1 Virostatika vyšších generací v léčbě HCV infekce Petr Urbánek Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha.

Prezentace na téma: "1 Virostatika vyšších generací v léčbě HCV infekce Petr Urbánek Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha."— Transkript prezentace:

1 1 Virostatika vyšších generací v léčbě HCV infekce Petr Urbánek Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

2 2 Mechanizmus účinku přímých antivirotik (DAAs) Nucleos(t)ide Sofosbuvir Non-nucleos(t)ide (Deleobuvir) ABT-333 NS5B polymerase inhibitors Simeprevir Faldaprevir Asunaprevir ABT-450/r Second-generation NS3/4A inhibitors Daclatasvir ABT-267 Ledipasvir NS5A inhibitors NS3/4A protease inhibitors NS5B polymerase inhibitors NS5A inhibitors (precise mode of action not clear)

3 3 Dosud neléčené osoby

4 4 Simeprevir (OLYSIO) základní údaje Simeprevir je proteázový inhibitor NS3/4A další generace, indikovaný v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu chronické hepatitidy C, genotyp 1 u dospělých pacientů. Doporučená dávka přípravku OLYSIO je jedna 150mg tobolka jednou denně s jídlem po dobu 12 týdnů.

5 5 Klinická studie QUEST-1 a QUEST-2 : design RGT = HCV RNA <25 IU/mL: detekovatelná či nedetekovatelná v týdnu 4 a HCV RNA <25 IU/mL: nedetekovatelná v týdnu 12

6 6 Klinická studie QUEST-1 a QUEST-2 : vstupní data evropských pacientů Parametr, % SMV + PR (n=276) Pbo + PR (n=142) Muži156 (56.5)85 (59.9) Euro-kavkazané263 (96.0)138 (97.2) Věk, roky (rozpětí: 18–73) 43.0 (18–73)43.5 (19–73) BMI ≥30 kg/m 2 24.8 (16.5–45.2)25.1 (18.1–35.4) IL28B CC CT TT 75 (27.2) 166 (60.1) 35 (12.7) 42 (29.6) 84 (59.2) 16 (11.3) Medián HCV RNA, log 10 IU/mL 6.4 (4.0–7.4)6.4 (3.9–7.5) Vstupní HCV RNA > 800,000 IU/mL 209 (75.7)100 (70.4) Genotyp 1a 84 (30.4)47 (33.1) Q80K + 14 (5.1)8 (5.6) Q80K - 68 (24.6)36 (25.4) Genotyp 1b 192 (69.6)95 (66.9) F0–F2 F3 F4 217 (81.3) 36 (13.5) 14 (5.2) 110 (77.5) 16 (11.3)

7 7 Klinická studie QUEST-1 a QUEST-2: SVR12

8 8 QUEST 1 a 2: Response-guided Treatment (RGT) Ve skupině léčené simeprevirem, 459/521 (88%) pacientů dosáhnuvších kritéria RGT mělo pouze 24 týdenní léčbu. Z těchto pacientů 405/459 (88%) dosáhlo SVR12.

9 9 QUEST 1 a 2: SVR podle IL28B genotypu a Response rates (95% confidence intervals)

10 10 QUEST 1 a 2: SVR podle skóre METAVIR a Response rates (95% confidence intervals)

11 11 QUEST 1 a 2: SVR podle HCV GT genotypu a Q80K polymorfizmu a Response rates (95% confidence intervals)

12 12 Klinická studie PROMISE PROMISE: randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená studie fáze III, posuzující klinickou účinnost SMV/PegIFN/RBV vs. placebo (PBO)/PegIFN/RBV u pacientů s chronickou hepatitidou C, genotyp 1, kteří relabovali po předchozí standardní (PR) terapii. Primární cíl studie: zjistit podíl pacientů dosáhnuvších SVR12.

