuje cytotoxické mechanismy NK buněk. Tato reakce se nazývá cytotoxická reakce závislá na protilátkách (ADCC,Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity).
56
Obrana proti virům
57
Efektorové T C lymfocyty rozeznávají virové antigenní peptidy prezentované na infikované buňce v komplexu s HLA I.
58
Obrana proti virům Protilátky sIgA na sliznicích blokují adhezi virů (obrana proti respiračním virům a enterovirům) Neutralizační protilátky IgG nebo IgM aktivují klasickou cestu komplementu, který je schopný některé viry lyzovat IgA a IgG vzniklé při virové infekci mají preventivní efekt při sekundární infekci
59
Obrana proti virům
60
virovými infekcemi jsou ohroženi jedinci s imunodeficity T lymfocytů a s kombinovanými poruchami imunity zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím u jedinců s dysfunkcí NK bb.
61
Obrana proti jednobuněčným parazitům
62
Obrana proti protozoálním parazitům Toxoplasma gondii, Leishmania, Trypanosoma … obrana proti protozoálním parazitům je podobná jako obrana proti bakteriím extracelulární parazité – protilátky intracelulární parazité – T H 1 lymfocyty a aktivované makrofágy
63
Obrana proti mnohobuněčným parazitům
64
mastocyty, bazofily, eosinofily a IgE Stimulace T H 2 pod vlivem IL-4 (mastocyty a další APC stimulované parazitem) Pod vlivem IL-4 izotypový přesmyk v IgE IgE se váží na Fc RI mastocytů a bazofilů
65
Obrana proti mnohobuněčným parazitům navázání multivalentního antigenu ( mnohobuněčného parazita) pomocí IgE na vysokoafinní Fc receptor pro IgE (Fc RI) agregace několika molekul Fc RI→ aktivace mastocytu
66
Obrana proti mnohobuněčným parazitům – aktivace mastocytů
67
degranulace mastocytu– uvolnění obsahu cytoplazmatických granulí (histamin) aktivace metabolismu kyseliny arachidonové (leukotrien C4, prostaglandin PGD2) - amplifikace zánětlivé reakce zahájení produkce cytokinů (TNF, TGF , IL-4,5,6…) mastocytem Obrana proti mnohobuněčným parazitům – aktivace mastocytů
68
Histamin napomáhá mechanickému vyhoštění parazita vasodilatace, zvýšení vaskulární permeability→ erytém, edém, svědění kontrakce hladké svaloviny bronchů, zvýšení peristaltiky střev zvýšení sekrece hlenu slizničními žlázkami v respiračním traktu a GITu
69
Obrana proti mnohobuněčným parazitům eosinofily proti parazitům používají extracelulární baktericidní látky uvolněné z granulí ( eosinofilní katoinický protein, proteázy ) eosinofily fagocytují komplexy parazitárních částic s IgE prostřednictvím svých receptorů pro IgE
70
Děkuji za Vaši pozornost
Podobné prezentace
© 2024 SlidePlayer.cz Inc.
All rights reserved.