13 13 Klinická studie PROMISE: design –Pacienti (N=393) byli stratifikováni podle HCV 1 subtypu a IL28B genotypu –RGT: HCV RNA <LLQ v týdnu 4 a <LOD v týdnu 12

14 14 Klinická studie PROMISE : vstupní data Parametr SMV + PR (N=184) PBO + PR (N=90) Total (N=274) Demografická data Muži, %675965 Věk, medián (rozpětí)50 (20–70)51 (21–71)50 (20–71) IL28B genotyp, %CC2223 CT666465 TT12 Charakteristika onemocnění GT 1a* 322430 GT 1a Q80K+ 486 GT 1a Q80K- 271724 GT 1b 687670 HCV RNA, (rozptyl), log 10 IU/mL6.3 (4.6–7.7)6.5 (3.1–7.4)6.4 (3.1–7.7) METAVIR skóre, %F0–F2 687971 F3 171015 F4 151114

15 15 SMV/PR PBO/PR 206/26049/133 200/259 4/129 252/26095/132 P<0.001* Ve skupině SMV/PR, u pacientů s RVR (HCV RNA <25 IU/mL nedetekovatelná v týdnu 4), 86.5% dosáhlo SVR12. Proportion of patients, % RVREoTRSVR12 Klinická studie PROMISE : účinnost

16 16 PROMISE: SVR12 u SMV/PR: Subanalýza 10 0 -100-500 Difference in proportions and 95% CI Favors PBO Favors SMV PlaceboSMVN Male (39.0;59.7) 79179 Female (38.6;59.2) 5481 (25.3;52.1) Baseline HCV RNA <800,000 IU/mL 2341 (40.0;59.7) Baseline HCV RNA >800,000 IU/mL 110219 (-1.7;41.4) with baseline Q80K vs PBO* 5430 (45.0;73.9) without baseline Q80K vs PBO* 5479 HCV subtype 1b 44.9 79149 IL28B CC 31.0 3462 IL28B CT 49.1 83167 IL28B TT 40.0 1631 METAVIR F0-F2 49.9 98167 METAVIR F3 51.3 1544 METAVIR F4 51.6 1939 PegIFN-α-2a or -2b/RBV 49.0 129253 HCV subtype 1a 54111 (34.8;63.7) 50 49.4 48.9 38.7 49.8 49.2 19.8 59.5 (31.6;58.2) (18.9;43.1) (38.9;59.4) (27.4;52.7) (39.6;60.3) (41.4;61.1) (41.5;61.6) (38.8;59.2)

17 17 PROMISE: SVR12 podle HCV subtypu Proportion of patients, % SMV/PR PBO/PR P<0.001*

18 18 PROMISE: SVR12 podle IL28B genotypu Proportion of patients, % P<0.001* SMV/PR PBO/PR P<0.001*

19 19 PROMISE: SVR12 podle METAVIR skóre Proportion of patients, % Ve skupině SMV, 74.4% pacientů s METAVIR skóre F4 dosáhlo SVR12. SMV/PR PBO/PR P<0.001

20 20 PROMISE: Incidence NÚ Patients, % SMV 150mg qd + PR (N=260) PBO + PR (N=133) Grade 1 or 2 AE75.471.4 Grade 3 or 4 AE20.021.1 Serious AE1.22.3 AE leading to discontinuation of SMV/PBO* 0.40 Most common AEs (≥25% in SMV arm) Fatigue31.942.1 Headache31.936.1 Influenza-like illness29.620.3 Other AEs of interest Rash (any type)18.514.3 Pruritus23.516.5 Neutropenia14.616.5 Anemia10.86.0 Increased bilirubin5.82.3 Photosensitivity conditions3.50 Většina vyrážky ve sklupině SMV/PR group (99.6%) byla stupně 1 nebo 2

21 21 Klinická studie COSMOS COSMOS: Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze II, zkoumající simeprevir plus sofosbuvir s/bez ribavirinu v léčbě pacientů s chronickou hepatitidou C, GT -1 (nu ll respondéři / naivní pacienti). Primární cíl studie: zjistit podíl pacient ů se SVR12.

22 22 COSMOS: design Kohorta 1: METAVIR F0-F2, předchozí null respondéři na PR terapii Stratifikováni podle IL28B, HCV GT 1 subtypu Kohorta 2: METAVIR F3-F4, předchozí nul l respondéři na PR terapii nebo naivní pacienti 0412243648 Týden SMV + SOF + RBV Follow-up Arm 1 SMV + SOF Follow-up Arm 2 Randomizace 2:1:2:1 Follow-up SMV + SOF Arm 4 Follow-up Arm 3 SMV + SOF + RBV SMV 150 mg QD + SOF 400 mg QD±RBV 1000/1200 mg/day (BID) BID, twice daily; QD, once daily; RBV, ribavirin; SMV, simeprevir; SOF, sofosbuvir; SVR12, sustained virologic response 12 weeks after planned end of treatment

23 23 COSMOS Kohorta 1: SVR12 (ITT populace) 24 týdnů SMV/SOF + RBVSMV/SOF 100 SVR12 Podíl pacientů (%) 1/24 4/24 12 týdnů Non-VFRelapse 1/15 80 60 40 20 0 14/1519/2413/1426/27 SMV/SOF + RBVSMV/SOF 100 1/14 1/27 80 60 40 20 0 ITT, intent-to-treat; Non-VF, Non-virologic failure, patients who did not achieve SVR12 for reasons other than virologic failure

24 24 SMV/SOF±RBV SVR12 (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF 24 týdnů 12 týdnů Celkem COSMOS Kohorta 1: SVR12 podle HCV GT1 subtypu a NS3 Q80K polymorfizmu 4/47/78/93/37/73/36/612/128/94/4 5/617/1730/3024/27 *Excluding patients who discontinued for non-virologic reasons

25 25 SVR12 (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF±RBV 24 týdnů 12 týdnů Celkem COSMOS Kohorta 1: SVR12 podle METAVIR skóre 8/8 11/12 3/310/1011/1115/16 7/8 6/6 29/3 0 42/4 4 *Excluding patients who discontinued for non-virologic reasons

26 26 2031154324 Non- RVR Podíl pacientů (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF±RBV 24 týdnů 12 týdnů Celkem COSMOS Kohorta 1: RVR* a SVR 80 69 85 57 76 RVR 94 100 96 88 95 SVR12 u pacientů s RVR 100 SVR12 u pacientů bez RVR 100 80 60 40 20 0

27 27 COSMOS Kohorta 2: SVR12 (ITT populace) SMV/SOF±RBV Podíl pacientů (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF 24 týdnů 12 týdnů Celkem SVR12Non- VF Relaps e 93%100%93% 94% 2/301/142/27 3/87 2/87 28/3016/1613/1425/2782/87 3% 2%

28 28 GT 1a bez Q80K 10 0 93 88 95 GT 1a s Q80K 10 0 88 10 0 96 COSMOS Kohorta 2: SVR12 podle HCV GT 1 subtypu a NS3 Q80K polymorfizmu SMV/SOF±RBV SVR12 (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF 24 týdnů 12 týdnů Celkem GT 1b 6/611/11 4/47/74/45/513/147/83/37/83/318/1838/4025/26 100 80 40 20 0 60 100

29 29 COSMOS Kohorta 2: SVR12 podle METAVIR skóre *Excluding patients who discontinued for non-virologic reasons Non-VF, non-virologic failure; RBV, ribavirin; SMV, simeprevir; SOF, sofosbuvir; SVR12, sustained virologic response 12 weeks after planned treatment end SMV/SOF±RBV SVR12 (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF 24 týdnů 12 týdnů Celkem 16/1612/126/69/915/1610/117/76/744/4537/39 F3F3F4

30 30 COSMOS Kohorta 2: SVR12 podle odpovědi na léčbu – METAVIR F4 pacienti SMV/SOF±RBV SVR12 (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF 24 týdnů 12 týdnů Celkem 9/93/34/45/54/56/64/42/321/2216/17 NRNRNaivní

31 31 Fáze 3 DCV + ASV; HCV GT1b Dádvkování: DCV = 60 mg QD; ASV = 100 mg BID.Manns M, et al. EASL 2014. Abstrakt 166 [late breaker oral presentation]. 12 týdnů follow-up CHC HCV GT1b (n=643) Dosud neléčení DCV + ASV (n=203) Null/částeční respondeři DCV + ASV (n=205) IFN nevhodný/netolerovaný DCV + ASV (n=235) 12 týdnů follow-up Týden 0362412

32 32 Fáze 3 DCV + ASV; HCV GT1b; SVR12 Dádvkování: DCV = 60 mg QD; ASV = 100 mg BID.Manns M, et al. EASL 2014. Abstrakt 166 [late breaker oral presentation]. 12 týdnů follow-up CHC HCV GT1b (n=643) Dosud neléčení DCV + ASV (n=203) Null/částeční respondeři DCV + ASV (n=205) IFN nevhodný/netolerovaný DCV + ASV (n=235) 12 týdnů follow-up Týden 0362412 90 82 SVR12 (%)

33 33 SAPPHIRE-I: GT1 dosud neléčení pacienti ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) + RBV ABT-450/r = 150/100 mg QD; ombitasvir = 25 mg QD; dasabuvir = 250 mg BID; RBV = 1000–1200 mg BID Feld JJ, et al. EASL 2014. Abstrakt 60 [ústní prezentace]. HCV GT1, dosud neléčení, Bez cirhózy (n=631) 0 24 ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV 12 Týden Placebo ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV n=473 n=158

34 34 SAPPHIRE-I: GT1 dosud neléčení pacienti SVR12 podle subtypu HCV GT1 Feld JJ, et al. EASL 2014. Abstrakt 60 [ústní prezentace]. SVR12 (%) nNnN 455 473 307 322 148 151 Dosud neléčení 95% CI.

35 35 ION-1: SOF/LDV ± RBV u dosud neléčených pacientů GT1 Včetně 136 (15.7%) pacientů s jaterní cirhózou SOF = 400 mg/d; LDV = 90 mg/d; RBV = 1000 or 1200 mg/d. Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1402454. Weeks CHC GT1 pacidenti (n=865) 12 týdnů follow-up 030122418636 12 týdnů follow-up SOF/LDV (n=217) SOF/LDV (n=214) SOF/LDV + RBV (n=217) SOF/LDV + RBV (n=217)

36 36 ION-1: SOF/LDV ± RBV dosud neléčené osoby s GT1 SVR12 SVR12 (%) nNnN 141 142 143 211 212 66 211 67 212 214 66 68 CelkemGT1aGT1b 141 215 71 SOF = 400 mg/d; LDV = 90 mg/d; RBV = 1000 or 1200 mg/d. Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1402454. SVR12 (%)

37 37 ION-3: Fáze III SOF/LDV ± RBV u dosud neléčených pacientů GT1 SOF = 400 mg/d; LDV = 90 mg/d; RBV = 1000 or 1200 mg/d. Kowdley, KV, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1402355. Týden SOF/LDV (n=216) SOF/LDV (n=215) 12 týdnů follow-up SOF/LDV + RBV (n=216) 12 týdnů follow-up 01224164820 CHC GT1 pacienti (n=647)

38 38 SOF = 400 mg/d; LDV = 90 mg/d RBV = 1000 or 1200 mg/d * 1 pac. dosáhl SVR12, ale nebyl znám jeho subtyp Kowdley, KV, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1402355. SVR12 (%) nNnN 159 171 159 172 163 172 202 215 42 43 201 216 42 44 206 216 43 44 CelkemGT1aGT1b ION-3: Fáze III SOF/LDV ± RBV dosud neléčen é GT1 SVR12

39 39 PEARL-III: dosud neléčené osoby s GT1b ABT-450/r = 150/100 mg QD fixní kombinace; ombitasvir = 25 mg QD; dasabuvir = 250 mg BID; RBV = 1000–1200 mg podle tělesné hmotnosti BID. Ferenci P, et al. EASL 2014. Abstrakt 1299 Studijní medikace HCV GT1, dosud neléčení, Bez cirhózy (n=631) 0 24 ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) + RBV 12 Týden ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) + Placebo / RBV n=210 n=209 ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) + RBV

40 40 PEARL-III: % SVR při kombinaci 3D ± RBV dosud neléčené osoby s GT 1b Ferenci P, et al. EASL 2014. Abstrakt 1299 SVR12 (% patients) nNnN 209 210 307 322 207 209

41 41 PEARL-III: % SVR při kombinaci 3D ± RBV dosud neléčené osoby s GT 1b, SVR podle výchozích parametrů Ferenci P, et al. EASL 2014. Abstrakt 1299 3D + RBV IL28B Genotyp Pohlaví Rasa HCV RNA IU/ml Stage jaterní fibrózy CC Ž M Černá Jiná CT TT <800 000 ≥800 000 F0-F1 F2 F3 150 141 38 47 22 20 61 51 159 148 11 199 197 104 123 106 86 44 127 132 39 33 99.3 100 90 100 99.4 98.6 100 99.5 99.0 100 97.7 100 97.7 99.2 100 020406080100 SVR12 % 3D n

42 Opakovaně léčené osoby

43 43 SAPPHIRE-II: 3D + RBV u pacientů léčených v minulosti neúspěšn ě ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) + RBV Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract 1 [oral presentation]. HCV GT1, léčení neúspěšně, Bez cirhózy (n=394) 0 24 ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV 12 Týden Placebo ABT-450/r/ombitasvir + dasabuvir + RBV n=297 n=97 ABT-450/r = 150/100 mg QD fixní kombinace; ombitasvir = 25 mg QD; dasabuvir = 250 mg BID; RBV = 1000–1200 mg podle tělesné hmotnosti BID.

44 44 SAPPHIRE-II: neúspěšně léčení v minulosti, GT1 SVR12 podle subtypu HCV GT 1 Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstrakt 1 SVR12 (%) nNnN 286 297 166 173 119 123 * 1 pacient dosáhl SVR 12, ale nebyl určen subtyp

45 45 SAPPHIRE-II: neúspěšně léčení v minulosti, GT1 SVR 12 podle odpo v ědi na předchozí terapii P/R SVR12 (%) nNnN 82 86 65 139 146 Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstrakt 1Error bars: 95% CI.

46 46 ION-2: SOF/LDV ± RBV neúspěšně léčení v minulosti, GT1 včetně 88 (20.0%) pacientů s jaterní cirhózou SOF = 400 mg/d; LDV = 90 mg/d; RBV = 1000 - 1200 mg/d. Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1316366. Týden CHC GT1 (n=440) 12 týdnů follow- up 030122418636 SOF/LDV (n=109) SOF/LDV (n=109) SOF/LDV + RBV (n=111) SOF/LDV + RBV (n=111) 12 týdnů follow- up

47 47 ION-2: SOF/LDV ± RBV neúspěšně léčení v minulosti, GT1 SVR12 (%) nNnN 82 86 84 88 84 85 102 109 20 23 107 111 23 108 109 24 CelkemGT1aGT1b 87 88 110 111 23 SOF = 400 mg/d; LDV = 90 mg/d; RBV = 1000 - 1200 mg/d. * 1pac dosáhl SVR, ale nebyl určen subtyp. Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1316366.

48 48 % relapsů ve všech ION studiích podle délky léčby Relaps (% pacientů) 20 431 15 867 1 654 ION-3 LDV/SOF +/- RBV ION-1/2/3 LDV/SOF +/- RBV ION-1/2 LDV/SOF +/- RBV 81224 Doba trvání léčby Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1402454. Afdhal N, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1316366. Kowdley, KV, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMoa1402355. Hoofnagle JH, et al. New Engl J Med 2014; online DOI: 10.1056/NEJMe1401508.

49 49 PEARL-II: neúspěšně léčené osoby, HCV GT1b ABT-450/r/ABT-267 (ombitasvir) + ABT-333 (dasabuvir) ± RBV na 12 týdnů Ombitasvir, ABT-267; dasabuvir, ABT-333. SVR12 (%) nNnN 91 85 88